Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione (Dexrazoxano Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione (Dexrazoxano Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Cardioxane è indicato negli adulti per la prevenzione della cardiotossicità cronica cumulativa causata dall’uso di antracicline in pazienti affetti da cancro mammario avanzato e/o metastatico che hanno ricevuto una precedente dose cumulativa di 300 mg/m2 di doxorubicina o una precedente dose cumulativa di 540 mg/m2 di epirubicina candidati ad un ulteriore trattamento con antracicline.
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC: V03AF02.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo esatto attraverso il quale il dexrazoxano esercita il suo effetto cardioprotettivo non è stato completamente chiarito comunque basandosi sulle evidenze disponibili, è stato suggerito il seguente meccanismo d’azione. La cardiotossicità dose-dipendente osservata durante la somministrazione di antracicline è dovuta allo stress ossidativo ferro dipendente da radicali liberi indotto dalle antracicline sul muscolo cardiaco relativamente non protetto. Il dexrazoxano, un analogo dell’EDTA (acido etilendiamino-tetra-acetico), viene idrolizzato nelle cellule cardiache ad ICRF-198 mediante l’apertura degli anelli. Sia il dexrazoxano (ICRF-187) che l’ICRF-198 sono in grado di chelare gli ioni metallici. Generalmente si ritiene che essi possano fornire una cardioprotezione agendo come chelanti nei confronti degli ioni metallo e prevenendo quindi l’entrata del complesso Fe3+-antraciclina nel ciclo redox e la formazione di radicali reattivi..
Efficacia e sicurezza clinica
L’evidenza ottenuta dagli studi clinici fino ad oggi suggerisce un aumento del beneficio cardioprotettivo del dexrazoxano con l’aumento della dose cumulativa di antracicline.
Dexrazoxano non protegge dalla tossicità non cardiaca indotta dalle antracicline.
La maggioranza degli studi clinici controllati è stata effettuata in pazienti con cancro mammario avanzato ed è stato utilizzato un rapporto di dosaggio di dexrazoxano:doxorubicina di 20:1 o 10:1. In due studi clinici che hanno utilizzato il rapporto di dosaggio più elevato (uno nel cancro mammario e uno nel carcinoma polmonare a piccole cellule) è stato riportato un tasso di decesso più elevato nei gruppi trattati con dexrazoxano oltre alla chemioterapia rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia o con placebo. Il rapporto di dosaggio è stato conseguentemente ridotto a 10:1 in entrambi gli studi e non sono state riportate differenze significative nella sopravvivenza nei pazienti trattati con il rapporto di dosaggio inferiore. Tuttavia, un certo numero di studi in cui è stato utilizzato il rapporto di dosaggio più elevato durante tutta la durata dello studio non ha riportato alcuna differenza nella sopravvivenza.
Popolazione pediatrica:
Ci sono dati limitati sull’efficacia nei bambini. I dati derivano principalmente da studi del Children’s Oncology Group (COG), pubblicati in BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 e CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016.
di doxorubicina. Gli effetti cardiaci sono stati valutati tramite misurazioni ecocardiografiche della struttura e della funzione ventricolare sinistra.
Le caratteristiche basali della popolazione generale dello studio erano le seguenti: età media alla diagnosi di 9,2 anni, sesso maschile (75,8%), bianchi (66%), LLAT (67%). Il trattamento utilizzato era modificato rispetto al protocollo di studio DFCI ALL-87-01 con o senza metotressato ad alto dosaggio e tutti i pazienti avevano ricevuto irradiazioni craniche.
Non è stata segnalata insufficienza cardiaca tra i pazienti in nessun momento durante il trattamento o il follow-up. Dei cinque pazienti nei quali, nel corso della terapia, si è verificata una tossicità cardiaca di grado 3 o 4, due hanno avuto aritmie (n = 1 nel gruppo dexrazoxano), e tre una ridotta frazione di accorciamento LV (tutti erano nel gruppo non-dexrazoxano). Tutti e cinque avevano ricevuto dosi elevate di metotressato e avevano una grave infezione quando si è verificata la tossicità cardiaca. Tutti i pazienti sono guariti e hanno completato la chemioterapia, compresa la doxorubicina. I livelli di cTnT sia al basale che durante il trattamento erano disponibili per 160 pazienti. La probabilità di avere livelli aumentati di cTnT era più bassa nel gruppo dexrazoxano (odds ratio 0,23; 95% CI, 0,05-1,11; p = 0,067).
Al basale, i punteggi z medi per la frazione di accorciamento LV e il rapporto spessore-dimensione LV erano simili tra i gruppi di trattamento. Il punteggio z medio per lo spessore parietale LV al basale nel gruppo trattato con dexrazoxano era significativamente più basso rispetto al gruppo non- dexrazoxano. Lo spessore parietale LV era peggiore dopo il trattamento nel gruppo di trattamento non-dexrazoxano rispetto a quello del gruppo trattato con dexrazoxano. Dopo il trattamento con doxorubicina, i punteggi z medi erano inferiori rispetto a quelli previsti per l’età per tutti i bambini, ma non erano significativamente differenti tra i gruppi; il punteggio medio era sempre più vicino alla normalità per il gruppo con dexrazoxano. I punteggi z medi per la frazione di accorciamento del ventricolo sinistro, lo spessore parietale LV e il rapporto spessore-dimensione LV a tre anni nei bambini trattati con dexrazoxano non erano significativamente differenti dai punteggi dei bambini sani; nel gruppo non-dexrazoxano, invece, questi punteggi z sono rimasti tutti significativamente ridotti rispetto ai bambini sani. I punteggi z medi per la frazione di accorciamento, lo spessore parietale e il rapporto spessore-dimensione del ventricolo sinistro misurati 3 anni dopo la diagnosi erano peggiori nel gruppo trattato con la sola doxorubicina (n = 55 per gruppo; P ? 0,01 per tutti i confronti).
La sopravvivenza libera da eventi a 5 anni (con errore standard) non differiva tra i gruppi: 76,7% (2,7%) per il gruppo con dexrazoxano versus 76,0% (2,7%) per il gruppo con la sola doxorubicina (p = 0,9) (vedere anche ì paragrafì 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8). La frequenza di grave tossicità ematologica di grado 3 o 4, infezioni, eventi del sistema nervoso centrale e decessi per tossicità era simile in entrambi i gruppi.
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione
Dopo somministrazione endovenosa a pazienti oncologici, la cinetica serica del dexrazoxano segue generalmente un modello aperto a due compartimenti con un’eliminazione di primo ordine. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate dopo 12-15 minuti di infusione di 1.000 mg/m2 sono di circa 80 ?g/ml con un’area sotto la curva (AUC) di 130 ± 27 mg.h/l. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono successivamente con un’emivita media di 2,2 ± 0,42 ore. La clearance corporea totale del dexrazoxano negli adulti è stimata intorno a 14,4 ± 2,8 l/h.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è 44,0 ± 3,9 l, suggerendo che il dexrazoxano si distribuisce principalmente nell’acqua totale del corpo. Il legame delle proteine plasmatiche da parte di dexrazoxano è basso (2 %) e non penetra nei fluidi cerebrospinali in quantità significativa dal punto di vista clinico.
Biotrasformazione e metabolismo
Cardioxane ed i suoi metaboliti sono stati rilevati nel plasma e nelle urine degli animali e dell’uomo.
Eliminazione
L’escrezione urinaria svolge un ruolo importante nell’eliminazione del dexrazoxano L’escrezione urinaria totale di dexrazoxano immodificato è nell’ordine del 40 %.
Popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
I dati farmacocinetici estremamente limitati nei bambini suggeriscono che, sebbene i valori assoluti della clearance fossero più elevati, i valori normalizzati per l’area della superficie corporea non sono significativamente diversi da quelli degli adulti.
Pazienti geriatrici
Non sono stati condotti studi con dexrazoxano su pazienti in età avanzata. La clearance della sostanza attiva può essere ridotta in pazienti anziani e nei pazienti con bassa clearance della creatinina.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi in soggetti con insufficienza epatica.
Rispetto ai soggetti normali (clearance della creatinina (ClCr) > 80 ml/min), l’esposizione è stata 2 volte maggiore nei soggetti con insufficienza renale moderata (ClCr da 30 a 50 ml/min) o grave (ClCr < 30 ml/min). Un modello ha suggerito che l’esposizione equivalente (AUC 0-inf) potrebbe essere raggiunta se si riducesse il dosaggio del 50 % nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min rispetto ai soggetti di controllo (ClCr > 80 ml/min).
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Tossicità con dosaggi ripetuti
Gli studi preclinici indicano che dopo somministrazioni ripetute di dexrazoxano, gli organi bersaglio primari sono quelli a rapida divisione cellulare come il midollo osseo, il tessuto linfoide, i testicoli e la mucosa gastrointestinale. La somministrazione di dexrazoxano è stata associata ad atrofia testicolare nei ratti a partire da livelli di dosaggio endovenoso di 25 mg/kg e nei cani a un livello di dosaggio di 20 mg/kg/settimana.
Lo schema di dosaggio di Cardioxane è un fattore primario nel grado di tossicità prodotto a livello tissutale. Un’alta dose singola è meglio tollerata rispetto alla stessa dose somministrata più volte al giorno.
Mutagenicità
Il dexrazoxano ha dimostrato di possedere un’attività mutagena e genotossica sia in studi in vitro che
in vivo.
Carcinogenicità
Il potenziale carcinogenico di dexrazoxano non è stato studiato. Tuttavia, la somministrazione prolungata di alte dosi di razoxano, la miscela racemica della quale il dexrazoxano è il S (+)- enantiomero, è stata associata allo sviluppo di neoplasie ematopoietiche nei topi femmina, neoplasie linfatiche nei topi femmina e adenocarcinoma uterino nei ratti femmina.
Teratogenicità o tossicità riproduttiva
Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia sono stati osservati cambiamenti nei testicoli di ratti e cani in seguito a somministrazioni ripetute.
Gli studi di riproduzione animale hanno rilevato che razoxano è embriotossico nei topi, ratti e conigli e si è rivelato teratogeno nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: interazioni
Cardioxane viene escreto immodificato per via renale e metabolizzato da diidropirimidina amidoidrolasi (DHPase) nei metaboliti del fegato e dei reni mediante l’apertura degli anelli. La somministrazione congiunta di doxorubicina (da 50 a 60 mg/m2) o di epirubicina (da 60 a 100 mg/m2) non ha influito in maniera significativa sulla farmacocinetica di Cardioxane.
Secondo alcuni studi, Cardioxane non ha influito sulla farmacocinetica di doxorubicina. Gli studi mostrano evidenze limitate che suggeriscono che la clearance di epirubicina può essere aumentata se si somministra precedentemente il dexrazoxano, questo si è verificato a dosaggi elevati di epirubicina (120-135 mg/m2).
Cardioxane può aumentare la tossicità ematologica indotta dalla chemioterapia o dalla radioterapia, pertanto si raccomanda un attento controllo dei parametri ematologici durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Cardioxane non deve essere miscelato con nessun altro medicinale durante l’infusione. Impiego concomitante controindicato:
Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).
Impiego concomitante sconsigliato:
Altri vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).
Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni. Dexrazoxano non è raccomandato in combinazione con fenitoina.
Impiego concomitante da valutare attentamente:
Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
Popolazione pediatrica
Sono stati eseguiti studi di interazione solo negli adulti.
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Cardioxane altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela quando guidano veicoli o usano macchinari se notano affaticamento durante il trattamento con Cardioxane.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco