Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl (Pemetrexed Disodico): sicurezza e modo d’azione
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl (Pemetrexed Disodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Mesotelioma pleurico maligno
CIAMBRA in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile mai trattati con chemioterapia.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
CIAMBRA in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).
CIAMBRA è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1).
CIAMBRA è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: come funziona?
Ma come funziona Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04.
CIAMBRA (pemetrexed) è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.
Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT), che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate dall’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo- dipendente e concentrazione-dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore, che determina un’azione prolungata del principio attivo nelle cellule maligne.
Efficacia clinica
Mesotelioma
EMPHACIS, uno studio multicentrico, randomizzato, in singolo cieco di fase 3, su pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino in pazienti con mesotelioma pleurico maligno mai trattati con chemioterapia, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo
cisplatino.
Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti randomizzati ad un braccio di trattamento che riceveva il medicinale (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:
Efficacia di pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino nel mesotelioma pleurico maligno
| Pazienti randomizzati e trattati | Pazienti integrati per tutta la durata del trattamento | |||
|---|---|---|---|---|
| Parametro di efficacia | pemetrexed / cisplatino (N = 226) | cisplatino (N = 222) | pemetrexed / cisplatino (N = 168) | cisplatino (N = 163) |
| Sopravvivenza mediana globale | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (mesi) | (10,0 – 14,4) | (7,8 – 10,7) | (11,4 – 14,9) | (8,4 – 11,9) |
| (95 % CI) | ||||
| Log Rank p-value* | 0,020 | 0,051 | ||
| Tempo mediano della progressione | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| tumorale (mesi) | (4,9 – 6,5) | (2,8 – 4,4) | (5,3 – 7,0) | (2,8 – 4,5) |
| (95 % CI) | ||||
| Log Rank p-value* | 0,001 | 0,008 | ||
| Tempo al fallimento del trattamento | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (mesi) (95 % CI) | (3,9 – 4,9) | (2,1 – 2,9) | (4,3 – 5,6) | (2,2 – 3,1) |
| Log Rank p-value* | 0,001 | 0,001 | ||
| Percentuale di risposta globale** | 41,3 % | 16,7 % | 45,5 % | 19,6 % |
| (95 % CI) | (34,8 – 48,1) | (12,0 – 22,2) | (37,8 – 53,4) | (13,8 – 26,6) |
| Fisher’s exact p-value* | < 0,001 | < 0,001 | ||
Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza
* p-value riferito al confronto tra i due bracci.
** Nel braccio pemetrexed/cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167)
E’ stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed /cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo.
Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da solo. Pemetrexed alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti con mesotelioma pleurico maligno mai trattati con chemioterapia. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %.
NSCLC, trattamento di seconda linea:
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 su pemetrexed vs. docetaxel in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per pazienti trattati con pemetrexed (popolazione intent to treat (ITT) n = 283) e di 7,9 mesi per pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). Una precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonare non a piccole
cellule sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 mesi, HR corretto = 0,78; 95 % CI = 0,61 – 1.00, p = 0,047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172, 6,2 vs. 7,4 mesi, HR corretto = 1,56; 95 % CI = 1,08 2,26, p = 0,018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici.
Dati clinici limitati ottenuti da un diverso studio randomizzato, di fase 3, controllato, suggeriscono che i dati di efficacia (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540).
Efficacia di pemetrexed vs. docetaxel in popolazione NSCLC – ITT
| Pemetrexed | Docetaxel | ||
|---|---|---|---|
| Sopravvivenza (mesi) | (n = 283) | (n = 288) | |
| 8,3 | 7,9 | ||
| (7,0 – 9,4) | (6,3 – 9,2) | ||
| 0,99 | |||
| (0,82 – 1,20) | |||
| 0,226 | |||
| Sopravvivenza libera da progressione (mesi) | (n = 283) (n = 288) | ||
| 2,9 2,9 | |||
| 0,97 (0,82 – 1,16) | |||
| Tempo al fallimento del trattamento (TTTF – mesi) | (n = 283) (n = 288) | ||
| 2,3 2,1 | |||
| 0,84 (0,71 – 0,997) | |||
| Risposta (n: valutabili per risposta) | (n = 264) | (n = 274) | |
| 9,1 (5,9 – 13,2) | 8,8 (5,7 – 12,8) | ||
| 45,8 | 46,4 | ||
Mediana (m)
95 % CI per mediana
HR
95 % CI per HR
p-value (HR) di non-inferiorità
Mediana
HR (95 % CI)
Mediana
HR (95 % CI)
Percentuale di risposta (%) (95 % CI)
Stabilità di malattia (%)
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = grandezza della popolazione totale.
NSCLC, trattamento di prima linea:
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 su pemetrexed più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino condotto in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) mai trattati con chemioterapia ha mostrato che pemetrexed più cisplatino (popolazione ITT n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella sopravvivenza globale (hazard ratio corretto 0,94; 95 % CI 0,84 – 1,05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG.
L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono consistenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di PC verso GC.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1,04; 95 % CI 0,94 – 1,15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6 % (95 % CI 27,3 – 33,9) per pemetrexed più cisplatino rispetto a 28,2 % (95 % CI 25,0 – 31,4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione).
L’analisi dell’impatto dell’istologia sulla sopravvivenza complessiva ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere la tabella qui di seguito.
Efficacia di pemetrexed + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino come trattamento di prima linea
del carcinoma polmonare non a piccole cellule Popolazione ITT e sottogruppi istologici
| Popolazione ITT e sottogruppi istologici | Sopravvivenza globale media in mesi (95% CI) | Hazard ratio (HR) corretto (95% CI) | uperiorità p- value | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Pemetrexed + cisplatino | Gemcitabina + cisplatino | |||||
| Popolazione ITT | 10,3 | N = 862 | 10,3 | N = 863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1.725) | (9,8 – 11,2) | (9,6 – 10,9) | (0,84 – 1,05) | |||
| Adenocarcinoma | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7 – 13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71 – 0,99) | |||
| Grandi cellule | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48 – 0,96) | |||
| Altri | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81 – 1,45) | |||
| Cellule | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| squamose | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00 – 1,51) | |||
| (N = 473) | ||||||
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale.
aStatisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1,17645 (p <0,001).
Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza complessiva in base all’istologia
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Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di pemetrexed più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici.
I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% vs. 28,9 %, p < 0.001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % vs. 27,3 %, p <0.001) e trasfusioni di piastrine (1,8 % vs. 4,5 %, p = 0,002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % vs. 18,1 %, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % vs. 6,1 %, p =
0,004), e ferro derivati (4,3 % vs. 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, trattamento di mantenimento:
JMEN
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 3 (JMEN) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (n = 222) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico
(Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea contenente cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina, paclitaxel, o docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto pemetrexed. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno completato ? 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ? 10 cicli di trattamento con pemetrexed.
Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione revisionata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS . La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,79 (95% CI: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192).
Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia in accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione revisionata indipendentemente) la PFS mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di 13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per pemetrexed rispetto a placebo.
Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di pemetrexed all’interno dei sottogruppi istologici.
JMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per la sopravvivenza complessiva di pemetrexed rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose:
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PARAMOUNT
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Fase 3
(PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza della continuazione del trattamento di mantenimento con pemetrexed più BSC (n = 359) rispetto a quella del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con pemetrexed in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con pemetrexed più cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con pemetrexed più cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia.
L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47,1%) ha completato ? 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 cicli totali di pemetrexed.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente significativo della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione sottoposta a revisione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed più cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, Hazard ratio= 0,78, 95% CI=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con pemetrexed era coerente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed e il 71,7% di quelli nel braccio placebo.
PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Sopravvivenza Globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (misurata dalla randomizzazione)
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I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed nei due studi JMEN e PARAMOUNT sono risultati essere simili.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente pemetrexed in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni concesse (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl
Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in
426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti. Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 l/m2. Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81%. Il legame non è particolarmente modificato nei diversi gradi di insufficienza renale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70% – 90% della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta, essendo pari al 19,3%.
L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.
Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed.
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: dati sulla sicurezza
La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato.
La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato.
Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo.
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: interazioni
Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di medicinali nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Questa associazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.
La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es. probenecid, penicillina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’ consigliata cautela nell’impiego di questi medicinali in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.
In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ? 80 ml/min), dosi elevate di FANS (come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico ad alte dosi (?1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi delle reazioni avverse al pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico ad alte dosi contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ?80 ml/min).
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).
In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.
Interazioni comuni a tutti i citotossici
A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intraindividuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’International Normalised Ratio (INR).
Uso contemporaneo controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).
Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ciambra 100 mg polv conc inf uso ev fl 10 ml 1 fl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pemetrexed può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di pemetrexed, può insorgere affaticamento (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco