Clomid (Clomifene Citrato): sicurezza e modo d’azione
Clomid (Clomifene Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CLOMID è indicato nel trattamento degli stati di mancanza di ovulazione nelle pazienti che desiderano una gravidanza, quando sia stata accertata una soddisfacente funzionalità ovarica. Buoni livelli di estrogeni endogeni (rilevabili da strisci vaginali, da biopsia dell’endometrio, dal dosaggio degli estrogeni urinari o dall’emorragia in risposta al progesterone) costituiscono elementi prognostici favorevoli; tuttavia, un livello ridotto di estrogeni non sempre esclude il buon esito del trattamento.
Clomid: come funziona?
Ma come funziona Clomid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Clomid
Categoria farmacoterapeutica: stimolanti sintetici dell’ovulazione codice ATC: G03GB
Il principio attivo del CLOMID è rappresentato dal clomifene citrato, estrogeno di sintesi per uso orale, non steroideo, efficace nell’indurre l’ovulazione in donne con cicli anovulatori e con cicli a fase luteinica insufficiente.
Il clomifene è costituito da una miscela racemica di due isomeri, denominati rispettivamente cisclomifene e transclomifene, ed è stato isolato nel corso di ricerche su analoghi e derivati del clorotrianisene, di cui erano stati evidenziati l’impiego nella cura di situazioni patologiche estrogeno-dipendenti e nella capacità di indurre ovulazione.
I numerosi studi di ordine farmaco-biologico condotti nell’animale hanno rilevato che il clomifene si comporta da debole estrogeno e da antiestrogeno.
Il farmaco è risultato in grado di bloccare il ciclo estrale nella ratta normale, di impedire l’effetto uterotrofico di estrogeni in ratte normali o castrate, di ostacolare l’azione antiovulatoria degli estrogeni naturali e di impedire la fissazione degli estrogeni veri naturali a livello dei recettori specifici uterini, mammari e verosimilmente anche ipotalamici. L’attività antiestrogena del clomifene risulta essere legata ad un’azione centrale esplicata sull’ipotalamo e sull’ipofisi. Il composto, grazie all’azione di blocco dei recettori ipotalamici per gli estrogeni ed al conseguente aumento della secrezione delle gonadotropine ipofisarie (in particolare del FSH che a livello ovarico agisce specificatamente sui meccanismi di maturazione follicolare), mima il fisiologico incremento premestruale della gonadotropina follicolo-stimolante in modo che questa, a sua volta, possa dare l’avvia alla maturazione di una serie di follicoli, come avviene normalmente all’inizio di ogni ciclo. Il clomifene, pertanto, crea i presupposti per la successiva ovulazione indotta dal feed-back positivo che gli elevati tassi estrogenici raggiunti produrranno a livello ipofisario.
Il clomifene è privo sia di un’azione androgena che antiandrogena; non determina effetti sull’asse ipofisi-surrene e sull’asse ipofisi-tiroide; non modifica, anche a dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate in clinica, il tracciato ecografico basale, né influenza i normali valori relativi alla pressione arteriosa ed al respiro. Il farmaco determina un aumento della temperatura basale, mentre non modifica, o in alcuni casi accentra, la normale apparizione delle modificazioni citologiche vaginali tipiche dell’attività progestinica.
Clomid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Clomid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Clomid
Il clomifene viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ed è prevalentemente escreto attraverso le feci. L’emivita plasmatica, in studi condotti con prodotto marcato, è stata stimata in 24 ore per somministrazione endoperitoneale nel ratto e in 48 ore per via endovenosa nella scimmia.
L’esistenza di una circolazione entero-epatica è stata evidenziata sia nel ratto che nella scimmia. In quest’ultima specie animale, dopo sei giorni dal trattamento orale, quando circa il 90% della dose somministrata era stata già eliminata con le feci e, in minor misura, con le urine, la massima concentrazione residua di 14C è stata rinvenuta nel fegato e nella bile; mentre quantità minime sono state riscontrate nelle surrenali, nel tessuto oculare, nel pancreas, nell’ipofisi e nelle ovaie. Per via endovenosa, alti livelli di 14C sono stati riscontrati nel tessuto oculare sia nel ratto che nel coniglio e nella scimmia. Il pattern di distribuzione dei due isomeri nei vari tessuti ed organi è risultato molto simile a quello del clomifene contenente la miscela delle forme cis e trans del clomifene, in quanto le più alte concentrazioni sono state ottenute nel fegato, surrene, occhio, ovaia ed ipofisi. È stata solo notata una maggiore affinità del transclomifene per il tessuto adiposo, ciò porterebbe a spiegare la lenta e bifasica escrezione di questo isomero.
Anche gli studi condotti nell’uomo con il farmaco marcato con 14C hanno indicato che l’assorbimento, dopo somministrazione orale, è rapido e che l’eliminazione avviene prevalentemente con le feci, per il 51% entro i primi 5 giorni, mentre il composto residuo ed i suoi metaboliti sono eliminati lentamente nelle successive 5 settimane, molto probabilmente attraverso un pool ricircolatorio entero-epatico. In pazienti trattati con 100 mg di clomifene sono stati trovati nel plasma, alla 3a ora dopo la somministrazione, concentrazioni dei due isomeri pari a 14,6 ng/ml e 30,4 ng/ml rispettivamente per il cisclomifene ed il transclomifene; alla dose di 150 mg tali valori erano rispettivamente di 42,3 e 80,9 mg/ml.
Il clomifene viene metabolizzato dagli enzimi microsomiali dell’animale da esperimento con formazione di desetilclomifene, 4-idrossiclomifene e clomifene-N-ossido.
Clomid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Clomid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Clomid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Clomid: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
La tossicità acuta del clomifene risulta molto bassa sia per somministrazione orale che parenterale. Nel topo la DL50, ottenuta nei diversi laboratori, è risultata di 1700-1919 mg/kg per via orale, di 350-390 mg/kg per via endoperitoneale e di 86 mg/kg per via endovenosa. Nel ratto la tossicità acuta è ancora più bassa, risultando la DL50 per via orale di 5504-5750 mg/kg e per via endoperitoneale di 449-530 mg/kg. Questi dati indicano che i valori delle DL50 calcolati nel topo e nel ratto per via orale si rivelano rispettivamente di circa 1919 e 5750 volte superiori alle dosi del farmaco raccomandate in clinica. I risultati delle prove comparative eseguite per via endoperitoneale ed orale hanno, inoltre, indicato che non esistono delle sostanziali differenze tra i valori delle DL50 riscontrati per il clomifene e per i suoi due esomeri cisclomifene e transclomifene.
Tossicità cronica
I risultati delle prove di tossicità cronica per trattamenti ripetuti di 53 settimane per via orale nel ratto e nel cane (dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die) e di 180 giorni nel minipig (5, 40 mg/kg/die) hanno rilevato che la somministrazione di clomifene può determinare, solo a dosi superiori a quelle usate in terapia, alcuni effetti indesiderati che vanno attribuiti alla peculiare attività farmacodinamica del composto. Infatti, le variazioni riscontrate nel peso corporeo e la comparsa di alopecia possono essere riportate all’attività estrogena svolta dal farmaco, in quanto è noto che gli estrogeni sopprimono il peso corporeo e producono alterazioni sulla crescita del pelo. La comparsa della cataratta nel ratto può essere una conseguenza dell’azione esercitata dal clomifene sul metabolismo del colesterolo che si traduce in un aumento del desmosterolo.
Fertilità e teratogenicità
Gli effetti tossici riscontrati sul sistema riproduttivo, sia nei maschi che nelle femmine, possono rappresentare il risultato dell’attività farmacologica svolta dal clomifene, con particolare riferimento al suo peculiare meccanismo d’azione a livello centrale. Il clomifene somministrato nel topo, nel ratto e nel coniglio durante gli studi di riproduzione ha determinato, a dosi generalmente più elevate di quelle raccomandate in clinica, effetti indesiderati sulla fertilità, gestazione e sullo sviluppo fetale e neonatale. Queste modificazioni, che devono essere attribuite all’azione estrogenica del farmaco, sembrano essere condizionate dalla specie animale impiegata nelle esperienze, considerando che nella scimmia non sono stati rilevati effetti teratogeni anche a dosi notevolmente superiori a quelle impiegate nella donna.
Malformazioni sono state osservate su ratti e su conigli ai quali è stato somministrato il CLOMID in gravidanza; pertanto il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza.
E’ stata osservata cataratta nel feto del ratto, ma non della scimmia: la formazione di cataratta congenita nel ratto appariva dose-dipendente e risultava assente in caso di esposizione a 2 mg/kg di clomifene citrato, presente in 3 dei 128 feti esaminati a 10 mg/kg, e nel 61% dei 50 mg/kg e 200 mg/kg. Le uniche altre anomalie oculari osservate sono stati colobomi tra gli esposti ai 50-200 mg/kg.
Genotossicità
Le prove di mutagenesi condotte in vitro mediante i tests di Ames e di riparazione del DNA e quelle eseguite in vivo mediante la valutazione delle aberrazioni cromosomiche nel test del micronucleo hanno dato dei risultati negativi nel senso che non hanno posto in evidenza effetti mutageni esercitati dal clomifene.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Clomid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Clomid
Clomid: interazioni
Non sono note interazioni clinicamente rilevanti con altri farmaci.
Clomid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Clomid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Le pazienti devono essere avvisate che CLOMID può causare disturbi visivi (vedere paragrafo 4.4 e 4.8), tali da compromettere la guida di veicoli o di utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco