Combivir: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Combivir (Lamivudina + Zidovudina): sicurezza e modo d’azione

Combivir (Lamivudina + Zidovudina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Combivir è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2).

Combivir: come funziona?

Ma come funziona Combivir? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Combivir

Categoria farmacoterapeutica: – Antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni, codice ATC: J05AR01.

Lamivudina e zidovudina sono analoghi nucleosidici che hanno attività contro l’HIV. In aggiunta, lamivudina ha attività contro il virus dell’epatite B (HBV). Entrambi i medicinali sono metabolizzati all’interno delle cellule nelle parti attive lamivudina 5’- trifosfato e zidovudina 5’-TP) rispettivamente. Il loro principale meccanismo d’azione è basato sull’interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale. Lamivudina-TP e zidovudina-TP hanno un’attività inibitoria selettiva verso la replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2 in vitro; lamivudina è attiva anche verso i ceppi zidovudina- resistenti dell’HIV isolati clinicamente. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina e nevirapina). Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina e interferone alfa).

La resistenza HIV-1 a lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità a lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti a zidovudina possono diventare sensibili a zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza a lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita.

I dati in vitro indicano che l’uso continuato di lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di un’alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. In ogni caso i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia.

Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile.

La resistenza crociata conferita con la mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti a lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti a lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilità a didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

Lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro. La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa zidovudina), è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall’accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell’HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l’accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi

nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.

Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell’HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un’inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica all’AZT così come ad altri NRTI disponibili. Entrambi questi due patterns di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.

Esperienza clinica

Negli studi clinici lamivudina in associazione con zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I risultati clinici indicano che lamivudina in associazione con zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

Lamivudina e zidovudina sono state largamente impiegate come componenti della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.

Gli studi clinici evidenziano che lamivudina associata a zidovudina ritarda l’insorgenza di isolati resistenti a zidovudina negli individui mai esposti prima a terapia antiretrovirale. I soggetti che ricevono lamivudina e zidovudina con o senza terapie antiretrovirali concomitanti aggiuntive e che già presentano il virus con la mutazione M184V riscontrano anche un ritardo nell’insorgenza delle mutazioni che conferiscono resistenza a zidovudina e a stavudina (mutazioni timidina analoghe TAMs).

La relazione tra la sensibilità in vitro dell’HIV a lamivudina e a zidovudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina/zidovudina resta sotto osservazione.

Lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

Lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.


Combivir: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Combivir, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Combivir

Assorbimento

Lamivudina e zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità di lamivudina per via orale negli adulti è compresa di norma fra 80 e 85%, e quella di zidovudina fra 60 e 70%.

Uno studio di bioequivalenza ha confrontato Combivir con lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg assunte insieme. È stato anche studiato l’effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento, Combivir si è dimostrato bioequivalente a lamivudina 150 mg e a zidovudina 300 mg, somministrate in compresse separate, nei soggetti a digiuno.

Dopo somministrazione di una singola dose di Combivir in volontari sani, i valori medi (CV) della Cmax di lamivudina e di zidovudina sono stati di 1,6 ?g/ml (32 %) e 2,0 ?g/ml (40 %) rispettivamente e i corrispondenti valori di AUC sono stati 6,1 ?

g.ora/ml (20 %) e 2,4 ?

g.ora/ml (29 %) rispettivamente. La mediana (intervallo) dei valori di tmax di lamivudina e di zidovudina è stata di 0,75 (0,50 – 2,00) ore e 0,50 (0,25 -2,00) ore rispettivamente. Il grado di assorbimento di lamivudina e di zidovudina

(AUC ?) e le stime dell’emivita dopo somministrazione di Combivir con il cibo sono state simili quando confrontate con i soggetti a digiuno, benchè la velocità di assorbimento (Cmax, tmax) fosse ridotta. In base a questi dati Combivir può essere somministrato con o senza cibo.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe avere un impatto sulla qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di lamivudina e di zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 1,3 e 1,6 litri/kg rispettivamente. Lamivudina mostra una cinetica lineare nell’intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante l’albumina (< 36% dell’albumina sierica in vitro). Il legame di zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%. Non sono prevedibili con Combivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame.

I dati mostrano che lamivudina e zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale. I rapporti medi tra la concentrazione di lamivudina e di zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente. Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC di lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Biotrasformazione

Il metabolismo di lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. Lamivudina per la maggior parte viene escreta immodificata per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con lamivudina.

Il 5’-glucuronide di zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l’escrezione renale. La 3’-amino-3’- deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita di zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione osservata per lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Da studi con zidovudina per via endovenosa, l’emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg. La clearance renale di zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni. Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.

Farmacocinetica nei bambini: Nei bambini di età superiore a 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico di zidovudina è simile a quello negli adulti. Zidovudina è ben assorbita dall’intestino e a tutti i livelli di dosaggio studiati negli adulti e nei bambini, la biodisponibilità era fra 60 e 74% con una media di 65%. I livelli di Cssmax

erano 4,45 ?M (1,19 ?g/ml) dopo l’assunzione di 120 mg di zidovudina (in soluzione)/m2 di superficie corporea e 7,7 ?M (2,06 ?g/ml) dopo l’assunzione di 180 mg/m2 di superficie corporea. L’assunzione di 180 mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini ha prodotto un’esposizione sistemica simile (dopo 24 ore AUC 40,0 h ?M o 10,7 h ?g/ml) all’assunzione di

200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 h ?M o 10,9 h ?g/ml).

In sei bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 13 anni, sono state valutate le farmacocinetiche plasmatiche di zidovudina mentre i soggetti assumevano 120 mg/m2 di zidovudina tre volte al giorno e successivamente dopo il passaggio a 180 mg/m2 due volte al giorno. Le esposizioni sistemiche nel plasma (AUC e Cmax

giornaliere) derivanti dal regime di due somministrazioni al giorno sono apparse equivalenti a quelle derivanti dalla stessa dose totale giornaliera suddivisa in tre somministrazioni [Bergshoeff, 2004].

In generale, la farmacocinetica di lamivudina nei pazienti in età pediatrica è simile a quella negli adulti. Tuttavia la biodisponibilità assoluta (circa 55-65%) è risultata ridotta nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni. Inoltre, i valori di clearance sistemica erano più elevati nei pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con l’aumentare dell’età, avvicinandosi ai valori dei pazienti adulti intorno ai 12 anni di età. Date queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina nei bambini (di età superiore ai tre mesi e di peso inferiore ai 30 kg) è 4 mg/kg due volte al giorno. Questo dosaggio consentirà di ottenere una AUC 0-12 media che oscilla tra circa 3.800 e 5.300 ng h/ml. Risultati di studi recenti indicano che si può ridurre l’esposizione nei bambini di età inferiore ai 6 anni di circa il 30 % in confronto ad altri gruppi di età. Al momento si attendono ulteriori dati a supporto di tale osservazione. I dati attualmente disponibili non suggeriscono che lamivudina sia meno efficace in tale gruppo di età.

Farmacocinetica in gravidanza: la farmacocinetica di lamivudina e di zidovudina erano simili a quelle nelle donne non gravide.


Combivir: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Combivir agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Combivir è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Combivir: dati sulla sicurezza

Gli effetti clinici rilevanti di lamivudina e di zidovudina in associazione sono anemia, neutropenia e leucopenia.

Mutagenesi e cancerogenesi

Né lamivudina né zidovudina sono mutagene nei test sui batteri ma, analogamente ad altri analoghi dei nucleosidi, inibisce la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.

Lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40- 50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo dopo dosi ripetute per via orale. Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina.

Uno studio pilota ha dimostrato che zidovudina viene incorporata all’interno del DNA nucleare dei leucociti di soggetti adulti incluse le donne in gravidanza che assumono zidovudina come trattamento dell’infezione da HIV-1 o come prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’infezione virale. Zidovudina viene anche incorporata nel DNA dei leucociti provenienti dal cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior

accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

Non è stato verificato il potenziale cancerogenico di una associazione di lamivudina e zidovudina.

Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.

In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione di zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.

Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).

In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.

Benchè la rilevanza clinica di queste osservazioni non sia conosciuta, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.

Negli studi di tossicità della riproduzione lamivudina ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo ma non nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte. Zidovudina ha avuto un effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte. Lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali. Alle dosi tossiche per la madre, zidovudina somministrata ai ratti durante l’organogenesi ha comportato un incremento nell’incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Combivir: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Combivir

Combivir: interazioni

Combivir contiene lamivudina e zidovudina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi singoli componenti riguarda Combivir. Gli studi clinici hanno mostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra lamivudina e zidovudina.

Zidovudina è per la maggior parte metabolizzata dagli enzimi UGT; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l’esposizione a zidovudina. Lamivudina è eliminata per via renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter– OCT); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori OCT o farmaci nefrotossici può aumentare l’esposizione a lamivudina.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate.

Farmaci per area terapeutica Interazioni
Cambiamenti nella media geometrica (%)
(Possibile meccanismo)
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI
Didanosina/Lamivudina Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Didanosina /Zidovudina Interazione non studiata.
Stavudina/Lamivudina Interazione non studiata. Associazione non raccomandata.
Stavudina/Zidovudina In vitro l’antagonismo dell’attività anti-HIV tra stavudina e zidovudina potrebbe risultare in una diminuzione dell’efficacia di entrambi i
medicinali.
MEDICINALI ANTINFETTIVI
Atovaquone/Lamivudine Interazione non studiata. Poichè i dati disponibili sono limitati il significato clinico non è conosciuto.
Atovaquone/Zidovudina
(750 mg due volte al giorno con il cibo /200 mg tre volte al
giorno)
Zidovudina AUC ?33% Atovaquone AUC ?
Claritromicina/Lamivudina Interazione non studiata. Somministrazione separata di Combivir e claritromicina di almeno 2 ore.
Claritromicina/Zidovudina (500 mg due volte al
giorno/100 mg ogni 4 ore)
Zidovudina AUC ?12%
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose) Lamivudina: AUC ?40%
Trimetoprim: AUC ?
Sulfametossazolo: AUC ?
(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Combivir, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (Vedere paragrafo 4.2).
Qualora venga richiesta la somministrazione concomitante con co-trimossazolo, si raccomanda che i pazienti siano monitorati clinicamente.
Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi non sono state studiate e devono essere evitate.
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Zidovudina Interazione non studiata.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo/Lamivudina Interazione non studiata. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Fluconazolo/Zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ?74% (inibizione dell’UGT)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina/Lamivudina Interazione non studiata. Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Rifampicina/Zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al
giorno)
Zidovudina AUC ?48%
(induzione dell’UGT)
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital/Lamivudina Interazione non studiata. Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Fenobarbital/Zidovudina Interazione non studiata.
Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di zidovudina mediante induzione
dell’UGT.
Fenitoina/Lamivudina Interazione non studiata. Monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina.
Fenitoina /Zidovudina Fenitoina AUC ??
Acido valproico /Lamivudina Interazione non studiata . Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere
paragrafo 4.8).
Acido valproico /Zidovudina (250 mg o 500 mg tre volte al giorno/100 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ?80% (inibizione dell’UGT)
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 DELL’ISTAMINA)
Ranitidina/Lamivudina Interazione non studiata.
Interazioni clinicamente significative sono improbabili.
Ranitidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto
renale dei cationi organici.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ranitidina/Zidovudina Interazione non studiata
Cimetidina/Lamivudina Interazione non studiata.
Interazioni clinicamente significative sono improbabili.
Cimetidina viene eliminata solo
in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Cimetidina/Zidovudina Interazione non studiata
CITOTOSSICI
Cladribina/Lamivudina Interazione non studiata.
In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico.
Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.
Pertanto, l’uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
OPPIOIDI
Metadone/Lamivudina Interazione non studiata. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Aggiustamenti della dose di metadone sono improbabili nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere
richiesta una ri-titolazione di metadone.
Metadone/Zidovudina
(da 30 a 90 mg una volta al giorno/200 mg ogni 4 ore)
Zidovudina AUC ?43% Metadone AUC ?
URICOSURICI
Probenecid/Lamivudina Interazione non studiata. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto.
Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Probenecid/Zidovudina (500 mg quattro volte al giorno/2 mg/kg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ?106% (inibizione dell’UGT)
VARIE
Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Lamivudina Singola dose di lamivudina 300 mg soluzione orale
Lamivudina:
AUC ? 14%; 32%; 36%
Cmax
? 28%; 52%, 55%.
Quando possibile, evitare la
co-somministrazione cronica di Combivir con medicinali contenenti sorbitolo o altri
poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo).
Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell’HIV-1 qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata.

Abbreviazioni: ? = aumento; ?=diminuzione; ?= nessun cambiamento significativo; AUC=area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; Cmax

=concentrazione massima osservata; CL/F= clearance orale apparente.

Un peggioramento dell’anemia dovuta a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è inclusa nel regime di trattamento dell’HIV, sebbene l’esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. L’uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4).

Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime è già stato intrapreso. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con nota storia di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con Combivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela dovrà essere posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, la dose di uno o più farmaci deve essere ridotta.

Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo (vedere ìnformazìonì sulle ìnterazìonì sopra rìportate relatìve a lamìvudìna e a co-trìmossazolo), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.


Combivir: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Combivir: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco