Crevir compresse rivestite con film (Valaciclovir Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Crevir compresse rivestite con film (Valaciclovir Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Infezioni da virus della Varicella zoster (VZV) – herpes zoster
CREVIR è indicato per il trattamento dell’herpes zoster e dello zoster oftalmico in pazienti immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4).
CREVIR è indicato per il trattamento dell’herpes zoster in pazienti adulti con immunosoppressione lieve o moderata (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni da virus dell’Herpes simplex (HSV)
CREVIR è indicato
Per il trattamento e la soppressione delle infezioni da HSV della pelle e delle membrane mucose che includono:
trattamento del primo episodio di herpes genitale in adulti e adolescenti
immunocompetenti e negli adulti immunocompromessi
trattamento delle infezioni ricorrenti di herpes genitale negli adulti e adolescenti immunocompetenti e adulti immunocompromessi
soppressione dell’herpes genitale ricorrente negli adulti e adolescenti immunocompetenti e negli adulti immunocompromessi
Per il trattamento e la soppressione di infezioni oculari ricorrenti dell’HSV (vedere paragrafo 4.4)
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con infezione da HSV immunocompromessi per altre cause diverse dall’infezione da HIV (vedere paragrafo 5.1).
Infezioni da citomegalovirus (CMV)
CREVIR è indicato per la profilassi dell’infezione e da malattia da CMV, conseguente a trapianto d’organo solido negli adulti e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.4).
Crevir compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Crevir compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Crevir compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa Codice ATC: J05AB11
Meccanismo d’azione
CREVIR, un antivirale, è l’estere con la L-valina dell’aciclovir. Aciclovir è un analogo nucleosidico purinico (guanina).
Nell’uomo valaciclovir viene rapidamente e quasi completamente metabolizzato in aciclovir e valina, probabilmente dall’enzima definito come valaciclovir idrolasi.
Aciclovir è un inibitore specifico dell’herpes virus con attività in-vitro contro il virus dell’herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il citomegalovirus (CMV), il virus Epstein-Barr (EBV) e l’herpes virus umano 6 (HHV-6). Aciclovir inibisce la sintesi del DNA del virus dell’herpes a seguito di fosforilazione a trifosfato.
La prima fase della fosforilazione richiede l’attività di un enzima specifico del virus. Nel caso di HSV, VZV e EBV questo enzima è la chinasi timidina virale (TK), che è presente solo nelle cellule infettate. Nel CMV la selettività viene mantenuta con fosforilazione, almeno in parte, essendo mediata attraverso il prodotto gene fosfotransferasi di UL97. Questa necessità di attivazione di aciclovir da parte di enzima virus-specifico spiega ampiamente la sua selettività.
Il processo di fosforilazione viene completato (conversione da mono- a di- e tri-fosfato) tramite chinasi cellulare. Aciclovir trifosfato inibisce in maniera competitiva la DNA polimerasi del virus e l’incorporazione dell’analogo nucloeside da luogo a una terminazione di catena obbligata, che blocca la sintesi del DNA del virus bloccandone così la replicazione.
Effetti farmacodinamici
La resistenza all’aciclovir è di solito dovuta a fenotipo carente di timidina chinasi, che da luogo a un virus profondamente svantaggiato nell’ospite naturale. La ridotta sensibilità all’aciclovir è stata descritta come il risultato di alterazioni sottili nella timidina chinasi del virus o nella sua DNA polimerasi. La virulenza di queste varianti è simile a quella del virus selvaggio.
Il monitoraggio degli isolati clinici di HSV e VZV dai pazienti trattati con terapia di aciclovir o profilassi ha rivelato che il virus a ridotta sensibilità verso aciclovir è estremamente raro negli immunocompetenti e viene riscontrato raramente in individui gravemente immunocompromessi, ad es. nei trapiantati con organo solido o midollo spinale, nei pazienti trattati con chemioterapia per tumori maligni e persone infettate dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Studi clinici
Infezione da virus della Varicella Zoster
Valaciclovir accelera la risoluzione del dolore: riduce la durata e la proporzione del dolore associato a zoster, che include nevralgia acuta e, nei pazienti di età superiore a 50 anni, anche post-erpetica.
Valaciclovir riduce il rischio di complicazioni oculari dello zoster oftalmico.
Generalmente la somministrazione endovenosa è considerata terapia standard per il trattamento dello zoster in pazienti immunocompromessi; tuttavia, dati limitati indicano un beneficio clinico di valaciclovir nel trattamento dell’infezione da VZV (herpes zoster) in alcuni pazienti immunocompromessi, inclusi quello con cancro ad organo solido, HIV, malattie autoimmuni, linfoma, leucemia e trapianto di cellule staminali.
Infezione da virus dell’herpes simplex
Per le infezioni oculari da HSV valaciclovir deve essere somministrato secondo le linee guida di trattamento applicabili.
Sono stati condotti studi sul trattamento con valaciclovir e la soppressione dell’herpes genitale in pazienti contemporaneamente infettati da HIV/HSV con una conta CD4 media > 100 cellule/mm3. Valaciclovir 500 mg 2 volte al giorno è stato superiore a 1000 mg 1 volta al giorno per la soppressione delle recidive sintomatiche. Valaciclovir 1000 mg 2 volte al giorno per il trattamento delle recidive è stato comparabile ad aciclovir orale 200 mg 5 volte al giorno sulla durata degli episodi di herpes.
Valaciclovir non è stato studiato in pazienti con grave immunodeficienza.
L’efficacia di Valaciclovir per il trattamento di altre infezioni cutanee da HSV è stata documentata. Valaciclovir ha dimostrato efficacia nel trattamento dell’herpes labialis (febbre delle labbra), mucosità dovuta a chemioterapia o radioterapia, riattivazione di HSV da resurfacing facciale e herpes gladiatorum. In base all’esperienza storica con aciclovir, valaciclovir sembra essere altrettanto efficace dell’aciclovir per il trattamento dell’eritema multiforme, dell’eczema erpetico e del patereccio erpetico.
È stato dimostrato che valaciclovir riduce il rischio di trasmissione di herpes genitale negli adulti immunocompetenti quando viene assunto come terapia soppressiva e in associazione a pratiche sessuali più sicure. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 1484 coppie adulte immunocompetenti, eterosessuali che differivano per infezione da HSV-2. I risultati mostravano una significativa riduzione nel rischio di trasmissione: 75% (acquisizione di HSV-2 sintomatico), 50% (sieroconversione ad HSV-2) e 48% (acquisizione totale di HSV-2) per il valaciclovir rispetto al placebo. Tra i soggetti partecipanti ad un sotto-studio virale di trasmissione, valaciclovit ha ridotto in maniera significativa la diffusione del 73% rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4 per ìnformazìonì aggìuntìve sulla rìduzìone della trasmìssìone).
Infezione da citomegalovirus (vedere paragrafo 4.4)
La profilassi di CMV con valaciclovir in soggetti che hanno ricevuto trapianto di organo solido (rene, cuore) riduce l’insorgenza di reazione di rigetto acuta, infezioni opportunistiche e altre infezioni da virus dell’herpes (HSV, VZV). Non ci sono studi di comparazione diretti verso il valganciclovir per definire la gestione terapeutica ottimale dei pazienti con trapianto di organi solidi.
Crevir compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Crevir compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Crevir compresse rivestite con film
Assorbimento
Valaciclovir è un profarmaco di aciclovir. La biodisponibilità di aciclovir da valaciclovir è di circa 3,3- 5,5 volte maggiore rispetto a quanto storicamente osservato per aciclovir orale. Dopo somministrazione orale il valaciclovir viene assorbito bene e rapidamente pressoché totalmente metabolizzato ad aciclovir e valina. Questa conversione è probabilmente mediata da un enzima epatico isolato dal fegato umano definito valaciclovir idrolasi. La biodisponibilità di aciclovir da 1000 mg di valaciclovir è del 54% e non viene ridotta dall’assunzione di cibo. La farmacocinetica di valaciclovir
non è proporzionale alla dose. La velocità e l’entità di assorbimento diminuiscono con l’incremento della dose, causando un aumento meno che proporzionale di Cmax oltre l’intervallo di dose terapeutico e una ridotta biodisponibilità a dosi superiori a 500 mg. Di seguito sono mostrate le valutazioni del parametro farmacocinetico di aciclovir (PK) in seguito a dosi singole da 250 a 2000 mg di valaciclovir in soggetti sani con funzionalità renale normale :
| Parametro PK di Aciclovir |
250 mg (N=15) |
500 mg (N=15) |
1000 mg (N=15) |
2000 mg (N=8) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | microgrammi/mL | 2,20 ± 0,38 | 3,37 ± 0,95 | 5,20 ± 1,92 | 8,30 ± 1,43 |
| Tmax | ore (h) |
0,75 (0,75–1,5) |
1,0 (0,75–2,5) |
2,0 (0,75–3,0) |
2,0 (1,5–3,0) |
| AUC |
h.microgrammi/ mL |
5,50 ± 0,82 | 11,1 ± 1,75 | 18,9 ± 4,51 | 29,5 ± 6,36 |
Cmax = concentrazione massima; Tmax = tempo alla concentrazione massima; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; Valori per Cmax e AUC denotano media ± deviazione standard. Valori per Tmax denotano mediana e intervallo.
Le massime concentrazioni plasmatiche di valaciclovir immodificato sono soltanto il 4% dei livelli massimi di aciclovir, si verificano a un tempo mediano di 30-100 min dopo la dose e sono pari o al di sotto del limite di quantificazione 3 h dopo la dose. I profili farmacocinetici di valaciclovir e aciclovir sono simili dopo singola e multipla somministrazione. L’herpes zoster, l’herpes simplex e l’infezione da HIV non alterano in maniera significativa la farmacocinetica di valaciclovir e aciclovir dopo somministrazione orale di valaciclovir rispetto agli adulti sani. Nei trapiantati trattati con valaciclovir 2000 mg 4 volte al giorno, le concentrazioni massime di aciclovir sono simili o maggiori di quelle dei volontari sani trattati con la stessa dose. Le AUC giornaliere stimate sono sensibilmente maggiori.
Distribuzione
Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso (15%). La penetrazione nel fluido cerebrospinale (CSF), determninata dal rapporto CSF/AUC plasmatico, è indipendente dalla funzione renale ed è di circa 25% per aciclovir e il metabolita 8-OH-ACV, e di circa 2,5% per il metabolita CMMG.
Biotrasformazione
Eliminazione
Valaciclovir viene eliminato nelle urine principalmente come aciclovir (più dell’80% della dose recuperata). Il metabolita 8-OH-ACV viene rilevato solo in piccole quantità nelle urine (<2% della dose recuperata). Meno dell’1% della dose somministrata di valaciclovir viene ritrovato nelle urine come farmaco immodificato. In pazienti con funzione renale normale l’emivita plasmatica di eliminazione dell’aciclovir, dopo dosi singole e multiple di valaciclovir, è di circa 3 ore.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
L’eliminazione di aciclovir è correlata alla funzione renale e l’esposizione ad aciclovir aumenterà con l’aumento della compromissione renale. In pazienti con malattia renale allo stadio finale l’emivita
media di eliminazione dell’aciclovir dopo somministrazione di valaciclovir è di circa 14 ore, rispetto alle 3 ore in caso di funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).
L’esposizione ad aciclovir e ai suoi metaboliti CMMG e 8-OH-ACV nel plasma e nel fluido cerebrospinale (CSF) è stata valutata allo stato stazionario dopo somministrazione di dosi multiple di valaciclovir in 6 soggetti con funzionalità renale normale (clerance della creatinina media 111 mL/min, range 91-144 ml/min) trattati con 2000 mg ogni 6 ore e 3 soggetti con disfunzione renale grave (media CLcr 26 mL/min, range 17-31 mL/min) trattati con 1500 mg ogni 12 ore. Nel plasma nonché nel CSF, le concentrazioni di aciclovir, CMMG e 8-OH-ACV erano in media 2, 4 e 5-6 volte più elevate, rispettivamente, alla compromissione renale grave rispetto alla funzionalità renale normale.
Compromissione epatica
Studi di farmacocinetica indicano che la compromissione epatica riduce il tasso di conversione di valaciclovir in aciclovir ma non l’entità della conversione. L’emivita di aciclovir non è influenzata.
Donne in gravidanza
Uno studio di farmacocinetica su valaciclovir e aciclovir al termine della gravidanza indica che la gravidanza non influenza la farmacocinetica di valaciclovir.
Passaggio nel latte materno
In seguito a somministrazione orale di una dose di 500 mg di valaciclovir, le concentrazioni massime di aciclovir (Cmax) nel latte materno variavano da 0,5 a 2,3 volte le corrispondenti concentrazioni plasmatiche di aciclovir nella madre. La concentrazione mediana di aciclovir nel latte materno era di 2,24 microgrammi/ml (9,95 micromoli/L). Con un dose di valaciclovir di 500 mg 2 volte al giorno nella madre, questo livello esporrebbe un bambino allattato a una dose orale giornaliera di aciclovir di circa 0,61 mg/kg/die. L’emivita di eliminazione di aciclovir dal latte materno era simile a quelli plasmatici. Non è stato rilevato valaciclovir immodificato nel siero materno, nel latte e nelle urine del bambino.
Crevir compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Crevir compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Crevir compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Crevir compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
A dosi orali valaciclovir non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto. Valaciclovir non è stato teratogeno nei ratti e nei conigli. Valaciclovir è quasi del tutto metabolizzato in aciclovir.
La sommistrazione sottocutanea di aciclovir in test accettati a livello internazionale non ha prodotto effetti teratogeni nei ratti o nei conigli. In studi aggiuntivi nei ratti, sono state osservate anomalie fetali e tossicità materna a dosi per via sottocutanea che hanno prodotto livelli plasmastici di aciclovir di 100 microgrrammi/mL (> 10 volte maggiori della dose singola di valaciclovir di 2000 mg nell’uomo con funzionalità renale normale).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Crevir compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Crevir compresse rivestite con film
Crevir compresse rivestite con film: interazioni
Deve essere esercitata cautela quando valaciclovir viene associato a medicinali nefrotossici, in particolare in soggetti con funzionalità renale compromessa e giustifica il monitoraggio regolare della funzione renale. Ciò si applica alla somministrazione concomitante di aminoglocosidi, organoplatine, mezzi di contrasto iodati, metotrexato, pentamidina, foscarnet, ciclosporina e tacrolimo.
Aciclovir viene eliminato in gran parte immutato nelle urine per secrezione tubulare renale attiva. A seguito di somministrazione di 1000 mg di valaciclovir, la cimetidina e il probenecid riducono la clearance renale di aciclovir e innalzano l’AUC di aciclovir rispettivamente di circa il 25% e il 45%, tramite inibizione della secrezione renale attiva di aciclovir.Cimetidina e probenecid assunti insieme a valaciclovir aumentano l’AUC di aciclovir di circa il 65% . Altri medicinali (incluso ad es. tenofovir) somministrati in concomitanza, che competono o inibiscono la secrezione tubulare attiva possono innalzare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir tramite questo meccanismo. Similmente, la somministrazione di valaciclovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche della sostanza somministrata in concomitanza.
In pazienti con esposizioni elevate ad aciclovir dovute a valaciclovir (ad es. trattati con dosi per il trattamento dello zoster o per la profilassi del CMV) è necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di farmaci che inibiscono la secrezione tubulare renale attiva.
Sono stati mostrati aumenti della AUC plasmatici di aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetil, un immunosoppressore usato nei pazienti trapiantati, quando i farmaci vengono somministrati in concomitanza. Non sono state osservate alterazioni nelle concentrazioni massime o nelle AUC in seguito a somministrazione di valaciclovir e micofenolato mofetil in volontari sani.
L’esperienza clinica con l’uso di questa associazione è limitata.
Crevir compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Crevir compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse del valaciclovir devono essere tenuti in considerazione quando si considerano la capacità del paziente di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Inoltre, sulla base della farmacologia del principio attivo non può essere previsto un effetto che pregiudichi queste attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco