Demelora 4,6 mg/24 h cerotti (Rivastigmina): sicurezza e modo d’azione
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti (Rivastigmina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente grave.
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: come funziona?
Ma come funziona Demelora 4,6 mg/24 h cerotti? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Demelora 4,6 mg/24 h cerotti
Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, anticolinesterasici Codice ATC: N06DA03
La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione dell’acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer.
La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani volontari sani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l’inibizione dell’AChE nel liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina somministrata per via orale è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrati due volte al giorno, corrispondenti alla massima dose testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina per via orale l’inibizione dell’attività della butirrilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale è risultata simile all’inibizione dell’attività dell’AChE.
Studi clinici nella demenza di Alzheimer
L’efficacia di rivastigmina cerotti transdermici nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane controllato vs. placebo, nella sua fase di estensione in aperto e in uno studio comparativo in doppio cieco della durata di 48 settimane. Studio controllato vs. placebo della durata di 24 settimane
I pazienti coinvolti nello studio controllato vs. placebo avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 20. L’efficacia è stata valutata mediante l’uso di strumenti di valutazione indipendenti e dominio-specifici, utilizzati ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento di 24 settimane. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva), la valutazione generale ADCS- CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico, comprensiva anche di quanto riferito dalla persona che assiste abitualmente il paziente), e la ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, una valutazione effettuata dalla persona che assiste abitualmente il paziente delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di eseguire faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro). I risultati delle 24 settimane per i tre strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 2
.
Tabella 2
| Popolazione ITT_LOCF |
Rivastigmina cerotti transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 |
Rivastigmin a capsule 12 mg/die N = 256 |
Placebo N = 282 |
|---|---|---|---|
| ADAS-Cog | |||
| (n=248) | (n=253) | (n=281) | |
| Media Basale ± DS | 27,0 ? 10,3 | 27,9 ? 9,4 | 28,6 ? 9,9 |
| Variazione media alla settimana 24 ± DS | -0,6 ? 6,4 | -0,6 ? 6,2 | 1,0 ? 6,8 |
| P verso placebo | 0,005*1 | 0,003*1 | |
| ADCS-CGIC | |||
| (n=248) | (n=253) | (n=278) | |
| Punteggio medio ± DS | 3,9 ? 1,20 | 3,9 ? 1,25 | 4,2 ? 1,26 |
| P verso placebo | 0,010*2 | 0,009*2 | |
| ADCS-ADL | |||
| (n=247) | (n=254) | (n=281) | |
| Punteggio medio ± DS | 50,1 ? 16,3 | 49,3 ? 15,8 | 49,2 ? 16,0 |
| Variazione media alla settimana 24 ± DS | -0,1 ? 9,1 | -0,5 ? 9,5 | -2,3 ? 9,4 |
| P verso placebo | 0,013*1 | 0,039*1 |
* p?0,05 verso placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
1 In base all’ANCOVA con il trattamento e il Paese come fattori e la valutazione basale come covariata. Un cambiamento negativo dell’ADAS-Cog indica miglioramento. Un cambiamento positivo dell’ADCS-ADL indica miglioramento.
2 In base al test CMH (test di van Elteren) suddiviso per Paese. Un punteggio ADCS- CGIC <4 indica miglioramento.
I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa ricavati dallo studio controllato vs. placebo della durata di 24 settimane sono indicati nella Tabella 3. Un miglioramento clinicamente
significativo era stato definito a priori come un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, nessun peggioramento della ADCS-CGIC e nessun peggioramento della ADCS-ADL.
Tabella 3
| Pazienti con risposta clinicamente significativa (%) | |||
|---|---|---|---|
| Popolazione ITT-LOCF |
Rivastigmina cerotti transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 |
Rivastigmina capsule
12 mg/die |
Placebo N = 282 |
| Miglioramento di almeno | 17,4 | 19,0 | 10,5 |
| 4 punti dell’ADAS-Cog senza | |||
| peggioramento dell’ADCS- | |||
| CGIC e dell’ADCS-ADL | |||
| P verso placebo | 0,037* | 0,004* | |
* p?0,05 verso placebo
Come suggerito da modelli a compartimenti, i cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore hanno mostrato un’esposizione simile a quella fornita da una dose orale di 12 mg/die.
Studio controllato vs. farmaco attivo della durata di 48 settimane
I pazienti coinvolti nello studio controllato vs. farmaco attivo avevano al basale un punteggio iniziale al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. Lo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia del cerotto transdermico da 13,3 mg/24 ore con il cerotto transdermico da
9,5 mg/24 ore durante la fase in doppio cieco di 48 settimane in pazienti con malattia di Alzheimer che hanno dimostrato un declino funzionale e cognitivo dopo una fase iniziale di 24-48 settimane di trattamento in aperto alla dose di mantenimento di 9,5 mg/24 ore cerotto transdermico. Il declino funzionale è stato valutato dallo sperimentatore e il declino cognitivo è stato definito come diminuzione del punteggio al MMSE di più di 2 punti rispetto alla visita precedente o come diminuzione di più di 3 punti rispetto la basale. L’efficacia è stata valutata mediante l’uso della ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva) e della ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) che valutano le attività strumentali che comprendono: la gestione del denaro, la preparazione dei pasti, la capacità di fare acquisti, di orientarsi nell’ambiente circostante e di essere lasciato solo. I risultati delle 48 settimane per i due strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 4.
| Tabella 4 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Popolazione/Visita |
Rivastigmina cerotto
15 cm2 |
Rivastigmina cerotto 10 cm2 N = 271 |
Rivastigmina cerotto
15 cm2 |
Rivestigmin a cerotto
10 cm2 |
| N = 265 | ||||
| n | Media | n | Media | DLSM | 95% IC | p | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ADAS-Cog | |||||||
| LOCF Basale | 264 | 34,4 | 268 | 34,9 | |||
| Doppio Valore | 264 | 38,5 | 268 | 39,7 |
cieco- settimana 48
ADCS-IADL
Variazio ne
264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1,
0,5)
0,227
LOC F
Settimana 48
Basale 265 27,5 271 25,8
Valore 265 23,1 271 19,6
Variazio ne
IC – intervallo di confidenza.
265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
DLSM – difference in least square means. LOCF – Last Observation Carried Forward.
Punteggi ADAS-cog: Una differenza negativa nella DLSM indica un miglioramento maggiore per rivastigmina 15 cm2 rispetto a rivastigmina 10 cm2.
Punteggi ADCS-IADL: Una differenza positiva nella DLSM indica un miglioramento maggiore per rivastigmina 15 cm2 rispetto a rivastigmina 10 cm2.
N è il numero dei pazienti con una valutazione al basale (ultima valutazione nella fase iniziale in aperto) e con almeno una valutazione successiva al basale(per LOCF).
I valori di DLSM, 95% IC, e p si basano sul modello ANCOVA (analisi della covarianza) aggiustato per il paese e il punteggio basale dell’ADAS-cog.
* p<0,05
Fonte: Studio D2340-Tabella 11-6 e Tabella 11-7
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivastigmina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della demenza di Alzheimer (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Demelora 4,6 mg/24 h cerotti, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Demelora 4,6 mg/24 h cerotti
Assorbimento
L’assorbimento della rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici di rivastigmina è lento. Dopo la prima applicazione, si osservano concentrazioni plasmatiche rilevabili dopo un arco di tempo di
0,5-1 ora. Dopo 10-16 ore si raggiunge la Cmax. Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono lentamente per il rimanente periodo di applicazione di 24 ore. Con applicazioni multiple (come avviene allo steady state), dopo che il precedente cerotto transdermico è stato sostituito da uno nuovo, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono dapprima lentamente per circa 40 minuti in media, fino a quando l’assorbimento dal cerotto transdermico appena applicato diventa più veloce dell’eliminazione ed i livelli plasmatici iniziano nuovamente ad aumentare fino a
araggiungere un nuovo picco all’8 ora circa. Allo steady state, i livelli di valle sono il 50% circa dei livelli di picco, contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale, a seguito della quale le concentrazioni scendono praticamente a zero nell’intervallo tra le dosi. Sebbene in modo meno pronunciato che con la formulazione orale, l’esposizione alla rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta in maniera sovraproporzionale (di un fattore di 2,6 e 4,9) passando da 4,6 mg/24 ore a 9,5 mg/24 ore e a 13,3 mg/24 ore rispettivamente. L’indice di fluttuazione (IF), una misura della differenza relativa tra le concentrazioni al picco e a valle ((Cmax– Cmin)/Cavg), è risultata di 0,58 per i cerotti transdermici di rivastigmina 4,6 mg/24 ore, 0,77 per transdermico di rivastigmina da 9,5 mg/24 ore e 0,72 per transdermico di rivastigmina da 13,3 mg/24 ore, dimostrando così una fluttuazione molto minore tra le concentrazioni al picco e a valle rispetto a quella ottenuta con la formulazione orale (IF = 3,96
(6 mg/die) e 4,15 (12 mg/die)).
La dose di rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici nelle 24 ore (mg/24 ore) non può essere direttamente equiparata alla quantità (mg) di rivastigmina contenuta in una capsula per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche prodotte nelle 24 ore.
La variabilità tra soggetti per i parametri farmacocinetici della rivastigmina in dose singola (normalizzata per dose/kg di peso corporeo) è risultata del 43% (Cmax) e del 49% (AUC0-24h) in seguito alla somministrazione transdermica, in confronto rispettivamente al 74% e al 103% della forma orale. La variabilità tra-pazienti in uno studio allo steady-state nella demenza di Alzheimer è stata al massimo del 45% (Cmax) e del 43% (AUC0-24h) in seguito all’applicazione del cerotto transdermico, e del 71% e 73%, rispettivamente in seguito a somministrazione orale.
Distribuzione
La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 40%). Essa attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.
Biotrasformazione
70 l/h dopo somministrazione endovenosa di 2,7 mg, coerentemente alla farmacocinetica non lineare, sovraproporzionale della rivastigmina, causata dalla saturazione della sua eliminazione.
Eliminazione
Tracce di rivastigmina immodificata sono state rilevate nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione dopo somministrazione transdermica. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto con le feci.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l’uso di nicotina incrementa la clearance orale di rivastigmina del 23% in pazienti con malattia di Alzheimer (n=75 fumatori e 549 non fumatori) a seguito di dosi orali di capsule di rivastigmina fino ad un massimo di 12 mg/die.
Persone anziane
L’età non influenza l’esposizione alla rivastigmina nei pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina cerotti transdermici.
Compromissione della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi con rivastigmina cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax della rivastigmina sono risultati del 60% circa più elevati e i valori di AUC più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.
A seguito di una singola dose orale di 3 mg o 6 mg, la clearance media orale di rivastigmina è stata approssimativamente del 46-63% inferiore in pazienti con una compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (n=10, punteggio Child-Pugh 5-12, biopsia-provata) rispetto a soggetti sani (n=10).
Compromissione della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi con cerotti transdermici di rivastigmina in soggetti con compromissione della funzionalità renale. In base all’analisi di popolazione, la clearance della creatininia non ha mostrato un chiaro effetto sulle concentrazioni allo stato stazionario di rivastigmina o dei suoi metaboliti. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Demelora 4,6 mg/24 h cerotti agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Demelora 4,6 mg/24 h cerotti è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute per via orale e topica condotti su ratti, topi, conigli, cani e cavie hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati, la somministrazione orale e topica negli studi sugli animali è stata limitata.
Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi per via orale e topica nei topi e negli studi per via orale nei ratti alla dose massima tollerata. L’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata approssimativamente equivalente all’esposizione nell’uomo con le massime dosi di capsule e cerotti transdermici di rivastigmina.
Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in femmine di ratto e coniglio gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina. Negli studi orali con ratti maschi e femmine, non sono stati osservati effetti avversi di rivastigmina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva né della generazione dei genitori né dei figli dei genitori. Non sono stati eseguiti specifici studi dermatologici in animali gravidi.
I cerotti transdermici di rivastigmina non sono risultati fototossici e sono considerati essere non- radiosensibilizzanti. In alcuni altri studi di tossicità dermica è stato osservato un lieve effetto irritante sulla cute degli animali da laboratorio, compresi i controlli. Ciò può indicare una potenziale induzione di lieve eritema nei pazienti, causata dai cerotti transdermici di rivastigmina. In uno studio sul coniglio è stata identificata una potenziale lieve irritazione oculare/mucosale di rivastigmina. Pertanto, il paziente/assistente deve evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato il cerotto (vedere paragrafo 4.4).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Demelora 4,6 mg/24 h cerotti
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con cerotti transdermici di rivastigmina.
Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.
Per i suoi effetti farmacodinamici e possibili effetti additivi, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l’attività di medicinali anticolinergici (ad esempio ossibutinina, tolterodina).
Effetti additivi che conducono a bradicardia (che può portare a una sincope) sono stati riportati con l’uso combinato di diversi beta-bloccanti (incluso l’atenololo) e rivastigmina. Si ritiene che i betabloccanti cardiovascolari siano associati ad un rischio maggiore, ma sono state raccolte anche segnalazioni in pazienti che utilizzano altri beta-bloccanti. Pertanto, è necessario esercitare cautela quando rivastigmina è associata a beta-bloccanti e ad altri agenti bradicardici (ad esempio agenti anti- aritmici di classe III, calcioantagonisti, glicosidi digitalici, pilocarpina).
Poiché la bradicardia costituisce un fattore di rischio nella comparsa di torsioni di punta, l’associazione di rivastigmina con medicinali che inducono torsioni di punta come gli antipsicotici ad esempio fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamidi (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, aloperidolo, droperidolo, cisapride, citalopram, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, metadone, pentamidina e moxifloxacina deve essere attentamente osservata e può essere anche richiesto il monitoraggio clinico (ECG).
In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina somministrata per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione per via orale di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina per via orale non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.
La somministrazione contemporanea di rivastigmina e di medicinali comunemente prescritti, quali antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, calcioantagonisti, agenti inotropi, antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine ed antistaminici, non è stata associata ad un’alterazione della cinetica della rivastigmina o ad un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.
Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Demelora 4,6 mg/24 h cerotti: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere la capacità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre sincope o delirio. Di conseguenza, rivastigmina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Pertanto, nei pazienti con demenza trattati con rivastigmina, la capacità di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere regolarmente valutata dal medico curante.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco