Duronitrin: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Duronitrin (Isosorbide Mononitrato): sicurezza e modo d’azione

Duronitrin (Isosorbide Mononitrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Terapia di mantenimento dellโ€™insufficienza coronarica, prevenzione degli attacchi di angina pectoris. Trattamento del post-infarto miocardico e dellโ€™insufficienza cronica del miocardio, anche in associazione a cardiotonici e diuretici.

Duronitrin: come funziona?

Ma come funziona Duronitrin? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Duronitrin

Categoria farmacoterapeutica: nitrati organici. Vasodilatatori usati nelle malattie cardiache.

Codice ATC: C01DA14

La principale azione farmacologica dell’isosorbide-5-mononitrato, metabolita attivo dell’isosorbide dinitrato, รจ lโ€™effetto miorilassante sulla muscolatura liscia, che produce vasodilatazione sia delle arterie che delle vene, con una predominanza dellโ€™effetto di vasodilatazione venosa. Lโ€™effetto del trattamento รจ dipendente dalla dose. Basse concentrazioni plasmatiche producono una vasodilatazione venosa che porta ad una redistribuzione ematica periferica, ad un diminuito ritorno venoso e ad una riduzione nella pressione ventricolare telediastolica (precarico). Alte concentrazioni plasmatiche di farmaco dilatano anche le arterie e riducono le resistenze vascolari sistemiche e la pressione arteriosa, portando ad una riduzione nel post-carico cardiaco.

L’isosorbide-5-mononitrato puรฒ anche avere un effetto dilatatore diretto sulle arterie coronariche. Riducendo la pressione ed il volume telediastolico, il farmaco diminuisce la pressione intramurale, portando quindi ad un miglioramento del flusso sanguigno subendocardico. Lโ€™effetto finale della somministrazione di isosorbide-5-mononitrato รจ pertanto una riduzione del lavoro del cuore ed un miglioramento del bilancio fra disponibilitร  e richiesta di ossigeno del miocardio. In studi clinici controllati contro placebo, Duronitrin somministrato una volta al giorno ha dimostrato di controllare efficacemente lโ€™angina pectoris sia perciรฒ che riguarda la capacitร  di svolgere attivitร  fisica, sia per ciรฒ che riguarda i sintomi e la riduzione dei segni di ischemia miocardica. La durata dellโ€™effetto รจ di almeno

12 ore. A questo punto le concentrazioni plasmatiche sono simili ai livelli riscontrati dopo 1 ora dalla assunzione del farmaco – circa 1300 nmol/l. Duronitrin ha dimostrato di essere efficace in monoterapia come pure in combinazione con beta-bloccanti e calcio antagonisti.

Gli effetti clinici dei nitrati possono essere attenuati dopo somministrazioni ripetute che portano a livelli plasmatici alti e piatti. Ciรฒ puรฒ essere evitato mantenendo livelli plasmatici bassi per un certo periodo. Duronitrin somministrato una volta al giorno al mattino, produce un profilo plasmatico che garantisce livelli plasmatici elevati durante il giorno e bassi durante la notte. Con Duronitrin 60 mg somministrato una volta al giorno non si sviluppa tolleranza rispetto allโ€™effetto antianginoso. Non sono stati osservati fenomeni di rebound tra dosi come descritto invece con la terapia intermittente con cerotti transdermici a base di nitrati.

Duronitrin รจ sicuro e ben tollerato anche quando viene usato durante infarto miocardico acuto. La prima dose somministrata era di 30 mg ed una seconda

dose di 30 mg veniva somministrata 12 ore piรน tardi, quindi 60 mg una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche in pazienti con infarto miocardico acuto sono simili a quelle osservate nei volontari sani. Occasionalmente si puรฒ osservare un assorbimento protratto del farmaco, ad esempio durante somministrazione concomitante di morfina.


Duronitrin: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Duronitrin, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Duronitrin

L’isosorbide-5-mononitrato viene completamente assorbito, e non viene ulteriormente metabolizzato attraverso il fegato. Questo riduce le variazioni intra- ed inter-individuali dei livelli plasmatici e porta ad una predicibilitร  e riproducibilitร  degli effetti clinici.

Lโ€™emivita di eliminazione dellโ€™isosorbide-5-mononitrato รจ di circa 5 ore. Il volume di distribuzione dellโ€™isosorbide-5-monitrato รจ circa 0,6 l/kg e la clearance totale di circa 115 ml/min. Lโ€™eliminazione ha luogo attraverso denitrazione e coniugazione. I metaboliti vengono escreti prevalentemente per via renale. Solo circa il 2% della dose viene escreto immodificato per via renale.

Unโ€™insufficienza epatica o renale non ha una significativa influenza sulle proprietร  farmacocinetiche di Duronitrin.

Duronitrin รจ una formulazione a rilascio prolungato di isosorbide-5-mononitrato. La sostanza attiva viene rilasciata indipendentemente dal pH, per un periodo di circa 10 ore.

Rispetto alle compresse convenzionali, la fase di assorbimento di Duronitrin รจ prolungato e la durata dellโ€™effetto รจ estesa. La percentuale di biodisponibilitร  di Duronitrin รจ di circa il 90% in confronto alle compresse a rilascio immediato. Lโ€™assorbimento non รจ significativamente influenzato dallโ€™assunzione di cibo. Dopo somministrazioni ripetute per via orale di 60 mg una volta al giorno, viene raggiunta una concentrazione plasmatica massima (circa 3000 nmol/l) dopo circa 4 ore. Le concentrazioni plasmatiche successivamente scendono fino a circa 500 nmol/l alla fine dellโ€™intervallo di dosaggio (vale a dire circa 24 ore dopo assunzione della dose).


Duronitrin: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Duronitrin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duronitrin รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Duronitrin: dati sulla sicurezza

Tossicitร  acuta

DL50 (topo): p.o. 3100 mg/kg (tempo di osservazione 1 giorno), 1900 mg/kg (tempo di osservazione 14 giorni); e.v. 1600 mg/kg (nel maschio); 2100 mg/kg (nella femmina). DL50 (ratto): p.o. 2100 mg/kg (nel maschio), 1600 mg/kg (nella femmina); e.v. 1100 mg/kg (in entrambi i sessi). DL50 (cane): p.o. > 384 mg/kg. Tossicitร  per somministrazioni ripetute

Ratto p.o. (26 settimane): nessun rilievo di tossicitร  di accumulo anche alla massima dose testata (250 mg/kg/die), come dimostrato dai reperti ematologici, biochimici e istologici; alla suddetta dose, lieve calo della curva ponderale limitato ai maschi. Cane p.o. (26 settimane): anche alla massima dose testata (60 mg/kg/die), mancanza di segni tossici da accumulo (comportamento, stato di salute, peso corporeo, consumo di cibo, ECG, esame oftalmoscopico, esami ematologici, biochimici, delle urine, peso degli organi, esami macro e microscopici dei tessuti senza differenza rispetto ai controlli); unico rilievo, nel range delle dosi saggiate (5-60 mg/kg/die), diminuzione della magnesiemia nella femmina, con "recovery" spontaneo al termine del trattamento.

Teratogenesi e tossicitร  fetale

Ratto p.o. dal 6ยฐ al 15ยฐ giorno di gravidanza: 9,6-48-240 mg/kg/die. Nessuna evidenza di segni tossici a carico delle madri, embrioni e feti a tutte le dosi testate.

Mutagenesi

Test di Ames su Salmonella: assenza di effetto mutageno. Test dei micronuclei nell’eritrocita di topo: assenza di formazione di eritrociti con micronuclei policromatici in numero superiore ai controlli e di alterazione del rapporto tra eritrociti con micronuclei ed eritrociti normali alle dosi testate (da 134 mg/kg a 1388 mg/kg). Test di conversione genica mitotica in Saccharomyces Cerevisiae: nessun incremento significativo della frequenza delle conversioni geniche, sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica, anche alla massima concentrazione saggiata (50.000 mcg/piastra).


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Duronitrin: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duronitrin

Duronitrin: interazioni

La co-somministrazione di sildenafil potenzia lโ€™effetto ipotensivo dei nitrati organici (vedere paragrafo โ€œControรฌndรฌcazรฌonรฌโ€). La somministrazione contemporanea di Duronitrin e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 puรฒ potenziare lโ€™effetto vasodilatatore con il risultato di gravi effetti collaterali, quali sincope o infarto miocardio. La co-somministrazione di Duronitrin e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (ad es. sildenafil) รจ controindicata.

Il contemporaneo consumo di alcolici puรฒ aumentare gli effetti ipotensivi dei nitroderivati e ridurre i riflessi.

Lโ€™effetto del cibo sullโ€™assorbimento di Duronitrin non รจ clinicamente significativo.


Duronitrin: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Duronitrin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

I pazienti possono sviluppare capogiri allโ€™inizio del trattamento con Duronitrin. Pertanto devono usare particolare cautela quei pazienti addetti alla guida o al controllo di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco