Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl (Lamivudina + Raltegravir): sicurezza e modo d’azione
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl (Lamivudina + Raltegravir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
DUTREBIS è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti, adolescenti e bambini dai
6 anni in poi e con un peso di almeno 30 kg senza evidenza presente o passata di resistenza virale ad agenti antivirali delle classi InSTI (inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi) e NRTI (inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa), (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: come funziona?
Ma come funziona Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni, codice ATC: J05AR16
Meccanismo d’azione
Lamivudina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) dotato di attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV).
Raltegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi attivo contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).
Attività antivirale in vitro
I dati in vitro tendono a suggerire che l’uso continuato di lamivudina nel regime antiretrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire un’attività antiretrovirale residua (probabilmente a seguito di un’alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita.
Raltegravir a concentrazioni di 31 ± 20 nM ha determinato un’inibizione del 95% (IC95) della replicazione dell’HIV-1 (rispetto a una coltura infettata dal virus e non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell’HIV-1 adattata. Inoltre, raltegravir ha inibito la replicazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano attivate con mitogeni e infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati da 5 sottotipi non-B e isolati resistenti a inibitori della trascrittasi inversa e a inibitori della proteasi. In un test di ciclo singolo di infezione, raltegravir ha inibito l’infezione di 23 isolati di HIV rappresentanti 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti con una IC50 variabile da 5 a
12 nM.
Resistenza
La resistenza di HIV-1 a lamivudina implica lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità a lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti a zidovudina possono diventare sensibili a zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza a lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane tuttavia non ben definita.
La resistenza crociata conferita dalla mutazione M184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti a lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti a lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilità a didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.
Lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.
La maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano a raltegravir presentava un grado elevato di resistenza a raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni. La gran parte aveva una mutazione chiave a livello dell’aminoacido 155 (N155 modificato in H),
dell’aminoacido 148 (Q148 modificato in H, K o R) o dell’aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell’integrasi (ad es. L74M, E92Q, T97A,
E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Le mutazioni chiave riducono la sensibilità virale a raltegravir e il sommarsi di altre mutazioni determina un’ulteriore riduzione della sensibilità a raltegravir. I fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l’uso di altri agenti antiretrovirali attivi. Le mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir generalmente conferiscono resistenza anche all’inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi elvitegravir. Le mutazioni a livello dell’aminoacido 143 conferiscono maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q conferisce maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus che ospitano una mutazione a livello dell’aminoacido 148, insieme ad una o più delle altre mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir, possono avere anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir.
Efficacia clinica con lamivudina
Negli studi clinici, lamivudina in associazione con zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I risultati clinici indicano che lamivudina in associazione con zidovudina porta a una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.
L’evidenza dagli studi clinici mostra che lamivudina assieme a zidovudina ritarda l’emergenza di ceppi virali resistenti a zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.
Lamivudina è stata largamente impiegata come un componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori dell’integrasi).
La terapia antiretrovirale multifarmacologica contenente lamivudina ha mostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.
La relazione tra la sensibilità in vitro dell’HIV a lamivudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina resta sotto osservazione.
Lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.
Efficacia clinica con raltegravir
L’evidenza dell’efficacia di raltegravir è stata basata sull’analisi dei dati di due studi clinici di 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (BENCHMRK 1 e
BENCHMRK 2, Protocolli 018 e 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale e sull’analisi dei dati di uno studio di 240 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (STARTMRK, Protocollo 021) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale.
Pazienti adulti con esperienza di trattamento
Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo) sono state valutate la sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg due volte al giorno vs placebo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), in pazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno 1 medicinale di ciascuna delle 3 classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Prima della randomizzazione, l’OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell’anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale.
I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano comparabili fra i due gruppi che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno e placebo. I pazienti avevano una precedente esposizione a un numero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni. Nell’OBT è stato usato un numero mediano di 4 terapie antiretrovirali.
Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 96 settimane
Gli esiti durevoli (alla settimana 48 e alla settimana 96) dei pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2
Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96
BENCHMRK 1 e 2 raggruppati 48 settimane 96 settimane
Parametro
Percentuale con HIV-RNA
<400 copie/ml (IC 95%)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno
+ OBT (N = 462)
Placebo + OBT
(N = 237)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno
+ OBT (N = 462)
Placebo + OBT
(N = 237)
Tutti i pazienti† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34)
Caratteristiche al basale‡
| HIV-RNA >100.000 copie/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
|---|---|---|---|---|
| ?100.000 copie/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Conta CD4 ?50 cellule/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| >50 e ?200 cellule/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| >200 cellule/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
|
Punteggio di sensibilità (GSS) §
0 |
52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 o più | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
Percentuale con HIV-RNA <50 copie/ml (IC 95%)
| Tutti i pazienti† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
|---|---|---|---|---|
| Caratteristiche al basale‡ | ||||
| HIV-RNA >100.000 copie/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ?100.000 copie/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Conta CD4 ?50 cellule/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| >50 e ?200 cellule/mm3 | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
|
>200 cellule/mm3 Punteggio di sensibilità (GSS) § |
76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 o più | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
|
Variazione media cellule CD4 (IC 95%), cellule/mm3 |
Tutti i pazienti‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63)
Caratteristiche al basale‡
| HIV-RNA >100.000 copie/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
|---|---|---|---|---|
| ?100.000 copie/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Conta CD4 ?50 cellule/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| >50 e ?200 cellule/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| >200 cellule/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Punteggio di sensibilità (GSS) § | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 o più | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
BENCHMRK 1 e 2 raggruppati 48 settimane 96 settimane
Parametro
Raltegravir 400 mg due volte al giorno
+ OBT (N = 462)
Placebo + OBT
(N = 237)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno
+ OBT (N = 462)
Placebo + OBT
(N = 237)
† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza (IC) al 95%.
‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali <400 e 50 copie/ml. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward.
§ Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle terapie antiretrovirali per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT) al quale l’isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica. L’uso di enfuvirtide nell’ambito della OBT in pazienti naïve per enfuvirtide è stato contato come un medicinale attivo della OBT. Allo stesso modo, l’uso di darunavir nell’ambito della OBT in pazienti naïve per darunavir è stato contato come un medicinale attivo della OBT.
Raltegravir ha ottenuto risposte virologiche (utilizzando l’approccio Non Completato = Fallimento) di HIV RNA <50 copie/ml nel 61,7% dei pazienti alla settimana 16, nel 62,1% alla settimana 48 e nel 57,0% alla settimana 96. Alcuni pazienti hanno avuto un rimbalzo virologico tra la settimana 16 e la settimana 96. I fattori associati con il fallimento terapeutico includono alta carica virale al basale e OBT che non comprendeva almeno un potente agente farmacologico attivo.
Switch a raltegravir
Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolli 032 e 033) hanno valutato pazienti con infezione da HIV che ricevevano terapia soppressiva (HIV RNA <50 copie/ml allo screening; regime stabile >3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte al giorno più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e randomizzati 1:1 per continuare con lopinavir (+) ritonavir
2 compresse due volte al giorno (n=174 e n=178, rispettivamente) o sostituire lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte al giorno (n=174 e n=176, rispettivamente). I pazienti con una storia pregressa di fallimento virologico non sono stati esclusi e il numero delle precedenti terapie antiretrovirali non è stato limitato.
Questi studi sono stati conclusi dopo l’analisi primaria di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir. In entrambi gli studi alla settimana 24, la soppressione di HIV RNA a meno di 50 copie/ml è stata mantenuta nell’84,4% dei pazienti del gruppo trattato con raltegravir rispetto al 90,6% dei pazienti del gruppo trattato con lopinavir (+) ritonavir (utilizzando l’approccio Non completato = Fallimento). Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con un altro agente attivo.
Pazienti adulti naïve al trattamento
STARTMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo) ha valutato il profilo di sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg assunto due volte al giorno rispetto al trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi, in associazione con
emtricitabina (+) tenofovir, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA
>5.000 copie/ml. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (?50.000 copie/ml; e >50.000 copie/ml) e al test dell’epatite B o C (positivo o negativo).
Il profilo demografico dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale sono risultati comparabili tra il gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno e il gruppo trattato con efavirenz 600 mg prima di coricarsi.
Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 240 settimane
Rispetto all’endpoint primario di efficacia, la proporzione (%) dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA <50 copie/ml alla settimana 48 è stata di 241/280 (86,1%) nel gruppo trattato con raltegravir e 230/281 (81,9%) nel gruppo trattato con efavirenz. La differenza di trattamento (raltegravir-efavirenz) è stata del 4,2% con associato un IC 95% (-1,9, 10,3) che stabiliva che raltegravir è non inferiore a efavirenz (valore di p per non inferiorità <0,001). Alla settimana 240 la
differenza di trattamento (raltegravir-efavirenz) è stata del 9,5% con associato un IC 95% (1,7, 17,3). Gli esiti alla settimana 48 e alla settimana 240 per i pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno derivanti dallo studio STARTMRK sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3
Risultati di efficacia alle settimane 48 e 240
Studio STARTMRK 48 settimane 240 settimane
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
| Parametro |
400 mg due volte al giorno |
600 mg al momento di coricarsi |
400 mg due volte al giorno |
600 mg al momento di coricarsi |
|---|---|---|---|---|
| (N = 281) | (N = 282) | (N = 281) | (N = 282) | |
| Percentuale con HIV-RNA <50 copie/ml | ||||
|
(IC 95%) Tutti i pazienti† |
86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
|
Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA >100.000 copie/ml |
91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ?100.000 copie/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| Conta CD4 ?50 cellule/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| >50 e ?200 cellule/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| >200 cellule/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| Sottotipo virale Clade B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Clade non B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
|
Variazione media cellule CD4 (IC 95%), cellule/mm3 Tutti i pazienti‡ |
189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) |
|
Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA >100.000 copie/ml |
196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| ?100.000 copie/ml | 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| Conta CD4 ?50 cellule/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| >50 e ?200 cellule/mm3 | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| >200 cellule/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| Sottotipo virale Clade B | 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) |
| Clade non B | 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) |
† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza (IC) al 95%.
‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali <50 e 400 copie/ml. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward.
Note: l’analisi è basata su tutti i dati disponibili.
Raltegravir ed efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir.
Popolazione pediatrica
DUTREBIS non deve essere usato in bambini al di sotto dei 6 anni di età o in pazienti con un peso inferiore a 30 kg per via dei requisiti di dosaggio in base al peso previsti per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
La fase iniziale di dose finding comprendeva una valutazione farmacocinetica intensiva. La selezione della dose era basata sul raggiungimento di un’esposizione plasmatica a raltegravir e una concentrazione di valle simili a quelle viste negli adulti e un accettabile profilo di sicurezza nel breve termine. Dopo la selezione della dose, ulteriori pazienti sono stati arruolati per una valutazione a lungo termine di sicurezza, tollerabilità ed efficacia. Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di raltegravir (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 4
Parametro
Dati demografici
Popolazione con dose finale N=96
Età (anni), mediana [range] 13 [2-18]
Sesso maschile 49%
Caucasica 34%
Nera 59%
Caratteristiche al basale
| HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml), media [range] | 4,3 [2,7-6] |
|---|---|
| Conta delle cellule CD4 (cellule/mm3), mediana [range] | 481 [0-2.361] |
| Percentuale di CD4, mediana [range] | 23,3% [0-44] |
| HIV-1 RNA >100.000 copie/ml | 8% |
| HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC | 59% |
Precedente uso di terapia antiretrovirale per classe
NNRTI 78%
PI 83%
Risposta Settimana 24 Settimana 48
Raggiungimento di una riduzione rispetto al basale ?1 log10
| di HIV RNA o <400 copie/ml | 72% | 79% |
|---|---|---|
| Raggiungimento di HIV-1 RNA <50 copie/ml | 54% | 57% |
| Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al | 119 cellule/mm3 | 156 cellule/mm3 |
| basale | (3,8%) | (4,6%) |
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl
La biodisponibilità comparativa di DUTREBIS (lamivudina 150 mg/raltegravir 300 mg) farmaco di associazione in compresse a dose fissa è stata valutata rispetto ai singoli componenti somministrati concomitantemente (150 mg di lamivudina e 400 mg di raltegravir) in 108 soggetti sani. Lamivudina nel farmaco di associazione in compresse a dose fissa è stata bioequivalente alla lamivudina (singolo agente) dopo somministrazione del singolo componente. Raltegravir nel farmaco di associazione in compresse a dose fissa non è stato bioequivalente rispetto a C12, tuttavia, in base al modello di farmacocinetica/farmacodinamica, non si attendono differenze clinicamente significative in termini di
esposizione a raltegravir in seguito alla somministrazione del farmaco di associazione in compresse a dose fissa rispetto alla somministrazione di raltegravir come singolo agente.
Assorbimento
Con la somministrazione di DUTREBIS, raltegravir viene assorbito con un Tmax di circa 1 ora in condizioni di digiuno. Tale tempo è leggermente inferiore rispetto a quanto osservato con la formulazione raltegravir polossamero, il cui Tmax è di 3 ore circa. La biodisponibilità del componente raltegravir di DUTREBIS in condizioni di digiuno è del 60% circa, un valore superiore alla biodisponibilità di raltegravir nella formulazione raltegravir polossamero e spiega la differenza nella dose di raltegravir. Successivamente all’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione di lamivudina e raltegravir sono simili a quanto riscontrato con i componenti di riferimento somministrati singolarmente, come illustrato nei paragrafi che seguono.
Lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità di lamivudina orale negli adulti è normalmente compresa tra l’80 e l’85%. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (Tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. Sulla base di dati provenienti da uno studio in volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin di lamivudina nel plasma sono di 1,2 ?g/ml (24%) e 0,09 ?g/ml (27%), rispettivamente. La media (CV) dell’AUC nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore è di 4,7 ?g•ora/ml (18%). Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state delle Cmax , delle Cmin e delle AUC a 24 ore erano di 2,0 ?g/ml (26%), 0,04 ?g/ml (34%) e 8,9 ?g•ora/ml (21%), rispettivamente.
La somministrazione di zidovudina in associazione con lamivudina determina un aumento del 13% nell’esposizione a zidovudina e un aumento del 28% nei livelli plasmatici di picco. Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non è necessario alcun adattamento posologico.
Sulla base di quanto dimostrato in volontari sani che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir, la AUC e la Cmax di raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 1.600 mg. La C12 h di raltegravir aumenta proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 800 mg e aumenta leggermente meno rispetto a un aumento proporzionale alla dose nel range di dose da 100 mg a 1.600 mg. Nei pazienti la proporzionalità della dose non è stata stabilita.
Con raltegravir somministrato due volte al giorno, lo steady-state farmacocinetico viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi 2 giorni di trattamento. L’AUC e la Cmax evidenziano poco o nessun accumulo, mentre nella C12 h si evidenzia un lieve accumulo.
Nel complesso, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C12 h osservata negli studi BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità inter-individuale è pari al 212%, mentre il CV per la variabilità intra-individuale è pari al 122%. Fonti di variabilità all’interno dello studio BENCHMRK possono includere differenze nell’assunzione concomitante di cibo e di medicinali. Nel complesso, i risultati degli studi di farmacologia clinica con DUTREBIS dimostrano esposizioni al farmaco simili a quelle documentate con i singoli componenti lamivudina e raltegravir, compresa una variabilità simile per quanto riguarda la C12 h e la Cmax di raltegravir. Le proprietà farmacocinetiche, l’uso in popolazioni speciali e le interazioni farmaco- farmaco di ciascuno dei singoli componenti (lamivudina e raltegravir) sono applicabili anche a DUTREBIS.
Uno studio crossover in due periodi, randomizzato, con dose singola, in aperto, ha valutato l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi su DUTREBIS somministrato a 20 soggetti sani di sesso maschile e femminile. I valori dell’AUC osservati con DUTREBIS in condizioni di stomaco pieno rispetto alla condizione di digiuno sono stati simili, mentre i valori di Cmax sono risultati in una certa misura inferiori (23% per raltegravir e 21% per lamivudina). Sono stati inoltre osservati livelli più elevati per la C12 h (20% per raltegravir e 53% per lamivudina). Tali variazioni non sono considerate clinicamente significative; DUTREBIS può pertanto essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via endovenosa con lamivudina, è di
1,3 l/kg. L’emivita di eliminazione osservata è di 5-7 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è circa 0,32 l/ora/kg: la clearance renale è predominante (> 70%) e avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici.
Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con la principale proteina plasmatica, l’albumina (< 16-36% con l’albumina sierica in studi in vitro).
Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media il rapporto tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero a distanza di 2-4 ore dalla somministrazione orale è di circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale passaggio né il rapporto con un’eventuale efficacia clinica.
Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l’83% in un range di concentrazioni da 2 a 10 µM.
Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili.
In due studi in pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir era prontamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 5,8% (range da 1 a 53,5%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 3% (range da 1 a 61%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono approssimativamente da 3 a 6 volte inferiori rispetto alla frazione libera di raltegravir nel plasma.
Biotrasformazione ed escrezione
La parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un’emivita terminale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) in confronto all’emivita plasmatica di lamivudina (da 5 a 7 ore).
Lamivudina viene principalmente escreta immodificata per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, la probabilità di interazioni metaboliche di lamivudina con altri medicinali è bassa.
Studi condotti su pazienti con danno renale dimostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dall’alterata funzionalità renale. DUTREBIS non deve essere somministrato a pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).
L’interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40% dell’esposizione a lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Ciò non richiede alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche danno renale (vedere paragrafì 4.5 e 4.2). La somministrazione di co-trimossazolo con lamivudina in pazienti con danno renale deve essere attentamente valutata.
L’emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore, con una più breve fase ? dell’emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell’AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51% e il 32% della dose è stato escreto rispettivamente nelle feci e nelle urine. Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivata dall’idrolisi di raltegravir-glucuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir-glucuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9% e il 23% rispettivamente della dose. La principale entità circolante è stata raltegravir e ha rappresentato circa il 70% della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir-glucuronide. Studi con l’uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l’UGT1A1 è
il principale enzima responsabile della formazione di raltegravir-glucuronide. Ciò indica che il meccanismo principale della clearance di raltegravir nell’uomo è la glucuronidazione mediata da UGT1A1.
Polimorfismo della UGT1A1
In un confronto di 30 soggetti trattati con raltegravir con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo di tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90%) dell’AUC è stato 1,41 (0,96-2,09) e il rapporto delle medie geometriche della C12 h è stato 1,91 (1,43-2,55). Un aggiustamento della dose non è considerato necessario in soggetti con ridotta attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di DUTREBIS nella popolazione di pazienti pediatrici non è stata studiata nell’ambito di studi clinici. DUTREBIS non deve essere usato in bambini al di sotto dei 6 anni di età o in pazienti con un peso inferiore a 30 kg per via dei requisiti di dosaggio in base al peso previsti per questa popolazione di pazienti.
Il regime posologico del componente lamivudina di DUTREBIS nella popolazione pediatrica è il medesimo previsto per il singolo componente (EPIVIR).
Il componente raltegravir in DUTREBIS (raltegravir 300 mg) farmaco di associazione in compresse a dose fissa non è stato bioequivalente rispetto a C12, tuttavia, in base al modello di farmacocinetica/farmacodinamica, non si attendono differenze clinicamente significative in termini di esposizione a raltegravir. In base ai modelli e alle simulazioni realizzate utilizzando i dati farmacocinetici di raltegravir nell’adulto, la farmacocinetica di raltegravir in DUTREBIS nei bambini è stata progettata per dar luogo ad esposizioni precedentemente dimostratesi sicure ed efficaci negli adulti.
La farmacocinetica di DUTREBIS nei bambini di età inferiore ai 6 anni non è stata definita.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di DUTREBIS in base all’età. La farmacocinetica di lamivudina dopo somministrazione in pazienti di età superiore ai 65 anni non è stata studiata; tuttavia non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di raltegravir all’interno del range di età studiato (19-71 anni, con un numero limitato (8) di soggetti di età superiore ai 65 anni).
Sesso, età e BMI
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di DUTREBIS in base al sesso, alla razza o al BMI. Negli adulti non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti attribuibili a sesso, razza o indice di massa corporea (BMI) per quanto riguarda raltegravir.
Danno renale
Non sono stati condotti studi con DUTREBIS in soggetti con insufficienza renale. Le raccomandazioni si basano sui dati disponibili per i singoli componenti. DUTREBIS non deve essere somministrato a pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min. La funzionalità renale deve essere monitorata nei pazienti maggiormente predisposti ad avere una funzionalità renale ridotta. Se la clearance della creatinina scende a valori <50 ml/min, DUTREBIS deve essere sostituito con un regime basato sulla somministrazione dei singoli componenti (lamivudina e raltegravir). Per istruzioni sul dosaggio fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli componenti di DUTREBIS. Poiché non è noto in che misura DUTREBIS sia dializzabile, la somministrazione prima di una seduta di dialisi deve essere evitata (vedere paragrafo 4.2).
Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono state determinate in un piccolo gruppo di adulti con infezione da HIV-1 e funzionalità renale compromessa.
L’esposizione (AUC?), la Cmax e l’emivita aumentavano al ridursi della funzionalità renale (espressa dalla clearance della creatinina). La clearance orale totale apparente (Cl/F) di lamivudina diminuiva al ridursi della clearance della creatinina. Il Tmax non era influenzato in maniera significativa dalla funzionalità renale.
Per raltegravir, la clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto per raltegravir in pazienti adulti con insufficienza renale grave. L’insufficienza renale è stata inoltre valutata nell’analisi composita dei dati di farmacocinetica. Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti tra i pazienti con insufficienza renale grave e i soggetti sani.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi con DUTREBIS in soggetti con insufficienza epatica. Le raccomandazioni si basano sui dati disponibili per i singoli componenti. Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio di DUTREBIS nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono state determinate in adulti con funzionalità epatica compromessa. I parametri di farmacocinetica non erano alterati da una riduzione della funzionalità epatica; pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose di lamivudina per i pazienti con funzionalità epatica compromessa. La sicurezza e l’efficacia di lamivudina non sono state stabilite in presenza di malattia epatica scompensata.
Raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glucuronidazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con un’insufficienza epatica moderata e soggetti sani. L’effetto di un’insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Farmacocinetica in gravidanza
Dopo somministrazione orale, la farmacocinetica di lamivudina nell’ultimo periodo della gravidanza era simile a quella delle donne non gravide.
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi sull’animale con DUTREBIS. I dati seguenti si basano sui risultati ottenuti in studi distinti con i singoli componenti di DUTREBIS (lamivudina e raltegravir).
Negli studi di tossicità nell’animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. A dosaggi più elevati, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni del peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione della conta eritrocitaria e la neutropenia.
Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità embriofetale e tossicità giovanile con raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli. Gli effetti a livelli di esposizione sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l’uomo.
Mutagenicità
Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi nucleosidici, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non è risultata genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.
Uno studio di genotossicità transplacentare condotto sulle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti
nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici nel DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggiore accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.
Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo condotti con raltegravir.
Carcinogenicità
I risultati di studi a lungo termine di carcinogenicità nel ratto e nel topo con lamivudina non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno rilevante per l’uomo.
Uno studio di carcinogenicità su raltegravir nei topi non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico. Ai più alti livelli di dose, 400 mg/kg/die nelle femmine e 250 mg/kg/die nei maschi, l’esposizione sistemica è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati identificati tumori (carcinoma a cellule squamose) del naso/nasofaringe con dosi di 300 e
600 mg/kg/die nelle femmine e 300 mg/kg/die nei maschi. Queste neoplasie potrebbero essere dovute al deposito e/o all’aspirazione del medicinale a livello della mucosa del naso/nasofaringe durante la somministrazione della dose mediante sonda gastrica e alla successiva irritazione e infiammazione cronica; è probabile che esse abbiano una modesta rilevanza nell’uso clinico. L’esposizione sistemica al NOAEL è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Gli studi standard di genotossicità per la valutazione di mutagenicità e clastogenicità sono risultati negativi.
Tossicità dello sviluppo
In studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli, raltegravir non è risultato teratogeno. Un lieve aumento dell’incidenza di coste soprannumerarie è stato osservato in ratti neonati di madri con esposizioni a raltegravir di circa 4,4 volte l’esposizione nell’uomo con dosi di 400 mg due volte al giorno, calcolate sulla base di un AUC0-24 h. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo a esposizioni 3,4 volte l’esposizione nell’uomo ottenuta con dosi di 400 mg due volte al giorno, calcolate sulla base dell’AUC0-24 h (vedere paragrafo 4.6). Dati simili non sono stati osservati nei conigli.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: interazioni
Poiché DUTREBIS contiene lamivudina e raltegravir, qualsiasi interazione riscontrata durante l’uso dei singoli agenti può verificarsi anche con DUTREBIS. Studi d’interazione per tali agenti sono stati effettuati solo negli adulti.
Lamivudina viene eliminata principalmente per secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici. La possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza va tenuta in considerazione, in particolare quando la via di eliminazione principale consiste nella secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (ad es. ranitidina e cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con lamivudina. Gli NRTI (ad es. didanosina, zidovudina) non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con lamivudina.
Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1.
Benché gli studi in vitro indichino che raltegravir non è un inibitore delle UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, uno studio clinico ha suggerito che una parziale inibizione della UGT1A1 potrebbe manifestarsi in vivo in base agli effetti osservati sulla glucuronidazione della bilirubina. Tuttavia, nelle interazioni farmacologiche l’entità di questo effetto non sembrerebbe essere di rilevanza clinica.
È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Le informazioni d’interazione farmacologica che seguono sono basate su valori di medie geometriche; l’effetto nel singolo paziente non può essere prognosticato con esattezza.
In uno studio d’interazione con DUTREBIS ed etravirina non è stata evidenziata un’interazione farmacologica clinicamente significativa tra raltegravir ed etravirina, in riferimento a raltegravir. La somministrazione concomitante di questi agenti non richiede un aggiustamento del dosaggio.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nell’esposizione a lamivudina, dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di DUTREBIS, a meno che il paziente non abbia danno renale (vedere paragrafo 4.2). Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di trimetoprim o di sulfametossazolo. Quando la somministrazione concomitante di DUTREBIS è giustificata, i pazienti devono essere tenuti sotto monitoraggio clinico. La
somministrazione concomitante di DUTREBIS con alte dosi di co-trimossazolo nel trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi deve essere evitata.
È stato osservato un lieve aumento (28%) della Cmax di zidovudina quando somministrata in associazione a lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non risulta essere alterata in modo significativo. Zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica di lamivudina (vedere paragrafo 5.2).
In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina, portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia per cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. L’uso concomitante di DUTREBIS con cladribina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
In studi d’interazione raltegravir non ha prodotto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir.
In alcuni studi, la somministrazione concomitante di raltegravir con darunavir ha dato luogo a una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo.
DUTREBIS non deve essere utilizzato in co-somministrazione con rifampicina. Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sull’efficacia di raltegravir non è noto. Tuttavia, se la somministrazione concomitante di rifampicina non può essere evitata, è possibile sostituire DUTREBIS con un regime basato sulla somministrazione dei singoli componenti (lamivudina e raltegravir). Per istruzioni sul dosaggio fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli componenti di DUTREBIS. Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, occorre usare cautela in caso di somministrazione concomitante di DUTREBIS con altri potenti induttori della UGT1A1. L’impatto di altri potenti induttori degli enzimi che metabolizzano i farmaci, quali ad esempio fenitoina e fenobarbitale, sulla UGT1A1 non è noto.
Induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di San Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con DUTREBIS.
La somministrazione concomitante di DUTREBIS con medicinali noti per essere potenti inibitori della UGT1A1 (ad es. atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es. indinavir e saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, tenofovir può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere Tabella 1). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell’ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir è risultato generalmente simile a quello dei pazienti che non assumevano tali agenti. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose di DUTREBIS.
La somministrazione concomitante di DUTREBIS con antiacidi contenenti cationi metallici bivalenti può ridurre l’assorbimento di raltegravir per chelazione, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L’assunzione di un antiacido contenente alluminio e magnesio entro 6 ore dalla somministrazione di raltegravir ha diminuito in misura significativa i livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di DUTREBIS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è pertanto raccomandata. La somministrazione concomitante di raltegravir con un antiacido contenente carbonato di calcio ha ridotto i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, quando DUTREBIS viene somministrato in concomitanza con antiacidi contenenti carbonato di calcio non è necessario alcun aggiustamento della dose.
La somministrazione concomitante di DUTREBIS con altri agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dare luogo a un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 1). Negli studi di fase III, i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli dei pazienti che non assumevano questi antiacidi. Pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose di DUTREBIS in caso di utilizzo di inibitori della pompa protonica o di H2 antagonisti.
Le interazioni tra i componenti di DUTREBIS e i medicinali somministrati in concomitanza sono elencate nella sottostante Tabella 1.
Tabella 1
Dati d’interazione farmacocinetica tra i singoli componenti di DUTREBIS e altri medicinali
| Medicinali per area terapeutica |
Interazione (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante con DUTREBIS |
|---|---|---|
| ANTIRETROVIRALI | ||
| Inibitori della proteasi (PI) | ||
|
atazanavir/ritonavir/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 41% raltegravir C12 h ? 77% raltegravir Cmax ? 24% (inibizione dell’UGT1A1) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS. |
| atazanavir/ritonavir/lamivudina | Interazione non studiata | |
|
tipranavir/ritonavir/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 24% raltegravir C12 h ? 55% raltegravir Cmax ? 18% (induzione dell’UGT1A1) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS. |
| tipranavir/ritonavir/lamivudina | Interazione non studiata | |
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
|
efavirenz/raltegravir (raltegravir 400 mg dose singola) |
raltegravir AUC ? 36% raltegravir C12 h ? 21% raltegravir Cmax ? 36% (induzione dell’UGT1A1) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS. |
| efavirenz/lamivudina | Interazione non studiata | |
|
etravirina/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 10% raltegravir C12 h ? 34% raltegravir Cmax ? 11% | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di etravirina. |
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
|
etravirina AUC ? 10% etravirina C12 h ? 17% etravirina Cmax ? 4% |
||
|
etravirina/DUTREBIS (DUTREBIS 150 mg lamivudina/300 mg raltegravir) |
raltegravir AUC ? 8% raltegravir Cmax ? 20% raltegravir C12 h? 14% |
|
| Medicinali per area terapeutica |
Interazione (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante con DUTREBIS |
|---|---|---|
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
| emtricitabina | DDI non studiata |
Non è raccomandato l’uso concomitante di DUTREBIS con medicinali contenenti emtricitabina, poiché sia lamivudina (contenuta in DUTREBIS) che emtricitabina sono analoghi della citidina (cioè rischio d’interazioni intracellulari, (vedere paragrafo 4.4)). |
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tenofovir/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 49% raltegravir C12 h ? 3% raltegravir Cmax ? 64% | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di tenofovir disoproxil fumarato. |
| (meccanismo di interazione sconosciuto) | ||
| tenofovir AUC ? 10% tenofovir C24 h ? 13% tenofovir Cmax ? 23% | ||
| tenofovir/lamivudina | Interazione non studiata | |
| zidovudina/lamivudina |
lamivudina PK ? zidovudina Cmax ? 28% zidovudina AUC ? |
Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di zidovudina. |
| zidovudina/raltegravir | Interazione non studiata | |
| cladribina/raltegravir | Interazione non studiata | L’uso concomitante di DUTREBIS con cladribina non è raccomandato. |
| cladribina/lamivudina |
Possibile interazione tra lamivudina e cladribina per l’effetto inibitorio di lamivudina sulla fosforilazione intracellulare di cladribina. |
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| Inibitori di CCR5 | ||
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maraviroc/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 37% raltegravir C12 h ? 28% raltegravir Cmax ? 33% | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di maraviroc. |
| (meccanismo di interazione sconosciuto) | ||
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maraviroc AUC ? 14% maraviroc C12 h ? 10% maraviroc Cmax ? 21% |
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| maraviroc/lamivudina | Interazione non studiata | |
| Medicinali per area terapeutica |
Interazione (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante con DUTREBIS |
|---|---|---|
| ANTIVIRALI HCV | ||
| Inibitori della proteasi (PI) NS3/4A | ||
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boceprevir/raltegravir (raltegravir 400 mg dose singola) |
raltegravir AUC ? 4% raltegravir C12 h ? 25% raltegravir Cmax ? 11% | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di boceprevir. |
| boceprevir AUC ? 2% boceprevir C8 h ? 26% boceprevir Cmax ? 4% | ||
| (meccanismo di interazione sconosciuto) | ||
| boceprevir/lamivudina | Interazione non studiata | |
| ANTIMICROBICI | ||
| Antimicobatterici | ||
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rifampicina/raltegravir (raltegravir 400 mg dose singola) |
raltegravir AUC ? 40% raltegravir C12 h ? 61% raltegravir Cmax ? 38% |
La somministrazione concomitante di rifampicina con DUTREBIS non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante di rifampicina non può essere evitata è possibile sostituire DUTREBIS con un regime basato sulla somministrazione dei singoli componenti (lamivudina e raltegravir). Per istruzioni sul dosaggio fare riferimento al RCP dei singoli componenti di DUTREBIS (vedere paragrafo 4.4). |
| (induzione dell’UGT1A1) | ||
| rifampicina/lamivudina | Interazione non studiata | |
| trimetoprim/sulfametossazolo/raltegravir | Interazione non studiata | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di trimetoprim/sulfametossazol o, a meno che il paziente non abbia un danno renale (vedere paragrafo 4.2). |
| trimetoprim/sulfametossazolo/lamivudina |
lamivudina AUC ? 40% trimetoprim PK ? sulfametossazolo PK ? |
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La somministrazione concomitante di DUTREBIS con alte dosi di co-trimossazolo nel trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi deve essere evitata. |
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| Medicinali per area terapeutica |
Interazione (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante con DUTREBIS |
|---|---|---|
| SEDATIVI | ||
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midazolam/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
midazolam AUC ? 8% midazolam Cmax ? 3% | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS o di midazolam. |
| midazolam/lamivudina | Interazione non studiata | |
| ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 49% raltegravir C12 h ? 63% raltegravir Cmax ? 44%
2 ore prima di raltegravir raltegravir AUC ? 51% raltegravir C12 h ? 56% raltegravir Cmax ? 51% |
Gli antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di DUTREBIS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. |
| 2 ore dopo raltegravir raltegravir AUC ? 30% raltegravir C12 h ? 57% raltegravir Cmax ? 24% | ||
| 6 ore prima di raltegravir raltegravir AUC ? 13 % raltegravir C12 h ? 50 % raltegravir Cmax ? 10 % | ||
| 6 ore dopo raltegravir raltegravir AUC ? 11 % raltegravir C12 h ? 49 % raltegravir Cmax ? 10 % | ||
| (chelazione di cationi metallici) | ||
| antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio/lamivudina | Interazione non studiata | |
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antiacido contenente carbonato di calcio/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 55% raltegravir C12 h ? 32% raltegravir Cmax ? 52% | Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS. |
| (chelazione di cationi metallici) | ||
|
antiacido contenente carbonato di calcio/lamivudina |
Interazione non studiata | |
| Medicinali per area terapeutica |
Interazione (meccanismo, se noto) |
Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante con DUTREBIS |
|---|---|---|
| H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
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omeprazolo/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 37% raltegravir C12 h ? 24% raltegravir Cmax ? 51% (aumentata solubilità) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS. |
| omeprazolo/lamivudina | Interazione non studiata | |
|
famotidina/raltegravir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) |
raltegravir AUC ? 44% raltegravir C12 h ? 6% raltegravir Cmax ? 60% (aumentata solubilità) |
Non necessario l’aggiustamento della dose di DUTREBIS. |
| famotidina/lamivudina | Interazione non studiata | |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
| etinilestradiolo | Etinilestradiolo AUC | Non necessario |
| norelgestromina/raltegravir | ? 2% | l’aggiustamento della dose |
| (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | Etinilestradiolo Cmax ? 6% Norelgestromina AUC |
di DUTREBIS o dei contraccettivi ormonali (a |
| ? 14% | base di estrogeni e/o | |
| Norelgestromina Cmax | progesterone). | |
| ? 29% | ||
| etinilestradiolo | Interazione non studiata | |
| norelgestromina/lamivudina | ||
| ANALGESICI OPPIOIDI | ||
| metadone/raltegravir | metadone AUC ? | Non necessario |
| (raltegravir 400 mg due volte al giorno) | metadone Cmax ? | l’aggiustamento della dose |
| metadone/lamivudina | Interazione non studiata |
di DUTREBIS o di metadone. |
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Dutrebis 150 mg 300 mg compressa rivestita film uso os fl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti raltegravir, in alcuni pazienti è stato riportato capogiro, che può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco