Ecalta – polvere (Anidulafungina): sicurezza e modo d’azione
Ecalta – polvere (Anidulafungina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento delle candidiasi invasive in pazienti adulti non neutropenici.
ECALTA è stato studiato principalmente in pazienti con candidemia e solo in un numero limitato di pazienti con infezioni da Candida profonde dei tessuti o associate alla formazione di ascessi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Ecalta – polvere: come funziona?
Ma come funziona Ecalta – polvere? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ecalta – polvere
Proprietà generali
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, altri antimicotici, codice ATC: JO2AX06
Anidulafungina è un’echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell’Aspergillus nidulans.
Anidulafungina inibisce in modo selettivo la beta (1,3)-D-glucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule dei funghi, ma non dei mammiferi. Questo comporta un’inibizione della formazione di beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete delle cellule fungine. Anidulafungina ha dimostrato un’attività fungicida nei confronti di Candida spp. ed un’attività nei confronti delle aree di crescita cellulare attiva delle ife di Aspergillus fumigatus.
Attività in vitro
Anidulanfungina ha evidenziato un’attività in vitro nei confronti di C. albicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalis. I breakpoint di sensibilità per gli inibitori della beta (1,3)-D-glucano-sintasi non sono stati stabiliti. Per l’importanza clinica di questi dati vedere di seguito la sezione sugli studi clinici.
Le determinazioni delle Concentrazioni Minime Inibenti (MIC) sono state effettuate in base alle metodiche M27 e M38 del Clinical and Laboratory Standards Institute. I ceppi di Candida con sensibilità ridotta ad anidulafugina non sono stati isolati dai pazienti trattati. Tra un numero di ceppi con MIC elevate alle echinocandine isolati da pazienti trattati con echinocandine, solo due ceppi di Candida sono stati segnalati come aventi anche MIC elevate all’anidulafungina e questo suggerisce la mancanza di una resistenza crociata completa tra le echinocandine.
Attività in vivo
Anidulafungina somministrata per via parenterale è stata efficace nei confronti di Candida spp. in modelli immunocompetenti e immunocompromessi di topo e coniglio. Il trattamento con anidulafungina ha prolungato la percentuale di sopravvivenza ed ha anche ridotto la carica di Candida spp. nell’organo interessato quando determinata ad intervalli tra 24 e 96 ore dall’ultimo trattamento.
Le infezioni studiate negli animali di laboratorio hanno incluso l’infezione disseminata da C. albicans in conigli neutropenici, l’infezione esofagea/orofaringea in conigli neutropenici con C. albicans resistente al fluconazolo e l’infezione disseminata in topi neutropenici con infezioni da C. glabrata resistente al fluconazolo.
Informazioni sugli studi clinici
Candidemia e altre forme di Candidiasi Invasiva
La sicurezza e l’efficacia di anidulafungina sono state valutate in uno studio clinico registrativo di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, condotto in diversi paesi in pazienti principalmente non neutropenici, con candidemia e in un numero limitato di pazienti con infezioni profonde da Candida localizzate ai tessuti o associate alla formazione di ascessi. [I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida, o quelli con infezioni da C. krusei, sono stati appositamente esclusi dallo studio]. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere anidulafungina (200 mg come dose da carico per via endovenosa seguiti da 100 mg al giorno per via endovenosa) o fluconazolo (800 mg come dose da carico per via endovenosa seguiti da 400 mg al giorno) e sono stati stratificati con la scala APACHE II (≤ 20 e > 20) ed in base alla presenza o assenza di neutropenia. Il trattamento è stato somministrato per almeno 14 giorni e per non oltre 42 giorni. Ai pazienti di entrambi i bracci di trattamento è stato consentito di passare a fluconazolo per via orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che fossero in grado di tollerare il trattamento per via orale e che fossero afebbrili per almeno 24 ore e che le emocolture più recenti fossero negative per Candida spp.
I pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e che presentavano una coltura positiva per Candida spp. da un sito normalmente sterile prima dell’arruolamento nello studio sono stati inclusi nella popolazione Intent-to-treat modificata (MITT). Nell’analisi di efficacia primaria (risposta globale alla fine della terapia endovenosa nelle popolazioni MITT) anidulafungina è stata confrontata a fluconazolo in un confronto statistico pre-definito a due fasi (non inferiorità seguita da superiorità). Una risposta globale positiva richiedeva il miglioramento clinico e l’eradicazione microbiologica. I pazienti sono stati seguiti per sei settimane oltre il completamento di tutta la terapia.
Duecentocinquantasei pazienti, di età compresa tra 16 e 91 anni, sono stati randomizzati al trattamento ed hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Le specie più frequentemente isolate alla visita basale sono state C. albicans (63,8% anidulafungina, 59,3% fluconazolo), seguita da C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - con rispettivamente 20, 13 e 15 ceppi delle ultime 3 specie nel gruppo anidulafungina. La maggior parte dei pazienti ha riportato un punteggio ≤ 20 della scala APACHE II e un numero molto esiguo di pazienti era neutropenico.
I dati di efficacia, sia globali sia relativi ad i vari sottogruppi, sono riportati di seguito nella Tabella 1.
| Tabella 1 - Percentuale di successo globale nella popolazione MITT: endopoint primari e secondari | |||||
| Anidulafungina | Fluconazolo | Differenza tra i gruppia (95% IC) | |||
| Fine terapia endovenosa (endpoint primario) | 96/127 (75,6%) | 71/118 (60,2%) | 15.42 (3,9, 27,0) | ||
| Solo candidemia | 88/116 (75,9%) | 63/103 (61,2%) | 14,7 (2,5, 26,9) | ||
| Altri siti sterilib | 8/11 (72,7%) | 8/15 (53,3%) | |||
| – Liquido peritoneale/ascesso IAc | 6/8 | 5/8 | |||
| – Altro | 2/3 | 3/7 | |||
| C. albicans d | 60/74 (81,1%) | 38/61 (62,3%) | |||
| Specie non-albicans d | 32/45 (71,1%) | 27/45 (60,0%) | |||
| Scala Apache II ≤ 20 | 82/101 (81,2%) | 60/98 (61,2%) | |||
| Scala Apache II > 20 | 14/26 (53,8%) | 11/20 (55,0%) | |||
| Non neutropenici (Conta Totale dei Neutrofili, cellule/mm³ > 500) | 94/124 (75,8%) | 69/114 (60,5%) | |||
| Neutropenici (Conta Totale dei Neutrofili, cellule/mm³ ≤ 500) | 2/3 | 2/4 | |||
| Endpoint secondari | |||||
| Fine di tutta la terapia | 94/127 (74,0%) | 67/118 (56,8%) | 17,24 (2,9, 31,6)e | ||
| Follow-up alla 2ª settimana | 82/127 (64,6%) | 58/118 (49,2%) | 15,41 (0,4, 30,4)e | ||
| Follow-up alla 6ª settimana | 71/127 (55,9%) | 52/118 (44,1%) | 11,84 (-3,4, 27,0)e | ||
a Calcolata come anidulafungina meno fluconazolo
b Con o senza candidemia concomitante
c Intra-addominale
d Dati presentati per i pazienti con un singolo patogeno al basale
e Intervalli di confidenza del 98,3%, per confronti multipli effettuati in tempi successivi tramite analisi post-hoc.
I tassi di moralità in entrambi i bracci di trattamento con anidulafungina e fluconazolo sono riportati di seguito nella Tabella 2:
| Tabella 2 - Mortalità | ||
| Anidulafungina | Fluconazolo | |
| Mortalità globale nello studio | 29/127 (22,8%) | 37/118 (31,4%) |
| Mortalità durante la terapia in studio | 10/127 (7,9%) | 17/118 (14,4%) |
| Mortalità attribuita all’infezione da Candida | 2/127 (1,6%) | 5/118 (4,2%) |
Ecalta – polvere: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ecalta – polvere, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ecalta – polvere
Caratteristiche generali di farmacocinetica
La farmacocinetica di anidulafungina è stata caratterizzata in volontari sani, in popolazioni particolari e nei pazienti. E’ stata osservata una bassa variabilità intersoggetto nell’esposizione sistemica (coefficiente di variazione ~25 %). Lo steady-state è stato raggiunto il primo giorno dopo una dose da carico (due volte la dose di mantenimento).
Distribuzione
La farmacocinetica di anidulafungina è caratterizzata da un’emivita di distribuzione rapida (0,5-1 ora) e da un volume di distribuzione di 30-50 l, che è simile al volume del liquido corporeo totale. Anidulafungina è ampiamente legata (> 99 %) alle proteine plasmatiche. Non sono stati effettuati nell’uomo studi specifici sulla distribuzione di anidulafungina nei tessuti. Pertanto, non sono
disponibili informazioni sulla penetrazione di anidulafungina nel liquido cerebrospinale (CSF) e/o attraverso la barriera emato-encefalica.
Biotrasformazione
Anidulafungina viene trasformata attraverso una lenta degradazione chimica a temperature e pH fisiologici ad un peptide ad anello aperto privo di attività antimicotica. L’emivita di degradazione in vitro di anidulafungina in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore. Il prodotto ad anello aperto in vivo viene successivamente convertito in degradanti peptidici ed eliminato principalmente attraverso escrezione biliare.
Eliminazione
La clearance di anidulafungina è di circa 1 l/h. Anidulafungina ha un’emivita di eliminazione predominante di circa 24 ore che caratterizza la maggior parte del profilo di concentrazione plasmatica-tempo ed un’emivita terminale di 40-50 ore che caratterizza la fase di eliminazione terminale del profilo.
In uno studio clinico con dose singola, anidulafungina (~88 mg) radiomarcata (14C) è stata somministrata a volontari sani. Circa il 30 % della dose radioattiva somministrata è stato eliminato nelle feci nell’arco di 9 giorni e meno del 10 % della dose è stata rilevata sotto forma di farmaco immodificato. Meno dell’1 % della dose radioattiva somministrata è stato escreto nelle urine e questo indica una clearance renale trascurabile. Le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto dei limiti inferiori della quantificazione 6 giorni dopo la somministrazione. Quantità trascurabili di radioattività farmaco-derivata sono state rilevate nel sangue, urine e feci 8 settimane dopo la somministrazione.
Linearità
Anidulafungina presenta una farmacocinetica lineare attraverso un’ampia gamma di singole dosi giornaliere (15-130 mg).
Popolazioni particolari di pazienti
Pazienti con infezioni micotiche
La farmacocinetica di anidulafungina in pazienti con infezioni micotiche è simile a quella osservata in soggetti sani sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione. Con il regime posologico di 200/100 mg al giorno ad una velocità di infusione di 1,1 mg/min, la Cmax allo steady-state e le concentrazioni minime (Cmin) hanno raggiunto rispettivamente 7 e 3 mg/l, con una AUC media allo steady-state di circa 110 mg?h/l.
Peso
Sebbene il peso sia stato identificato come fonte di variabilità nella clearance dell’analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso ha un’importanza clinica minima sulla farmacocinetica di anidulafungina.
Sesso di appartenenza
Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina in volontari uomini e donne è stata simile. Negli studi effettuati in pazienti con dosi multiple, la clearance del farmaco è stata leggermente più veloce (circa 22 %) negli uomini.
Anziani
L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance mediana differiva leggermente tra il gruppo di soggetti anziani (età ? 65 anni, CL mediana = 1,07 l/h) ed il gruppo di soggetti non anziani (età < 65 anni, CL mediana = 1,22 l/h); tuttavia il range della clearance era simile.
La farmacocinetica di anidulafungina è risultata simile in soggetti caucasici, neri, asiatici e ispanici.
Positività HIV
Aggiustamenti della posologia non sono necessari in pazienti HIV-positivi, indipendentemente dalla terapia antiretrovirale concomitante.
Insufficienza epatica
Anidulafungina non viene metabolizzata a livello epatico. La farmacocinetica di anidulafungina è stata esaminata in soggetti con insufficienza epatica di grado Child-Pugh A, B o C. Le concentrazioni di anidulafungina non sono aumentate in soggetti con qualsiasi grado di insufficienza epatica. Sebbene sia stata osservata una lieve riduzione della AUC in pazienti con insufficienza epatica di grado Child-Pugh C, la riduzione è stata nel range delle stime di popolazione osservate per i soggetti sani.
Anidulafungina presenta una clearance renale trascurabile (< 1%). In uno studio clinico condotto in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata, grave o in fase terminale (dialisi-dipendenti), la farmacocinetica di anidulafungina è risultata simile a quella osservata in soggetti con funzionalità renale normale. Anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente da quando viene effettuata la dialisi.
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica di anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata esaminata in 24 soggetti immunocompromessi con neutropenia pediatrici (età 2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni). Lo steady-state è stato raggiunto il primo giorno dopo una dose da carico (due volte la dose di mantenimento) e la Cmax e la AUCss allo steady-state sono aumentate in maniera proporzionale alla dose. L’esposizione sistemica dopo somministrazione della dose di mantenimento da 0,75 mg e 1,5 mg/kg/die in questa popolazione è stata paragonabile a quella osservata negli adulti rispettivamente dopo somministrazione di 50 e 100 mg/die. Entrambi i regimi posologici sono stati ben tollerati da questi pazienti.
Ecalta – polvere: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ecalta – polvere agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ecalta – polvere è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ecalta – polvere: dati sulla sicurezza
Negli studi della durata di 3 mesi, sono state osservate evidenze di tossicità epatica, inclusi un aumento degli enzimi e alterazioni morfologiche in entrambi i ratti e le scimmie trattati con dosi 4-6 volte superiori l’esposizione clinica terapeutica anticipata. Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo con anidulafungina non hanno fornito evidenze di un potenziale genotossico. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di anidulafungina.
La somministrazione di anidulafungina nei ratti non ha evidenziato effetti sulla riproduzione, inclusa la fertilità nei maschi e nelle femmine.
Anidulafungina ha attraversato la barriera placentare nei ratti ed è stata rilevata nel plasma del feto.
Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati effettuati con dosi tra 0,2 e 2 volte (ratti) e tra 1 e 4 volte (conigli) la dose di mantenimento terapeutica proposta di 100 mg/die. Anidulafungina non ha prodotto alcun tipo di tossicità farmaco-correlata a carico dello sviluppo nei ratti testati alla dose massima. Gli effetti sullo sviluppo osservati nei conigli (pesi corporei leggermenti ridotti) si sono verificati solo alla dose massima testata, una dose che ha prodotto anche tossicità materna.
La concentrazione di anidulafungina nel cervello era bassa (rapporto cervello/plasma pari a circa 0.2) in ratti adulti e neonati non infetti dopo una dose singola. Tuttavia, le concentrazioni encefaliche sono aumentate in ratti neonati non infetti dopo 5 dosi giornaliere (rapporto
cervello/plasma pari a circa 0.7). In studi a dosi multiple nei conigli con candidiasi disseminata e nei topi con infezione del SNC causata da Candida, l’anidulafungina ha ridotto la carica fungina nel cervello.
I ratti sono stati trattati con anidulafungina con tre dosi ed anestetizzati entro un’ora utilizzando una combinazione di ketamina e xylazina. I ratti nel gruppo trattato con la dose più elevata hanno riportato reazioni correlate all’infusione che sono state aggravate dall’anestesia. Alcuni ratti nel gruppo trattato con la dose intermedia hanno riportato reazioni simili, ma solo dopo somministrazione dell’anestesia. Non sono state segnalate reazioni avverse negli animali trattati con la dose più bassa in presenza o in assenza di anestesia e nel gruppo trattato con la dose intermedia, in assenza di anestesia, non si sono verificate reazioni correlate all’infusione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ecalta – polvere: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ecalta – polvere
Ecalta – polvere: interazioni
Sono stati effettuati studi di interazione con anidulafungina ed altri medicinali per i quali è probabile una co-somministrazione. Non si raccomanda un aggiustamento della posologia di questi medicinali o di anidulafungina quando quest’ultima viene somministrata con ciclosporina, voriconazolo o tacrolimus e non si raccomanda un aggiustamento della dose di anidulafungina quando somministrata insieme ad amfotericina-B o rifampicina.
Ecalta – polvere: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ecalta – polvere: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco