Endoxan baxter (Ciclofosfamide): sicurezza e modo d’azione
Endoxan baxter (Ciclofosfamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento citostatico.
Endoxan baxter: come funziona?
Ma come funziona Endoxan baxter? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Endoxan baxter
Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici, analoghi della mostarda azotata.
Codice ATC: L01AA01.
La ciclofosfamide è un citostatico del gruppo delle ossazafosforine ed è chimicamente legata alla N-metil-bis(2-cloroetil)ammina.
La ciclofosfamide è inattivata in vitro e viene attivata in vivo dagli enzimi microsomiali del fegato in 4-idrossiciclofosfamide, che è in equilibrio con la propria aldofosfamide tautomera.
L’azione citotossica della ciclofosfamide si basa sull’interazione fra i propri metaboliti alchilanti e il DNA. Tale alchilazione produce la rottura e l’accoppiamento dei filamenti del DNA e la formazione di cross-link delle proteine del DNA. Nel ciclo cellulare viene ritardato il passaggio attraverso la fase G2. L’effetto citotossico non è specifico della fase del ciclo cellulare bensì del ciclo cellulare.
Non è possibile escludere una resistenza incrociata, in particolare con citostatici strutturalmente simili come l’ifosfamide e altri agenti alchilanti.
Endoxan baxter: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Endoxan baxter, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Endoxan baxter
La ciclofosfamide è quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale.
Nell’uomo, singole iniezioni endovenose di ciclofosfamide marcata sono seguite entro 24 ore da una notevole riduzione delle concentrazioni plasmatiche della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti, sebbene livelli rilevabili possano persistere nel plasma anche per 72 ore.
La ciclofosfamide è inattiva in vitro e viene bioattivata soltanto nell’organismo.
Il periodo di dimezzamento medio del siero della ciclofosfamide è di circa 7 ore negli adulti e di circa 4 ore nei bambini. La ciclofosfamide e i suoi metaboliti vengono in gran parte escreti dai reni.
I livelli ematici dopo dosi intravena e orali sono bioequivalenti.
Endoxan baxter: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Endoxan baxter agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Endoxan baxter è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Endoxan baxter: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
A confronto con altri citostatici, la tossicità acuta della ciclofosfamide è relativamente bassa. Questo è stato dimostrato mediante sperimentazione su topi, cavie, conigli e cani. Dopo una singola iniezione intravena, la DL50 nel ratto era di circa 160 mg/kg, nei topi e nelle cavie 400 mg/kg, nei conigli 130 mg/kg e nei cani 40 mg/kg.
Tossicità cronica
La somministrazione cronica di dosi tossiche ha portato a lesioni epatiche che si manifestano sotto forma di degenerazione adiposa seguita da necrosi. La mucosa intestinale non è stata interessata. La soglia degli effetti epatotossici è 100 mg/kg nel coniglio e 10 mg/kg nel cane.
Nella sperimentazione animale, la ciclofosfamide e i suoi metaboliti attivi hanno manifestato effetti mutageni, cancerogeni e teratogenici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Endoxan baxter: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Endoxan baxter
Endoxan baxter: interazioni
La ciclofosfamide può interferire con il normale processo di guarigione delle ferite.
Alopecia
E’ stata segnalata alopecia che può presentarsi più comunemente all’aumentare del dosaggio.
L’alopecia può progredire a calvizie.
I capelli dovrebbero ricrescere dopo il trattamento con il medicinale o anche durante il trattamento sebbene possano essere differenti in consistenza e colore.
Nausea e Vomito
La somministrazione di ciclofosfamide può causare nausea e vomito.
Dovrebbero essere tenute in considerazione le linee guida in vigore sull’uso di antiemetici per la prevenzione e il miglioramento di nausea e vomito.
L’alcool può aumentare gli effetti emetici e la sensazione di nausea indotti da ciclofosfamide; per tali motivi, il consumo di alcool deve essere evitato nei pazienti trattati con ciclofosfamide.
Stomatiti
La somministrazione di ciclofosfamide può causare stomatiti (mucosite orale)
Dovrebbero essere tenute in considerazione le linee guida in vigore per la prevenzione e il miglioramento delle stomatiti.
Prestare particolare attenzione all’igiene orale per ridurre l’incidenza di stomatiti.
Indagini diagnostiche
Il livello di zuccheri nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per poter tempestivamente adattare la terapia antidiabetica (far riferimento anche al paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”)
PRECAUZIONI D’USO
Somministrazione paravenosa
Dal momento che l’effetto citostatico di Endoxan Baxter si esplica dopo la sua attivazione, che ha luogo principalmente nel fegato, c’è solo un minimo rischio di danneggiare i tessuti in caso di accidentale somministrazione paravenosa.
Nota:
Nel caso di accidentale somministrazione per iniezione paravenosa, interrompere immediatamente l’infusione, aspirare il liquido travasato con la cannula applicata e intervenire con altre misure appropriate, ad. es. irrigare la zona con soluzione salina ed immobilizzare l’estremità.
Uso in pazienti con insufficienza renale
In pazienti con insufficienza renale, soprattutto se grave, la minore eliminazione renale può risultare in un aumento dei livelli plasmatici della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Questo può risultare in un aumento della tossicità e dovrebbe essere tenuto in considerazione nella determinazione del dosaggio per questo tipo di pazienti. Far riferimento anche al paragrafo 4.2.
Uso in pazienti con insufficienza epatica
Gravi insufficienze epatiche possono essere associate ad una minore attivazione della ciclofosfamide. Questo può alterare l’efficacia della terapia con ciclofosfamide e dovrebbe essere tenuto in considerazione nella determinazione del dosaggio e nell’interpretazione della risposta al dosaggio prescelto. L’abuso di alcol può aumentare il rischio di sviluppare disfunzioni epatiche.
Uso in pazienti adrenalectomizzati
Pazienti con insufficienza adrenale possono richiedere un aumento del dosaggio di sostituzione dei corticoidi se esposti allo stress derivante dalla tossicità di citostatici, inclusa la ciclofosfamide.
Le compresse contengono lattosio, quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio; inoltre contiengono saccarosio, quindi non sono adatte per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La contemporanea o successiva somministrazione pianificata di altre sostanze o trattamenti che potrebbero aumentare la probabilità o la gravità degli effetti tossici (mediante interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede un attento esame individuale dei benefici attesi e dei rischi. I pazienti che ricevono tali combinazioni devono essere controllati attentamente per rilevare sintomi di tossicità e permettere così un intervento tempestivo. I pazienti trattati con ciclofosfamide e agenti che riducono la sua attivazione devono essere controllati per rilevare una riduzione potenziale dell’efficacia terapeutica e la necessità di un aggiustamento del dosaggio.
Interazioni che influiscono sulla farmacocinetica della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti
L’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree può intensificarsi, come pure l’azione mielosoppressiva, quando si somministra simultaneamente allopurinolo o idroclorotiazide.
L’attivazione ridotta della ciclofosfamide può alterare l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide. Le sostanze che ritardano l’attivazione della ciclofosfamide includono:
Busulfano: La somministrazione di Endoxan Baxter ad alti dosaggi entro 24 ore dal trattamento con alti dosaggi di busulfano, può causare una minore clearance ed un’estensione dell’emivita di eliminazione della ciclofosfamide.
Ciprofloxacina: La somministrazione di antibiotici a base di fluorochinolone (come ad es. la ciprofloxacina) prima dell’inizio del trattamento con Endoxan Baxter (soprattutto in caso di condizionamento precedente ad un trapianto di midollo osseo) potrebbe ridurre l’efficacia di Endoxan Baxter e dar luogo pertanto ad un peggioramento della patologia primaria.
Cloramfenicolo: La somministrazione concomitante di cloramfenicolo porta ad un dimezzamento prolungato della ciclofosfamide e ad una metabolizzazione ritardata.
Tiotepa: Nei regimi di chemioterapia ad alti dosaggi è stata rilevata una forte inibizione della bioattivazione della ciclofosfamide da parte della tiotepa quando
questa è somministrata un’ora prima di Endoxan Baxter. La sequenza e i tempi di somministrazione di questi due agenti possono essere fattori di fondamentale importanza.
Può presentarsi un aumento della concentrazione dei metaboliti citotossici con:
Cloralio idrato
Gliceraldeide
Inibitori della proteasi: L’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare la concentrazione di metaboliti citotossici. In pazienti a cui viene somministrata ciclofosfamide, doxorubicina e etoposide (CDE), l’uso di trattamenti a base di inibitori della proteasi è risultato essere associato ad un’incidenza di infezioni e neutropenia più alta rispetto all’uso di un trattamento a base di NNRTI.
Ondansetrone: Sono state rilevate interazioni farmacocinetiche tra ondansetrone ed Endoxan Baxter (ad alti dosaggi) con conseguente diminuzione dell’AUC (area sotto la curva) per la ciclofosfamide.
Poiché il pompelmo contiene un composto in grado di inibire l’attivazione della ciclofosfamide e di conseguenza la sua efficacia, il paziente non deve consumare pompelmo o succo di pompelmo.
Interazioni farmacodinamiche ed interazioni con meccanismo non noto che influiscono sull’uso della ciclofosfamide
La combinazione o l’uso successivo di ciclofosfamide e di altri agenti con tossicità similari può causare effetti tossici combinati (maggiori).
Può risultare un aumento della ematotossicità e/o immunosoppressione dalla combinazione degli effetti di ciclofosfamide e, ad esempio:
ACE inibitori: gli ACE inibitori possono causare leucopenia.
o Paclitaxel: E’ stato segnalato un aumento dell’ematotossicità quando la ciclofosfamide è stata somministrata dopo un infusione con paclitaxel
Diuretici a base di tiazide
Può risultare un aumento della cardiotossicità dalla combinazione degli effetti di ciclofosfamide e, ad esempio:
Antracicline
Pentostatine
Citarabina – La somministrazione di alti dosaggi di Endoxan Baxter e di citarabina nello stesso giorno, quindi in un intervallo di tempo molto limitato, potrà dare luogo ad un potenziamento dell’effetto cardiotossico, tenendo in considerazione che ciascuna sostanza è già di per sé cardiotossica.
Radioterapia alla regione cardiaca.
Può risultare un aumento dalla tossicità polmonare dalla combinazione degli effetti di ciclofosfamide e, ad esempio:
G-CSF o GM-CSF (fattore di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi e fattore di stimolazione delle colonie di granulociti): Le segnalazioni suggeriscono un aumento del rischio di tossicità polmomare (polmonite, fibrosi alveolare) in pazienti in trattamento chemioterapico con citotossici che includono Endoxan Baxter e G- CSF o GM-CSF.
Può risultare un aumento dalla nefrotossicità dalla combinazione degli effetti di ciclofosfamide e, ad esempio:
Anfotericina B
Indometacina: La somministrazione simultanea di indometacina dovrà essere effettuata con la massima attenzione, poiché è stata segnalata intossicazione acuta di acqua.
Aumento di altre tossicità:
Azatioprina: Aumento del rischio di epatotossicità (necrosi del fegato)
Busulfano: E’ stato segnalata una maggiore incidenza di patologie veno-occlusive e mucositi.
Inibitori della proteasi: aumento dell’incidenza di mucositi.
Altre interazioni:
Alcool: Negli animali affetti da tumore è stata osservata una attività antitumorale ridotta nel caso di assunzione di etanolo (alcool) in concomitanza con bassi dosaggi orali di ciclofosfamide. In alcuni pazienti, l’alcool può aumentare gli effetti emetici e la sensazione di nausea indotti da ciclofosfamide.
Etanercept: In pazienti con la granulomatosi di Wegener, l’aggiunta di etanercept al
trattamento standard con ciclofosfamide è stata associata ad una maggiore incidenza di tumori solidi non cutanei.
Metronidazolo: In un paziente trattato con ciclofosfamide e metronidazolo è stata osservata encefalopatia acuta. L’associazione causale non è chiara. In uno studio con animali la combinazione di ciclofosfamide e metronidazolo è stata associata ad un aumento della tossicità della ciclofosfamide.
Tamoxifene: L’uso simultaneo di tamoxifene e chemioterapia può aumentare il rischio di
complicazioni tromboemboliche.
Interazioni che influenzano la farmacocinetica e/o l’azione di altri medicinali
Cumarine: Nei pazienti trattati con warfarina e ciclofosfamide è stato segnalato sia l’aumento che la diminuzione dell’effetto della warfarina.
Ciclosporine: In pazienti trattati con una combinazione di Endoxan Baxter e ciclosporine è stata riscontrata una concetrazione serica di ciclosporine minore di quella rilevata in pazienti a cui venivano somministrate solo ciclosporine. L’interazione potrebbe risultare in un aumento dell’incidenza di reazioni di rigetto.
Miorilassanti depolarizzanti: Se si applicano simultaneamente miorilassanti depolarizzanti
(per esempio alogenuri di succinilcolina), potrebbe risultare un’apnea prolungata causata da un’inibizione significativa e persistente dell’attività della colinesterasi. Se il paziente è stato trattato con ciclofosfamide entro 10 giorni da un’anestesia generale, l’anestesista deve essere avvisato.
Digossina, ?-acetildigossina: E’ stato segnalato che il trattamento citostatico altera l’assorbimento intestinale di compresse a base di digossina e ?-acetildigossina.
Vaccini: Poiché la ciclofosfamide ha effetti immunosoppressivi, il paziente potrebbe mostrare una risposta ridotta a vaccinazioni concomitanti; la vaccinazione con vaccini attivi può essere associata ad infezione indotta dal vaccino.
Verapamil: E’ stato segnalato che il trattamento citostatico altera l’assorbimento intestinale di
verapamil somministrato per via orale.
Endoxan baxter: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Endoxan baxter: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
A causa della possibilità di effetti collaterali derivanti dalla somministrazione di ciclofosfamide, (ad esempio nausea, vomito, vertigini, vista annebbiata e alterazione della vista) che possono compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari, il medico dovrà decidere su base individuale in merito alla capacità del paziente di guidare autoveicoli o di manovrare macchine.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco