Epiduo gel 0,1/2,5 (Benzoilperossido + Adapalene): sicurezza e modo d’azione
Epiduo gel 0,1/2,5 (Benzoilperossido + Adapalene) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Epiduo 0,3%/2,5% gel è indicato per il trattamento cutaneo dell’ Acne vulgaris quando sono presenti comedoni, numerose papule e pustole (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Epiduo gel 0,1/2,5: come funziona?
Ma come funziona Epiduo gel 0,1/2,5? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Epiduo gel 0,1/2,5
Categoria farmacoterapeutica: preparazioni anti-acne per uso topico, codice ATC: D10AD53 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Epiduo 0,3%/2,5% gel contiene due principi attivi che agiscono attraverso meccanismi di azione diversi ma complementari.
Adapalene
: l’adapalene è un derivato chimicamente stabile dell’acido naftoico con attività analoga a quella dei retinoidi. Studi sul profilo biochimico e farmacologico hanno dimostrato che l’adapalene è attivo sui meccanismi patologici dell’Acne vulgaris: è un potente modulatore della differenziazione e della cheratinizzazione cellulare e ha proprietà antinfiammatorie. Nel suo meccanismo d’azione, l’adapalene si lega a specifici recettori nucleari dell’acido retinoico. L’evidenza attuale suggerisce che l’adapalene per via topica normalizza la differenziazione delle cellule epiteliali follicolari determinando una ridotta formazione di microcomedoni. Nei modelli sperimentali in vitro, l’adapalene inibisce le risposte chemiotattiche (direzionali) e chemiocinetiche (casuali) dei leucociti polimorfonucleati umani e anche il metabolismo dell’acido arachidonico diretto ai mediatori dell’infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato l’inibizione dei fattori AP-1 e l’inibizione dell’espressione di recettori di tipo Toll- 2. Questo profilo suggerisce che la componente infiammatoria cellulo-mediata presente nell’acne venga ridotta dall’adapalene.
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Benzoile perossido
: É stato dimostrato che il benzoile perossido possiede attività antibatterica, in particolare nei confronti di Propionibacterium acnes, presente in quantità anormali nell’unità polisebacea affetta dall’acne. Il meccanismo d’azione del benzoile perossido è spiegato dalla sua alta attività lipofilica che ne permette la penetrazione attraverso l’epidermide all’interno delle membrane cellulari dei batteri e dei cheratinociti che si trovano all’interno dell’unità polisebacea. Il benzoile perossido è riconosciuto come agente antibatterico ad ampio spettro molto efficace nel trattamento dell’acne vulgaris. È stato dimostrato che esercita l’effetto battericida generando radicali liberi che ossidano le proteine e altri componenti cellulari essenziali della parete della cellula batterica. La concentrazione minima inibitoria di benzoile perossido è battericida ed ha dimostrato la sua efficacia su ceppi sensibili e resistenti all’antibiotico di P. acnes . Inoltre, il benzoile perossido ha dimostrato di possedere attività esfoliante e cheratolitica.
Efficacia clinica e sicurezza
La sicurezza e l’efficacia di Epiduo 0,3%/2,5% gel applicato una volta al giorno per il trattamento dell’Acne vulgaris è stata valutata in uno studio clinico controllato, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco della durata di 12 settimane, che comparava Epiduo 0,3%/2,5% gel al veicolo in 503 pazienti affetti da acne. In questo studio, 217 pazienti sono stati trattati con Epiduo 0,3%/2,5% gel, 217 pazienti con adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% gel e 69 pazienti con il veicolo.
I criteri di efficacia erano:
– Tasso di successo, definito come la percentuale di pazienti classificati con “Pelle normale” e “Pelle quasi normale” alla Settimana 12, con almeno 2 punti di miglioramento in base alla scala di valutazione Investigator’s Global Assessment (IGA). Un punteggio IGA di “Pelle normale” corrisponde a pelle senza lesioni infiammatorie o non-infiammatorie. Un punteggio IGA di “Pelle quasi normale”corrisponde alla presenza di pochi comedoni sparsi e poche papule di piccole dimensioni.
Variazione media assoluta rispetto al basale alla settimana 12 nella conta di entrambe le lesioni infiammatorie e non-infiammatorie.
Al basale, il 50% dei pazienti arruolati presentava un’acne la cui severità è stata giudicata come “moderata” (IGA=3) e il 50% come “grave” (IGA=4). Nella popolazione globale considerata nello studio, erano consentiti sino a 2 noduli. Per la conta delle lesioni, i soggetti avevano una media di 98 lesioni totali (range: 51-226), di cui il numero medio di lesioni infiammatorie era di 38 (range: 20-99) e il numero medio di lesioni non-infiammatorie era di 60 (range: 30-149). L’età
dei pazienti variava da 12 a 57 anni (età media: 19,6 anni), con 273 (54,3%) pazienti tra i 12 ed i 17 anni. È stato arruolato un numero simile di maschi (47,7%) e femmine (52,3%).
In questo studio pivotal, il 55,2% dei pazienti con acne grave ha avuto l’acne del tronco. I pazienti hanno trattato il viso e altre zone affette da acne del tronco una volta al giorno alla sera, come richiesto.
Sono state condotte analisi statistiche per confrontare ed interpretare i risultati dello studio per fasi:
Epiduo 0,3%/2,5% gel confrontato con il veicolo nella popolazione complessiva di pazienti con acne moderata e grave (IGA=3 e IGA=4).
Epiduo 0,3%/2,5% gel confrontato con il veicolo nella sottopopolazione di pazienti con acne grave (IGA=4).
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 2 per le popolazioni con acne moderata e grave combinate tra loro.
Tabella 2: Efficacia Clinica nella popolazione complessiva: pazienti con acne vulgaris moderata e grave alla settimana 12 (combinazione di IGA = 3 e 4, MI, ITT population)
| Parametri di Efficacia | Epiduo 0,3%/2,5% gel (N=217) |
Adapalene 0,1%/ benzoile perossido 2,5% Gel (N = 217)a |
Veicolo (N=69) |
|---|---|---|---|
|
Tasso di successo (miglioramento di almeno 2-punti e IGA “Pelle normale” o “Pelle quasi normale”) |
33,7%b | 27,3% c | 11,0% |
| Variazione delle lesioni | 27,8 b | 26,5 (69,3%) | 13,2 |
| infiammatorie, | |||
| (68,7%) | (39,2%) | ||
| Riduzione media assoluta | |||
| (percentuale) | |||
| Variazione delle lesioni non- | 40,5 b | 40,0 (68,0%) | 19,7 |
| infiammatorie, | |||
| Riduzione media assoluta | (68,3%) | (37,4%) | |
| (percentuale) |
MI= Multiple Imputation; ITT= Intent-to-treat
Questo studio non è stato disegnato per confrontare formalmente l’efficacia di Epiduo 0,3%/2,5% con il dosaggio più basso adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5%, né per confrontare il dosaggio più basso adapalene 0,1%/benzoile perossido di 2,5% con il veicolo.
p<0,001 rispetto al veicolo
I risultati dell’analisi di efficacia primaria sulla popolazione con acne grave è mostrata nella Tabella 3.
Table 3: Efficacia clinica in pazienti con acne grave (IGA = 4, MI, ITT population)
| Parametri di efficacia | Epiduo 0,3%/2,5% gel (N=106) |
Adapalene 0,1%/ benzoyl peroxide 2,5% Gel (N = 112) |
Veicolo (N=34) |
|---|---|---|---|
|
Tasso di successo (miglioramento di almeno 2 punti e IGA “Pelle normale” o “Pelle quasi normale”) |
31,9%a | 20,5% | 11,8% |
| Variazione delle lesioni infiammatorie, | 37,3 b | 30,2 | 14,3 |
| Riduzione media assoluta (percentuale) | (74,4%) | (68%) | (33,0%) |
| Variazione delle lesioni non- infiammatorie, | 46,3 b | 43,9 | 17,8 |
| Riduzione media assoluta (percentuale) | (72,1%) | (68,4%) | (30,8%) |
MI= Multiple Imputation; ITT= Intent-to-treat
p=0,029 rispetto al veicolo
p<0,001 rispetto al veicolo
Adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% gel è stato incluso in questo studio clinico come terapia di riferimento. Nei soggetti classificati con grado "moderato" (punteggio IGA 3), Epiduo 0,3%/2,5% gel non ha mostrato alcun vantaggio in termini di efficacia rispetto alla terapia di riferimento. Nell’analisi nei soggetti classificati come "grave" (punteggio IGA 4), Epiduo 0,3%/2,5% gel ha dimostrato
una maggiore efficacia rispetto al veicolo con una differenza di trattamento del 20,1% (31,9% vs 11,8%; 95% CI: [6,0% , 34,2%)], p = 0,029), al contrario della terapia di riferimento (differenza di trattamento vs veicolo del 8,8%).
Epiduo gel 0,1/2,5: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Epiduo gel 0,1/2,5, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Epiduo gel 0,1/2,5
Assorbimento
È stato condotto uno studio di farmacocinetica con Epiduo 0,3%/2,5% gel su 26 pazienti adulti ed adolescenti (dai 12 ai 33 anni di età) affetti da Acne vulgaris grave. I soggetti sono stati trattati con un’applicazione giornaliera su tutte le aree potenzialmente affette per un periodo di 4 settimane con circa 2,3 grammi/giorno (range: 1,6-3,1 grammi/giorno) di Epiduo 0,3%/2,5% gel applicato come uno strato sottile su viso, spalle, parte superiore del torace e della schiena. Dopo
4 settimane di trattamento, 16 pazienti (62%) avevano una concentrazione plasmatica quantificabile di adapalene al di sopra del limite di quantificazione (LOQ di 0,1 ng/mL), con una Cmax media di 0,16 ± 0,08 ng/mL e una media AUC0-24h di 2,49 ± 1,21 ng.h/mL. I soggetti maggiormente esposti all’adapalene avevano valori di Cmax e AUC0-24h rispettivamente di
0,35 ng/mL and 6,41 ng.h/mL.
Studi di farmacocinetica condotti con entrambi Epiduo 0,1%/2,5% gel ed Epiduo 0,3%/2,5% gel hanno evidenziato che l’assorbimento transdermico dell’adapalene non influenza il benzoile perossido.
La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa; non appena applicato sulla pelle, viene convertito in acido benzoico che viene eliminato rapidamente.
Epiduo gel 0,1/2,5: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Epiduo gel 0,1/2,5 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Epiduo gel 0,1/2,5 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Epiduo gel 0,1/2,5: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, fototossicità o potenziale cancerogeno.
Studi di tossicità riproduttiva con adapalene per via orale e cutanea sono stati condotti nel ratto e nel coniglio. É stato dimostrato un effetto teratogeno ad alte esposizioni sistemiche (dosi orali a partire da 25 mg/kg/giorno). Sono stati osservati cambiamenti nel numero di costole o vertebre ad esposizioni più basse (dose per via cutanea di 6 mg/kg/die).
Sono stati effettuati studi sugli animali con Epiduo 0,1%/2,5% o con Epiduo gel 0,3%/2,5%, ivi compresi studi di tolleranza locale e studi di tossicità cutanea a dosi ripetute su ratto, cane e maialini, della durata massima di 13 settimane, e hanno dimostrato irritazione locale e potenziale sensibilizzazione, come previsto per una combinazione contenente benzoile perossido.
Nell’animale, l’esposizione sistemica all’adapalene dopo applicazione cutanea ripetuta della combinazione fissa è molto bassa, in linea con i dati clinici farmacocinetici. A livello cutaneo il benzoile perossido viene rapidamente e interamente convertito ad acido benzoico, e dopo l’assorbimento viene eliminato con le urine, con limitata esposizione sistemica.
La tossicità riproduttiva dell’adapalene per la fertilità è stata testata con somministrazione orale nei ratti.
Non sono stati riscontrati effetti avversi sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità, sulla sopravvivenza dei cuccioli (F1), sulla crescita e sullo sviluppo fino allo svezzamento e sulla successiva capacità riproduttiva a seguito del trattamento con dosi di adapalene somministrato per via orale fino a 20 mg / kg / die.
Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto su ratti esposti a dosi orali di perossido di benzoile fino a 1000 mg / kg / die (5 ml / kg) ha mostrato che il perossido di benzoile non induce teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva a dosi fino a 500 mg / kg / die.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Epiduo gel 0,1/2,5: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Epiduo gel 0,1/2,5
Epiduo gel 0,1/2,5: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con Epiduo 0,3%/2,5% gel.
In base alla precedente esperienza con l’adapalene e il benzoile perossido, non sono note interazioni con altri
farmaci che potrebbero essere usati per via cutanea e in concomitanza con Epiduo 0,3%/2,5% gel. Tuttavia, non deve essere utilizzato in concomitanza con altri retinoidi, con il benzoile perossido o con farmaci aventi un meccanismo d’azione simile. I cosmetici con effetto desquamante, irritante o disidratante devono essere usati con cautela, poiché possono produrre un effetto irritante aggiuntivo con il medicinale.
L’assorbimento dell’adapalene attraverso la cute umana è basso (vedere paragrafo 5.2), e, pertanto, è improbabile che si verifichi un’interazione con altri farmaci somministrati per via sistemica.
La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa e il principio attivo viene interamente convertito in acido benzoico ed eliminato rapidamente. Pertanto, è improbabile che l’acido benzoico interagisca con altri farmaci somministrati per via sistemica.
Epiduo gel 0,1/2,5: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Epiduo gel 0,1/2,5: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Epiduo 0,3%/2,5% gel non ha effetti, o sono trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco