Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film (Piperachina Tetrafosfato + Diidroartemisinina): sicurezza e modo d’azione
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film (Piperachina Tetrafosfato + Diidroartemisinina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Eurartesim è indicato per il trattamento della malaria da Plasmodium falciparum non complicata, negli adulti, adolescenti, bambini e neonati di 6 mesi di età e oltre e di peso pari o superiore a 5 kg.
Si devono considerare gli orientamenti ufficiali sull’uso opportuno di medicinali antimalarici, incluse le informazioni sulla prevalenza della resistenza ad artenimolo/piperachina nella regione geografica in cui l’infezione è stata acquisita (vedere paragrafo 4.4).
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film
Effetti farmacodinamici
Artenimolo è in grado di raggiungere concentrazioni elevate all’interno degli eritrociti attaccati dai parassiti. Si ritiene che il suo ponte endoperossidico sia essenziale per l’attività antimalarica, causando danno da radicali liberi ai sistemi di membrana dei parassiti, tra cui:
Inibizione della calcio-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico-endoplasmatico di falciparum.
Interferenza con il trasporto degli elettroni mitocondriali.
Interferenza con le proteine di trasporto del parassita.
Interruzione della funzione mitocondriale del parassita.
L’esatto meccanismo d’azione di piperachina è sconosciuto, ma è probabile che rispecchi quello della clorochina, uno stretto analogo strutturale. La clorochina si lega all’eme tossico (derivato dall’emoglobina del paziente) all’interno del parassita della malaria, impedendone la detossificazione tramite una fase di polimerizzazione.
Piperachina è una bischinolina e questa classe ha esibito una buona attività antimalarica nei confronti dei ceppi di Plasmodium resistenti alla clorochina in vitro. La voluminosa struttura bi-chinolonica può essere importante per l’attività nei confronti dei ceppi resistenti alla clorochina e può agire attraverso i meccanismi seguenti:
Inibizione dei trasportatori che provocano l’efflusso di clorochina dal vacuolo alimentare del parassita.
Inibizione della via di digestione dell’eme nel vacuolo alimentare del parassita.
È stata segnalata resistenza a piperachina (impiegata in monoterapia).
L’efficacia e la sicurezza di Eurartesim sono state valutate in due grandi studi clinici randomizzati in aperto:
Lo studio DM040010 è stato condotto in pazienti adulti e pediatrici asiatici con malaria da
P. falciparum non complicata. Il trattamento con Eurartesim è stato confrontato con Artesunato + Meflochina (AS + MQ). L’endpoint primario era il tasso di guarigione corretto per PCR al Giorno 63.
Lo studio DM040011 è stato condotto in pazienti pediatrici africani con malaria da P. falciparum non complicata. Il trattamento con Eurartesim è stato confrontato con Artemetere + Lumefantrina (A + L). L’endpoint primario era il tasso di guarigione corretto per PCR al Giorno 28.
I risultati per l’endpoint primario nelle popolazioni intent-to-treat modificate (m-ITT) (definite come tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento di studio, con l’esclusione dei pazienti persi al follow-up per motivi ignoti) sono stati i seguenti:
| Studio | Tasso di guarigione corretto per PCR (m-ITT) | |||
|---|---|---|---|---|
| Eurartesim | AS + MQ | A + L |
IC al 95% a due code sulla differenza tra i trattamenti (Eurartesim – Farmaco di confronto); valore-p |
|
| DM040010 (n = 1087) | 97,0% | 95,3% | – | (-0,84, 4,19) %; p = 0,161 |
| DM040011 (n = 1524) | 92,7% | – | 94,8% | (-4,59, 0,45) %; p = 0,128 |
In ciascun caso, i risultati hanno confermato la non inferiorità di Eurartesim rispetto al medicinale di confronto. In entrambi gli studi, il reale tasso di fallimento del trattamento era inferiore alla soglia di efficacia del 5% fissata dall’OMS.
I tassi di guarigione corretti per PCR specifici per l’età, nelle popolazioni m-ITT, sono riportati nella tabella seguente, rispettivamente per gli studi asiatici e africani:
| Studio | Tasso di guarigione corretto per PCR (m-ITT) | |||
|---|---|---|---|---|
| Eurartesim | AS + MQ | A + L | IC al 95% a due code sulla differenza tra i trattamenti (Eurartesim – Farmaco di confronto); valore-p | |
| DM040010 (n = 1087) | ||||
| ? 5 anni | 100,0% | 100,0% | – | – |
| da > 5 a ? 12 anni | 98,2% | 96,5% | – | (-3,67, 7,09) %; 0,605 |
| da > 12 a ? 18 anni | 97,3% | 100,0% | – | (-6,40, 0,99) %; 1,000 |
| da > 18 a ? 64 anni | 96,6% | 94,4% | – | (-0,98, 5,30) %; 0,146 |
| DM040011 (n=1524) | ||||
| ? 1 anno | 91,5% | – | 98,5% | (-12,66, -1,32) %(1); 0,064 |
| da > 1 a ? 2 anni | 92,6% | – | 94,6% | (-6,76, 2,63) %; 0,413 |
| da > 2 a ? 5 anni | 93,0% | – | 94,0% | (-4,41, 2,47) %; 0,590 |
(1) Questo IC è asintotico perché non è stato possibile calcolare l’IC esatto
Nel registro di sicurezza europeo, 25 pazienti di peso ? 100 kg (intervallo: 100 – 121 kg) sono stati trattati con 4 compresse da 320/40 mg di PQP/artenimolo per 3 giorni. Ventidue di questi pazienti sono risultati liberi da parassiti all’ultima analisi microscopica del campione di sangue; tre pazienti non hanno completato l’esame parassitologico del sangue. Tutti i pazienti erano clinicamente guariti.
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film
I profili di farmacocinetica di artenimolo e di piperachina sono stati studiati in modelli animali e in diverse popolazioni umane (volontari sani, pazienti adulti e pazienti pediatrici).
Assorbimento
Artenimolo viene assorbito molto rapidamente, con Tmax di circa 1-2 h dopo somministrazione singola e ripetuta. Nei pazienti, la Cmax media (CV%) e l’AUCINF di artenimolo (osservate dopo la prima dose di Eurartesim) sono state rispettivamente 752 (47%) ng/mL e 2.002 (45%) ng/mL*h.
La biodisponibilità di artenimolo sembra essere più elevata nei pazienti affetti da malaria che nei volontari sani, forse perché la malaria in sé ha un effetto sull’eliminazione di artenimolo. Ciò può riflettere l’alterazione della funzione epatica associata alla malaria, che causa un aumento della biodisponibilità di artenimolo (riduzione dell’effetto di primo passaggio epatico) senza influire sulla sua emivita di eliminazione apparente, che è limitata dalla velocità di assorbimento. Nei volontari maschi sani a digiuno, la Cmax media e l’AUCINF di artenimolo variavano rispettivamente tra
180-252 ng/mL e 516-684 ng/mL*h.
L’esposizione sistemica ad artenimolo era leggermente inferiore dopo l’ultima dose di Eurartesim (inferiore fino al 15% rispetto alla prima dose). I parametri di farmacocinetica di artenimolo sono risultati simili nei volontari sani di origine asiatica e caucasica. L’esposizione sistemica ad artenimolo l’ultimo giorno di trattamento è risultata più elevata nelle femmine che nei maschi, con una differenza nell’ambito del 30%.
In volontari sani, l’esposizione ad artenimolo è risultata aumentata del 43% in caso di somministrazione con un pasto iperlipidico/ipercalorico.
Piperachina, un composto altamente lipofilo, viene assorbita lentamente. Nell’uomo, piperachina ha un Tmax di circa 5 ore, in seguito a una dose singola e ripetuta. Nei pazienti, la Cmax media (CV%) e l’AUC0-24 (osservate dopo la prima dose di Eurartesim) sono state rispettivamente 179 (62%) ng/mL e 1.679 (47%) ng/mL*h. A causa della sua lenta eliminazione, piperachina si accumula nel plasma dopo somministrazioni ripetute, con un fattore di accumulazione di circa 3. I parametri di farmacocinetica di piperachina sono risultati simili nei volontari sani di origine asiatica e caucasica. D’altro canto, l’ultimo giorno del trattamento con Eurartesim, la concentrazione plasmatica massima di piperachina era più elevata nei volontari sani di sesso femminile che in quelli di sesso maschile, con una differenza nell’ordine del 30-50%.
In volontari sani, l’esposizione a piperachina risulta aumentata di circa 3 volte in caso di somministrazione con un pasto iperlipidico/ipercalorico. Questo effetto farmacocinetico è accompagnato da un aumento dell’effetto sul prolungamento dell’intervallo QT. Di conseguenza, Eurartesim deve essere somministrato con acqua almeno 3 ore dopo l’ultima assunzione di cibo e non deve essere assunto cibo nelle 3 ore successive a ciascuna dose (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Sia piperachina che artenimolo sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane: il legame proteico osservato negli studi in vitro era del 44-93% per artenimolo e > 99% per piperachina. Inoltre, dai dati in vitro e in vivo sugli animali risulta che piperachina e artenimolo tendono ad accumularsi nei globuli rossi.
È stato osservato che artenimolo ha un ridotto volume di distribuzione nell’uomo (0,8 L/kg; CV 35,5%).
I parametri di farmacocinetica osservati per piperachina nell’uomo indicano che questo principio attivo ha un elevato volume di distribuzione (730 L/kg; CV 37,5%).
Biotrasformazione
Non è stato osservato alcun effetto sul profilo dei metaboliti di piperachina negli epatociti umani, quando piperachina è stata co-incubata con artenimolo. I principali metaboliti di piperachina erano un prodotto di scissione dell’acido carbossilico e un prodotto mono-N-ossidato.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di artenimolo è di circa 1 ora. La clearance orale media per i pazienti adulti affetti da malaria era 1,34 L/h/kg. La clearance orale media era leggermente più elevata per i pazienti pediatrici; tuttavia, le differenze erano di lieve entità (< 20%). Artenimolo viene eliminato per metabolismo (principalmente glucuroconiugazione). La sua clearance è risultata leggermente inferiore nei volontari sani di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. I dati relativi all’escrezione di artenimolo nell’uomo sono scarsi. Tuttavia, in letteratura viene riferito che l’escrezione del principio attivo immodificato nell’urina e nelle feci umane è trascurabile per i derivati dell’artemisinina.
L’emivita di eliminazione di piperachina è di circa 22 giorni per i pazienti adulti e di circa 20 giorni per i pazienti pediatrici. La clearance orale media per i pazienti adulti affetti da malaria era
2,09 L/h/kg, mentre nei pazienti pediatrici era 2,43 L/h/kg. A causa della sua lunga emivita di eliminazione, piperachina si accumula dopo somministrazioni ripetute.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che piperachina radiomarcata viene escreta per via biliare, mentre l’escrezione urinaria è trascurabile.
Farmacocinetica in popolazioni di pazienti speciali
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica specifici in pazienti con insufficienza epatica o renale, o negli anziani.
In uno studio di farmacocinetica pediatrico, basato su un campione di dimensioni molto limitate, sono state osservate differenze di minore entità nella farmacocinetica di artenimolo tra la popolazione pediatrica e quella adulta. La clearance media (1,45 L/h/kg) era leggermente più rapida nei pazienti pediatrici che nei pazienti adulti (1,34 L/h/kg), mentre il volume medio di distribuzione nei pazienti pediatrici (0,705 L/kg) era inferiore rispetto agli adulti (0,801 L/kg).
Lo stesso confronto ha dimostrato che la costante della velocità di assorbimento e l’emivita terminale di piperachina nei bambini erano prevalentemente simili a quelle osservate negli adulti. Tuttavia, la clearance apparente era più rapida (1,30 vs. 1,14 L/h/kg) e il volume di distribuzione totale apparente era inferiore nella popolazione pediatrica (623 vs. 730 L/kg).
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Tossicità generale
I dati in letteratura riguardanti la tossicità cronica di piperachina nel cane e nella scimmia indicano una certa epatotossicità e una lieve depressione reversibile della conta leucocitaria totale e dei neutrofili.
I risultati di sicurezza non clinici più importanti dopo somministrazioni ripetute sono stati l’infiltrazione di macrofagi con materiale granulare basofilo intracitoplasmatico, compatibile con fosfolipidosi e lesioni degenerative in numerosi organi e tessuti. Queste reazioni avverse sono state osservate in animali esposti a livelli simili a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica. Non è noto se questi effetti tossici siano reversibili.
Artenimolo e piperachina non sono risultati genotossici / clastogenici sulla base dei test in vitro e
in vivo.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.
Artenimolo causa embrioletalità e teratogenicità nel ratto e nel coniglio.
Piperachina non ha indotto malformazioni nel ratto e nel coniglio. In uno studio sullo sviluppo perinatale e postnatale (segmento III), nelle femmine di ratto trattate con 80 mg/kg, alcuni animali hanno avuto un ritardo nel parto che ha indotto la mortalità dei neonati. Nelle femmine con parto normale, lo sviluppo, il comportamento e la crescita della progenie sopravvissuta sono risultati normali dopo l’esposizione in utero o tramite il latte materno.
Non sono stati effettuati studi di tossicità sulla riproduzione con l’associazione di artenimolo e piperachina.
Tossicità per il sistema nervoso centrale (SNC)
Esiste il potenziale di neurotossicità dei derivati dell’artemisinina nell’uomo e negli animali, fortemente correlato alla dose, alla via e alle formulazioni dei diversi profarmaci di artenimolo. Nell’uomo, la potenziale neurotossicità di artenimolo somministrato per via orale può essere ritenuta altamente improbabile, data la rapida clearance di artenimolo e la sua breve esposizione (3 giorni di trattamento per i pazienti con malaria). Non vi è stata evidenza di lesioni indotte da artenimolo nei nuclei specifici nel ratto o nel cane, nemmeno alla dose letale.
Tossicità cardiovascolare
Gli effetti su pressione arteriosa e sulla durata di PR e QRS sono stati osservati a dose di piperachina elevate. L’effetto cardiaco potenziale più importante era correlato alla conduzione cardiaca.
Nel test hERG, l’IC50 era 0,15 µmol per piperachina e 7,7 µmol per artenimolo. L’associazione di artenimolo e piperachina non produce un’inibizione di hERG maggiore di quella dei composti singoli.
Fototossicità
Non vi sono timori di fototossicità con artenimolo, data l’assenza di assorbimento nell’intervallo di 290-700 nm.
Piperachina ha un massimo di assorbimento a 352 nm. Poiché piperachina è presente nella cute (circa il 9% nel ratto non pigmentato e solo il 3% nel ratto pigmentato), leggere reazioni di fototossicità (gonfiore ed eritema) sono state osservate 24 ore dopo il trattamento orale nei topi esposti a radiazione UV.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: interazioni
Eurartesim è controindicato nei pazienti che già assumono altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc a causa del rischio di interazione farmacodinamica, che comporta un effetto additivo sull’intervallo QTc (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Un numero limitato di studi d’interazione farmacocinetiche tra farmaci con Eurartesim è stato effettuato in soggetti adulti sani. Pertanto, la valutazione della potenziale comparsa di interazioni tra farmaci si basa su studi in vivo o in vitro.
Effetto di Eurartesim sui medicinali somministrati in concomitanza
co-somministrazione di medicinali aventi un indice terapeutico ristretto (ad es. medicinali antiretrovirali e ciclosporina) con Eurartesim.
Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza su Eurartesim
È probabile che i medicinali induttori enzimatici, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), provochino una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di piperachina. Anche la concentrazione di artenimolo può essere ridotta.
Quando somministrato in concomitanza con efavirenz, la concentrazione plasmatica di piperachina è diminuita del 43%. Le ridotte concentrazioni plasmatiche di piperachina e/o artenimolo possono portare al fallimento terapeutico. Pertanto, il trattamento concomitante con tali medicinali non è raccomandato.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci solo negli adulti. Non è nota l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le succitate interazioni negli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
Quando è stato co-somministrato a donne sane, Eurartesim ha esercitato un effetto solo minimo sul trattamento con contraccettivi orali combinati estroprogestinici, aumentando il tasso di assorbimento di etinilestradiolo (espresso mediante la media geometrica della Cmax) di circa il 28%, senza tuttavia modificare significativamente l’esposizione a etinilestradiolo e levonorgestrel e senza influenzare l’attività contraccettiva, come dimostrato dalle concentrazioni plasmatiche simili di ormone follicolo- stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) e progesterone, osservate dopo il trattamento con contraccettivi orali con o senza somministrazione concomitante di Eurartesim.
Interazione con il cibo
L’assorbimento di piperachina risulta aumentato in presenza di alimenti grassi (vedere paragrafì 4.4 e 5.2) e ciò può intensificare il suo effetto sull’intervallo QTc. Pertanto, Eurartesim deve essere assunto solo con acqua, come descritto nel paragrafo 4.2. Eurartesim non deve essere assunto con succo di pompelmo, perché può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di piperachina.
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Eurartesim 160 mg 20 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I dati sugli eventi avversi raccolti negli studi clinici suggeriscono che Eurartesim non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, una volta che il paziente ha superato l’infezione acuta.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco