Exjade 125 mg compresse dispersibili (Deferasirox): sicurezza e modo d’azione
Exjade 125 mg compresse dispersibili (Deferasirox) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
EXJADE è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (?7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari e superiore a 6 anni.
EXJADE è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti:
in pazienti pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (?7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età compresa tra 2 e 5 anni,
in pazienti adulti e pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età pari e superiore a 2 anni,
in pazienti adulti e pediatrici con altre anemie di età pari e superiore a 2 anni.
EXJADE è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti di età pari e superiore a 10 anni.
Exjade 125 mg compresse dispersibili: come funziona?
Ma come funziona Exjade 125 mg compresse dispersibili? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Exjade 125 mg compresse dispersibili
Categoria farmacoterapeutica: Agenti chelanti del ferro, codice ATC: V03AC03 Meccanismo d’azione
Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III). È un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1. Deferasirox favorisce l’escrezione di ferro, principalmente nelle feci. Deferasirox ha una bassa affinità per lo zinco ed il rame e non causa una diminuzione costante dei livelli sierici di tali metalli.
Effetti farmacodinamici
In uno studio metabolico sul bilancio del ferro in pazienti adulti talassemici con sovraccarico di ferro, deferasirox a dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/kg (formulazione compresse dispersibili) ha indotto l’escrezione netta media rispettivamente di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di Fe/kg di peso corporeo/die.
Efficacia e sicurezza clinica
Gli studi di efficacia clinica sono stati condotti con deferasirox compresse dispersibili.
Deferasirox è stato studiato su 411 pazienti adulti (età ?16 anni) e 292 pazienti pediatrici (età da 2 a
<16 anni) con sovraccarico di ferro cronico dovuto a emotrasfusioni. Dei pazienti pediatrici,
52 avevano un’età compresa tra 2 e 5 anni. Le condizioni di base che richiedevano la trasfusione comprendevano beta-talassemia, anemia falciforme ed altre anemie congenite ed acquisite (sindromi mielodisplastiche [MDS], sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica ed altre anemie molto rare).
Il trattamento giornaliero con deferasirox formulazione compresse dispersibili di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/kg per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 ?g/l in media. A queste stesse dosi i rapporti tra escrezione di ferro e assunzione di ferro erano rispettivamente di 1,02 (indicando un bilancio di ferro netto) e 1,67 (indicando un’eliminazione di ferro netta). Deferasirox ha indotto risposte simili in pazienti con sovraccarico di ferro affetti da altre anemie. Dosi giornaliere di
10 mg/kg (formulazione compresse dispersibili) per un anno possono mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto in pazienti sottoposti a trasfusioni non frequenti o eritrocitoaferesi. La ferritina sierica valutata con monitoraggio mensile ha rispecchiato le modifiche della concentrazione epatica di ferro, indicando che l’andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia. I limitati dati clinici (29 pazienti con funzione cardiaca normale al basale) con l’uso della MRI indicano che il trattamento con deferasirox
10-30 mg/kg/die (formulazione compresse dispersibili) per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro nel cuore (in media, l’aumento del MRI T2* è stato da 18,3 a 23,0 millisecondi).
L’analisi principale dello studio registrativo di confronto condotto in 586 pazienti affetti da beta talassemia e sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non ha dimostrato la non inferiorità di deferasirox compresse dispersibili nei confronti di deferoxamina nell’analisi della popolazione totale di pazienti. Da una analisi post-hoc di questo studio si evidenzia che nel sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ?7 mg Fe/g/peso secco trattati con deferasirox compresse dispersibili (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (da 35 a ?50 mg/kg), sono stati raggiunti i criteri di non inferiorità. Tuttavia nei pazienti con concentrazione di ferro epatico <7 mg Fe/g/peso secco trattati con deferasirox compresse dispersibili (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/kg), non è stata stabilita la non inferiorità a causa dello squilibrio della dose dei due chelanti. Questo squilibrio si è presentato in quanto ai pazienti in trattamento con deferoxamina era permesso di rimanere alla dose assunta nella fase di pre-studio anche se maggiore della dose specificata dal protocollo. 56 pazienti di età inferiore ai 6 anni hanno partecipato allo studio pivotale, di cui 28 hanno ricevuto deferasirox compresse dispersibili.
Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che deferasirox compresse dispersibili può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (es. una dose di deferasirox compresse dispersibili è numericamente la metà della dose di deferoxamina). Tuttavia questa raccomandazione posologica non è stata valutata in modo prospettico negli studi clinici.
Inoltre in pazienti con concentrazione di ferro epatico ?7 mg Fe/g/peso secco affetti da diverse rare anemie o da anemia falciforme, deferasirox compresse dispersibili fino a 20 e 30 mg/kg provoca una diminuzione della concentrazione epatica di ferro e della ferritina sierica paragonabile a quanto ottenuto nei pazienti con beta talassemia.
Uno studio randomizzato controllato verso placebo è stato condotto in 225 pazienti con MDS (a rischio basso/intermedio 1) e sovraccarico di ferro su base trasfusionale. I risultati di questo studio suggeriscono che vi sia un impatto positivo di deferasirox sulla sopravvivenza libera da eventi (event free survival – EFS, un endpoint composito che includeva eventi cardiaci o epatici non fatali) e sui livelli di ferritina sierica. Il profilo di sicurezza era coerente con precedenti studi condotti su pazienti adulti con MDS.
In uno studio osservazionale della durata di 5 anni in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (all’arruolamento) con emosiderosi trasfusionale hanno ricevuto deferasirox, non ci sono state differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di EXJADE rispetto alla popolazione adulta complessiva e alla popolazione pediatrica più grande, compresi aumenti >33% della creatinina sierica e al di sopra del limite superiore di normalità in ?2 occasioni consecutive (3,1%), e aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (4,3%). Eventi singoli di aumento della ALT e dell’aspartato aminotransferasi sono stati riportati rispettivamente nel 20,0% e nell’8,3% dei 145 pazienti che hanno completato lo studio
173 pazienti adulti e pediatrici con sindromi talassemiche o mielodisplastiche trasfusione dipendenti sono stati trattati per 24 settimane in uno studio per valutare la sicurezza di deferasirox compresse rivestite con film e compresse dispersibili. E’ stato osservato un profilo di sicurezza comparabile per le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili.
Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox compresse dispersibili è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di un anno. Lo studio ha confrontato l’efficacia di due differenti regimi di deferasirox compresse dispersibili (dosi iniziali di 5 e 10 mg/kg/die,
55 pazienti in ogni braccio) e del corrispondente placebo (56 pazienti). Nello studio sono stati arruolati 145 pazienti adulti e 21 pazienti pediatrici. Il parametro primario di efficacia era la variazione della concentrazione epatica di ferro (LIC) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia era la variazione della ferritina sierica tra il basale e il quarto trimestre. Alla dose iniziale di 10 mg/kg/die, deferasirox compresse dispersibili ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale. In media, la concentrazione epatica di ferro è diminuita di 3,80 mg Fe/g/peso secco nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 0,38 mg Fe/g/peso secco nei pazienti trattati con placebo (p<0,001). In media, la ferritina sierica è diminuita di 222,0 µg/l nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 115 µg/l nei pazienti trattati con placebo (p<0,001).
Exjade 125 mg compresse dispersibili: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Exjade 125 mg compresse dispersibili, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Exjade 125 mg compresse dispersibili
Assorbimento
Deferasirox (formulazione compresse dispersibili) viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) di circa da 1,5 a 4 ore. La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox (formulazione compresse dispersibili) è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa. L’AUC è risultata approssimativamente raddoppiata quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi >50% delle calorie) e aumentata di circa il 50% quando assunto con un pasto standard. L’AUC di deferasirox è risultata moderatamente (circa 13-25%) più elevata se l’assunzione avveniva 30 minuti prima di pasti con contenuto di grassi normale o elevato.
Distribuzione
Deferasirox è altamente (99%) legato alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.
Biotrasformazione
La glucuronidazione è la via metabolica principale per deferasirox, con successiva escrezione biliare. È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell’intestino e il successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico): in uno studio su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una diminuzione del 45% dell’AUC di deferasirox.
Eliminazione
Linearità/Non linearità
In condizioni di steady-state, la Cmax e l’AUC0-24h di deferasirox aumentano in modo approssimativamente lineare con la dose. Con somministrazioni multiple, l’esposizione aumenta di un fattore di accumulo da 1,3 a 2,3.
Caratteristiche dei pazienti
Pazienti pediatrici
L’esposizione complessiva degli adolescenti (da 12 a ?17 anni) e dei bambini (da 2 a <12 anni) a deferasirox, dopo dosi singole e ripetute, è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l’esposizione è stata di circa il 50% inferiore a quella degli adulti. Dal momento che il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.
Sesso
Le femmine hanno una clearance apparente moderatamente più bassa (del 17,5%) per il deferasirox rispetto ai maschi. Poichè il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).
Insufficienza renale o epatica
La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di deferasirox non è influenzata da livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità.
In uno studio clinico con dosi singole di 20 mg/kg di deferasirox compresse dispersibili, l’esposizione media è aumentata del 16% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child- Pugh Class A) e del 76% nei soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child- Pugh Class B) in confronto a soggetti con normale funzionalità epatica. In soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata la Cmax media di deferasirox è aumentata del 22%. In un soggetto con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class C) l’esposizione è aumentata di 2,8 volte (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Exjade 125 mg compresse dispersibili: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Exjade 125 mg compresse dispersibili agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Exjade 125 mg compresse dispersibili è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Exjade 125 mg compresse dispersibili: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. Le evidenze principali sono state tossicità renale ed opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani. Si ritiene che la tossicità renale sia principalmente dovuta alla perdita del ferro in animali che non avevano un precedente sovraccarico di ferro.
I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica) mentre deferasirox ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo, ma non nel fegato, in ratti cui non era stato somministrato un carico di ferro a dosi letali. Non sono stati osservati tali effetti in ratti cui era stato somministrato un carico di ferro. Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.
Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox non è risultato teratogeno, ma ha causato a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro, un aumento della frequenza di variazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Exjade 125 mg compresse dispersibili: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Exjade 125 mg compresse dispersibili
Exjade 125 mg compresse dispersibili: interazioni
Non è stata stabilita la sicurezza di deferasirox in associazione con altri chelanti del ferro. Pertanto non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con il cibo
La biodisponibilità di deferasirox è risultata aumentata in misura variabile quando l’assunzione è concomitante con il cibo. EXJADE compresse dispersibili deve essere pertanto preso a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Agenti che possono diminuire l’esposizione sistemica di EXJADE
Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT. In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg, formulazione compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore dell’enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell’esposizione di deferasirox del 44% (90% IC: 37% – 51%). Pertanto, l’uso concomitante di EXJADE con potenti induttori dell’enzima UGT (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell’efficacia di EXJADE. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di EXJADE.
In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha significativamente ridotto l’esposizione a deferasirox (vedere paragrafo 5.2).
Altre informazioni
La somministrazione concomitante di deferasirox e preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l’alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l’assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.
La somministrazione concomitante di deferasirox con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bisfosfonati orali può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di deferasirox con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Un attento monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze.
La somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell’esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell’interazione non è chiaro. Se possibile, deve essere eseguita una valutazione della farmacocinetica (AUC, clearance) di una dose di prova di busulfano per permettere un aggiustamento della dose.
Exjade 125 mg compresse dispersibili: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Exjade 125 mg compresse dispersibili: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
EXJADE altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che notano la comparsa di capogiri, reazione avversa non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco