Exviera: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc (Dasabuvir Sodico): sicurezza e modo d’azione

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc (Dasabuvir Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Exviera è indicato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: come funziona?

Ma come funziona Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc

Meccanismo d’azione

Dasabuvir è un inibitore non nucleosidico dell’RNA polimerasi RNA-dipendente di HCV, codificata dal gene NS5B, che è essenziale per la replicazione del genoma virale.

La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina tre medicinali antivirali ad azione diretta, con meccanismi di azione distinti e con profili di resistenza non sovrapposti per colpire l’HCV a livelli multipli del suo ciclo di vita. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per le relative proprietà farmacologiche.

Attività in colture cellulari e negli studi biochimici

L’EC50 di dasabuvir contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 7,7 e 1,8 nM. L’attività di dasabuvir sul replicone è risultata attenuata da 12 a 13 volte in presenza del 40% di plasma umano. La EC50 media di dasabuvir contro repliconi contenenti NS5B derivati da un gruppo di isolati di genotipo 1a e 1b naïve al trattamento nel saggio di coltura cellulare del replicone HCV è stata rispettivamente di 0,77 nM (intervallo 0,4–

2,1 nM; n = 11) e 0,46 nM (intervallo 0,2-2 nM; n = 10). In saggi biochimici, dasabuvir ha inibito un gruppo di polimerasi con genotipo 1a e 1b con un valore medio di IC50 di 4,2 nM (intervallo

2,2-10,7 nM; n = 7).

Il metabolita M1 di dasabuvir ha mostrato valori di EC50 pari rispettivamente a 39 e 8 nM contro i ceppi di genotipo 1a-H77 e 1b-Con1 nei saggi di coltura cellulare del replicone HCV e l’attività del metabolita M1 è risultata attenuata da 3 a 4 volte in presenza del 40% di plasma umano. In saggi biochimici, dasabuvir ha mostrato un’attività ridotta contro la polimerasi NS5B di HCV di genotipo 2a, 2b, 3a e 4a (valori di IC50 da 900 nM a >20 ?m).

Resistenza

In coltura cellulare

La resistenza a dasabuvir conferita dalle varianti di NS5B, selezionate in colture cellulari o identificate in studi clinici di fase 2b e 3, è stata caratterizzata fenotipicamente in repliconi appropriati di 1a o 1b.

Nel genotipo 1a, le sostituzioni C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R e Y561H nell’NS5B di HCV hanno ridotto la sensibilità a dasabuvir. Nel replicone di genotipo 1a, l’attività di dasabuvir è apparsa ridotta da 21 a 32 volte dalle sostituzioni M414T, S556G o Y561H; da 152 a

261 volte dalle sostituzioni A553T, G554S o S556R; e di 1472 e 975 volte dalle sostituzioni C316Y e Y448H, rispettivamente. G558R e D559G/N sono state riscontrate come sostituzioni emergenti dal trattamento, ma l’attività di dasabuvir contro queste varianti non può essere valutata a causa della scarsa capacità di replicazione. Nel genotipo 1b, le sostituzioni C316N, C316Y, M414T, Y448H e S556G nell’NS5B di HCV hanno ridotto la sensibilità a dasabuvir. L’attività di dasabuvir è apparsa ridotta di 5 e 11 volte da C316N e S556G, rispettivamente; di 46 volte da M414T o Y448H e di

Effetto delle sostituzioni/polimorfismi di HCV al basale sulla risposta al trattamento

Un’analisi dei dati aggregati dei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1, trattati con dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir con o senza ribavirina nell’ambito di studi clinici di fase 2b e 3, è stata condotta per valutare l’associazione tra sostituzioni/polimorfismi di NS3/4A, NS5A o NS5B al basale e l’esito del trattamento con questi regimi raccomandati.

Negli oltre 500 campioni basali di genotipo 1a considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state M28V (7,4%) per NS5A e S556G (2,9%) per NS5B. Q80K, nonostante rappresenti un polimorfismo altamente prevalente in NS3 (41,2% dei campioni), conferisce una resistenza minima a paritaprevir. Le varianti associate a resistenza nelle posizioni amminoacidiche R155 e D168 di NS3 sono state osservate raramente (meno dell’1% dei casi) al basale. Negli oltre 200 campioni basali di genotipo 1b considerati in questa analisi, le varianti associate a resistenza più frequentemente osservate sono state Y93H (7,5%) per NS5A e C316N (17,0%) e S556G (15%) per NS5B. Dati i bassi tassi di fallimento virologico osservati con i regimi di trattamento consigliati in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b, la presenza di varianti al basale sembra avere scarso impatto sulla probabilità di ottenere una SVR.

In studi clinici

Dei 2.510 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con regimi contenenti dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir con o senza ribavirina (per 8, 12, o 24 settimane) in studi clinici di fase 2b e 3, un totale di 74 soggetti (3%) ha mostrato un fallimento virologico (essenzialmente recidiva

post-trattamento). Nella Tabella 5 sono mostrate le varianti emergenti dal trattamento e la loro prevalenza in queste popolazioni con fallimento virologico. Nei 67 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a, varianti di NS3 sono state osservate in 50 soggetti, varianti di NS5A in 46 soggetti, varianti di NS5b in 37 soggetti e varianti emergenti dal trattamento di tutti e 3 i bersagli farmacologici in 30 soggetti. Nei 7 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b, varianti emergenti dal trattamento sono state osservate in NS3 in 4 soggetti, in NS5A in 2 soggetti e sia in NS3 che in NS5A in

1 soggetto. Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha mostrato varianti emergenti dal trattamento in tutti e 3 i bersagli farmacologici.

Tabella 5. Sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento nell’analisi dei dati aggregati di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, in regimi con e senza RBV, negli studi clinici di fase 2b e 3 (N = 2510)

Bersaglio	Sostituzioni amminoacidiche emergenti^a	Genotipo 1a N = 67^b % (n)	Genotipo 1b N = 7 % (n)
NS³	V55I^c	⁶ (4)	—
	Y56H^c	⁹ (6)	42,9 (3)^d
	I132V^c	⁶ (4)	—
	R155K	13,4 (9)	—
	D168A	⁶ (4)	—
	D168V	50,7 (34)	42,9 (3)^d
	D168Y	7,5 (5)	—
	V36A^c, V36M^c, F43L^c, D168H, E357K^c	< 5%	—
NS5A	M28T	20,9 (14)	—
	M28V^e	⁹ (6)	—
	Q30R^e	40,3 (27)	—
	Y93H		28,6 (2)
	H58D, H58P, Y93N	< 5%	—
NS5B	A553T	6,1 (4)	—
	S556G	33,3 (22)	—
	C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H	< 5%	—

Osservata in almeno 2 soggetti dello stesso sottotipo.

N = 66 per il bersaglio NS5B.

Sono state osservate sostituzioni in combinazione con altre sostituzioni emergenti nella posizione R155 o D168 di NS3.

Osservata in combinazione in soggetti con infezione di genotipo 1b.

Osservata in combinazione nel 6% (4/67) dei soggetti.

Persistenza delle sostituzioni associate a resistenza

La persistenza delle sostituzioni amminoacidiche associate a resistenza a dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir in NS5B, NS5A e NS3, rispettivamente, è stata valutata in studi di fase 2b in soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a. Le varianti di NS5B emergenti dal trattamento con dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R o D559G/N sono state osservate in 34 soggetti. Le varianti di NS5A emergenti dal trattamento con ombitasvir M28T, M28V o Q30R sono state osservate in 32 soggetti. Le varianti di NS3 emergenti dal trattamento con paritaprevir V36A/M, R155K o D168V sono state osservate in 47 soggetti.

Le varianti V36A/ M e R155K di NS3 e le varianti M414T e S556G di NS5B sono risultate rilevabili alla settimana 48 post-trattamento, mentre la variante D168V di NS3 e tutte le altre varianti di NS5B non sono state osservate alla settimana 48 post-trattamento. Tutte le varianti di NS5A emergenti dal trattamento sono rimaste rilevabili alla settimana 48 post-trattamento. Dati gli alti tassi di SVR nel genotipo 1b, non è stato possibile stabilire l’andamento della persistenza delle varianti emergenti dal trattamento in questo genotipo.

La mancata rilevazione del virus contenente una sostituzione associata a resistenza non indica che il virus resistente non è più presente a livelli clinicamente significativi. Non è noto l’impatto clinico a lungo termine della comparsa o della persistenza del virus con sostituzioni associate a resistenza a dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sulla terapia successiva.

Resistenza crociata

Una resistenza crociata è attesa tra le classi degli inibitori di NS5A, degli inibitori della proteasi NS3/4A e degli inibitori non nucleosidici di NS5B. Non è stato studiato l’impatto di un precedente trattamento con dasabuvir, ombitasvir o paritaprevir sull’efficacia di altri inibitori di NS5A, della proteasi NS3/4A o di NS5B.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di dasabuvir in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina sono state valutate in otto studi clinici di fase 3, tra cui due studi condotti esclusivamente su soggetti con cirrosi compensata (Classe A secondo Child-Pugh), su oltre

2.360 soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite C di genotipo 1, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6. Studi multicentrici globali, di fase 3,con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina (RBV).

Studio	Numero di soggetti trattati	Genotipo (GT) dell’HCV	Riassunto del disegno sperimentale
Soggetti naïve alla trattamento, senza cirrosi
SAPPHIRE I	631	GT¹	Braccio A: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV Braccio B: Placebo
			Braccio A: dasabuvir e
PEARL III	419	GT1b	ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV
			Braccio B: dasabuvir e
			ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
			Braccio A: dasabuvir e
PEARL IV	305	GT1a	ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV
			Braccio B: dasabuvir e
			ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
GARNET (in aperto)	166	GT1b	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 settimane)
Soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, senza cirrosi
SAPPHIRE II	394	GT¹	Braccio A: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Braccio B: Placebo
			Braccio A: dasabuvir e
PEARL II	179	GT1b	ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV
(in aperto)			Braccio B: dasabuvir e
			ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
Soggetti naïve al trattamento e soggetti già trattati in precedenza con peginterferone + ribavirina, con cirrosi compensata
			Braccio A: dasabuvir e
			ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
TURQUOISE II			(12 settimane)
(in aperto)	380	GT¹	Braccio B: dasabuvir e
			ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV
			(24 settimane)
TURQUOISE III (in aperto)	⁶⁰	GT1b	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 settimane)

In tutti e otto gli studi, la dose di dasabuvir era di 250 mg due volte al giorno e la dose di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir era di 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno. Nei soggetti che hanno ricevuto ribavirina, la dose di ribavirina è stata di 1.000 mg al giorno per i soggetti di peso inferiore a 75 kg o di 1.200 mg al giorno per i soggetti di peso eguale o superiore a 75 kg.

La risposta virologica sostenuta (SVR) è stata l’endpoint primario per la determinazione del tasso di guarigione dell’infezione da HCV negli studi di fase 3; essa è stata definita come HCV RNA non quantificabile o non rilevabile alla settimana 12 dopo la fine del trattamento (SVR12). La durata del trattamento era prefissata in ognuno degli studi e non è stata guidata dai livelli di HCV RNA dei soggetti (nessun algoritmo basato sulla risposta). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati negli studi clinici mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), utilizzato con il sistema High Pure (ad eccezione dello studio GARNET che ha utilizzato il test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV v2.0). Il saggio del sistema High Pure aveva un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 IU per ml ed il saggio AmpliPrep aveva un LLOQ di 15 IU per mL.

Studi clinici in adulti naïve al trattamento

SAPPHIRE-I – genotipo 1, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, controllato con placebo

Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 631) avevano un’età mediana di 52 anni (intervallo: 18-70); il 54,5% era di sesso maschile; il 5,4% era di etnia nera; il 15,2% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 79,1% presentava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/ml; il 15,4% mostrava fibrosi portale (F2) e l’8,7% fibrosi a ponte (F3); il 67,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 32,3% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 7. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1 dello studio SAPPHIRE-I

Esito del trattamento

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV

per 12 settimane

	n/N	%	95% IC
SVR¹² complessiva	456/473	96,4	94,7; 98,1
HCV di genotipo 1a	308/322	95,7	93,4; 97,9
HCV di genotipo 1b	148/151	98,0	95,8; 100,0
Esito per i soggetti senza SVR¹²
VF in trattamento^a	1/473	0,2
Recidiva	7/463	1,5
Altro^b	9/473	1,9

Valore confermato di HCV ? 25 UI/ml dopo HCV RNA < 25 UI/ml durante il trattamento, aumento confermato di HCV RNA rispetto al nadir pari a 1 log10 UI/mL, o HCV RNA persistentemente ? 25 UI/mL con almeno 6 settimane di trattamento.

Altro include l’interruzione precoce del trattamento con il medicinale non dovuta a fallimento virologico e valori mancanti di HCV RNA entro la finestra SVR12.

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha sperimentato un fallimento virologico in corso trattamento e un soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto una recidiva.

PEARL-III – genotipo 1b, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina o con ribavirina in base

al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 419) avevano un’età mediana di 50 anni (intervallo: 19-70); il 45,8% era di sesso maschile; il 4,8% era di etnia nera; il 9,3% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 73,3% presentava livelli di HCV RNA al baale pari almeno a 800.000 UI/mL; il 20,3% mostrava fibrosi portale (F2) e il 10,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 8. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b dello studio PEARL III

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 settimane

Esito del trattamento _{con RBV senza RBV}
	n/N	%	95% CI	n/N	%	95% CI
SVR¹² complessiva	209/210	99,5	98,6; 100,0	209/209	100	98,2; 100,0
Esito per i soggetti senza SVR¹²
VF in trattamento	1/210	0,5	0/209		⁰
Recidiva	0/210	⁰	0/209		⁰
Altro	0/210	⁰	0/209		⁰

PEARL-IV – genotipo 1a, naïve al trattamento, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, regime controllato Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina o con ribavirina in base

al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 305) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-70); il 65,2% era di sesso maschile; l’11,8% era di etnia nera; il 20,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’86,6% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/mL; il 18,4% presentava fibrosi portale (F2), il 17,7% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 9. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1a dello studio PEARL IV

	n/N	%	95% CI	n/N	%	95% IC
SVR¹² complessiva 97/100 Esito per i soggetti senza SVR¹²		97,0	93,7,;100,0	185/205	90,2	86,2; 94,3
VF in trattamento	1/100	1,0	6/205		2,9
Recidiva	1/98	1,0	10/194		5,2
Altro	1/100	1,0	4/205		2,0

Esito del trattamento

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 settimane

con RBV senza RBV

GARNET – genotipo 1b, naïve al trattamento e senza cirrosi.

Disegno dello studio: in aperto, a braccio singolo, multicentrico globale Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 8 settimane

I soggetti trattati (N=166) avevano un’età mediana di 53 anni (intervallo: da 22 a 82); il 56,6% era di sesso femminile; il 3,0% erano asiatici; lo 0,6% era di etnia nera; il 7,2% aveva livelli basali di HCV RNA pari almeno a 6.000.000 UI per mL; il 9% aveva una fibrosi avanzata (F3) e il 98,2% aveva infezione da HCV di genotipo 1b (tre pazienti restanti avevano infezione rispettivamente da genotipo 1a, genotipo 1d e genotipo 6).

Tabella 10. SVR12 nei soggetti naïve al trattamento con infezione da HCV di genotipo 1b senza cirrosi

	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 8 settimane n/N (%)
SVR¹²	160/163 (98,2)
95% CI^a	96,1; 100,0
F⁰-F¹	138/139 (99,3)^b
F²	9/9 (100)
F³	13/15 (86,7)^c

Calcolato utilizzando la normale approssimazione della distribuzione binomiale

Trattamento interrotto in 1 paziente a causa di mancata aderenza

Recidiva in 2 pazienti su 15 (confermato HCV RNA ? 15 UI/mL post trattamento prima o durante il periodo SVR12 tra i soggetti con HCV RNA < 15 UI/ml nell’ultima osservazione con almeno 51 giorni di trattamento).

Studi clinici in adulti già precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina

SAPPHIRE-II – genotipo 1, soggetti precedentemente trattati con pegiIFN + RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in doppio cieco, controllato con placebo Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina in base al peso corporeo

per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 394) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: 19-71); il 49,0% era null responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 21,8% era partial responder al precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 29,2% era relapser al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 57,6% era di sesso maschile; l’8,1% era di etnia nera; il 20,6% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/mL; il 17,8% presentava fibrosi portale (F2), il 14,5% fibrosi a ponte (F3); il 58,4% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 41,4% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 11. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio SAPPHIRE-II

Esito del trattamento

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV per 12 settimane

n/N % 95% IC

SVR12 complessiva 286/297 96,3 94,1; 98,4

HCV di genotipo 1a 166/173 96,0 93,0; 98,9

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

83/87 95,4 91,0; 99,8

36/36 100 100,0; 100,0

47/50 94,0 87,4, 100,0

HCV di genotipo 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9

Null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Esito per i soggetti senza SVR12

56/59 94,9 89,3; 100,0

28/28 100 100,0; 100,0

35/36 97,2 91,9; 100,0

VF in trattamento	0/297	⁰
Recidiva	7/293	2,4
Altro	4/297	1,3

Nessun soggetto con infezione da HCV di genotipo 1b ha avuto un fallimento virologico durante il trattamento e 2 soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b hanno mostrato una recidiva.

PEARL-II – genotipo 1b, soggetti precedentemente trattati con pegIFN + RBV, senza cirrosi

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto, regime controllato

Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina o con ribavirina in base al peso corporeo per 12 settimane

I soggetti trattati (N = 179) avevano un’età mediana di 57 anni (intervallo: 26-70); il 35,2% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 28,5% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV; e il 36,3% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 54,2% era di sesso maschile; il 3,9% era di etnia nera; il 12,8% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; l’87,7% mostrava livelli di HCV RNA al basale pari almeno a 800.000 UI/mL; il 17,9% presentava fibrosi portale (F2), il 14,0% fibrosi a ponte (F3).

Tabella 12. SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1b precedentemente trattati con peginterferone + ribavirina dello studio PEARL II

Esito del trattamento

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per

12 settimane con RBV senza RBV

	n/N	%	95% IC	n/N	%	95% IC
SVR¹² complessiva	86/88	97,7	94,6, 100,0	91/91	100	95,9; 100,0
Null responder a precedente	30/31	96,8	90,6, 100,0	32/32	100	89,3; 100,0
trattamento con pegIFN/RBV Partial responder a precedente	24/25	96,0	88,3, 100,0	26/26	100	87,1; 100,0

trattamento con pegIFN/RBV Relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV

Esito per i soggetti senza SVR12

32/32 100 89,3, 100,0 33/33 100 89,6; 100,0

VF in trattamento	0/88	⁰	0/91	⁰
Recidiva	0/88	⁰	0/91	⁰
Altro	2/88	2,3	0/91	⁰

Studi clinici in soggetti con cirrosi compensata

TURQUOISE-II – naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane

I soggetti trattati (N = 380) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 21-71); il 42,1% era naïve al trattamento, il 36,1% era null responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, l’8,2% era partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV, il 13,7% era relapser a precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 70,3% era di sesso maschile; il 3,2% era di etnia nera;; il 14,7% aveva una conta piastrinica inferiore a 90×10⁹/l; il 49,7% aveva valori di albumina inferiori a 40 g/l; l’86,1% mostrava livelli basali di HCV RNA pari almeno a 800.000 UI/mL; il 24,7% presentava una storia di depressione o disturbo bipolare; il 68,7% aveva un’infezione da HCV di genotipo 1a, il 31,3% da HCV di genotipo 1b.

Tabella 13. SVR12 per i soggetti con infezione da HCV di genotipo 1 con cirrosi compensata e che erano naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN/RBV

Esito del trattamento		dasabuvir e	ombitasvir/paritaprevi		r/ritonavir c	on RBV
		¹² settimane			²⁴ settimane
	n/N	%	IC^a	n/N	%	IC^a
SVR¹² complessiva	191/208	91,8	87,6;96,1	166/172	96,5	93,4; 99,6
HCV di genotipo 1a	124/140	88,6	83,3; 93,8	115/121	95,0	91,2; 98,9
Naïve al trattamento	59/64	92,2		53/56	94,6
Null responder a precedente	40/50	80,0		39/42	92,9
trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV	11/11	100		10/10	100
Relapser a precedente	14/15	93,3	13/13		100
trattamento con pegIFN/RBV
HCV di genotipo 1b	67/68	98,5	95,7; 100	51/51	100	93,0; 100
Naïve al trattamento	22/22	100		18/18	100
Null responder a precedente	25/25	100		20/20	100
trattamento con pegIFN/RBV
Partial responder a precedente trattamento con pegIFN/RBV	6/7	85,7		3/3	100
Relapser a precedente	14/14	100	10/10		100

trattamento con pegIFN/RBV Esito per i soggetti senza SVR12

VF in trattamento	1/208	0,5	3/172	1,7
Recidiva	12/203	5,9	1/164	0,6
Altro	4/208	1,9	2/172	1,21

Intervalli di confidenza al 97,5% sono utilizzati per gli endpoint primari di efficacia (tasso complessivo di SVR12); intervalli di confidenza al 95% sono utilizzati per gli endpoint di efficacia aggiuntivi (tassi SVR12 nei soggetti con infezione da HCV di genotipo 1a e 1b).

I tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale nei soggetti cirrotici con infezione da genotipo GT 1a sono presentati nella Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: Tassi di recidiva in funzione dei valori di laboratorio al basale dopo 12 e 24 settimane di trattamento nei soggetti con infezione da genotipo 1a e cirrosi compensata

	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV braccio con durata di trattamento di 12 settimane	dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV braccio con durata di trattamento di 24 settimane
Numero di responder alla fine del trattamento	135	113
AFP* < 20 ng/ml, piastrine ? 90 x 10⁹/l E albumina ? 35 g/l prima del trattamento
Sì (per tutti i parametri di cui sopra)	1/87 (1%)	0/68 (0%)
No (per qualsiasi dei parametri di cui sopra)	10/48 (21%)	1/45 (2%)
*AFP= alfafetoproteina sierica

Nei soggetti con valori basali favorevoli per tutti e tre i parametri di laboratorio (AFP < 20 ng/mL, piastrine ? 90 x 10⁹/L e albumina ? 35 g/L), i tassi di recidiva sono stati simili con una durata di trattamento di 12 o 24 settimane.

TURQUOISE-III – naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con cirrosi compensata

Disegno: multicentrico globale, in aperto

Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir senza ribavirina per 12 settimane

60 pazienti sono stati randomizzati e trattati, e 60 pazienti su 60 (100%) hanno ottenuto una SVR12.

Tabella 15. Caratteristiche demografiche principali dello studio TURQUOISE-III

Caratteristiche	N = 60
Età, mediana degli anni (intervallo)	60.5 (26-78)
Genere maschile, n (%)	³⁷ (61)
Precedente trattamento per infezione da HCV:
naïve, n (%)	²⁷ (45)
Peg-IFN + RBV, n (%)	³³ (55)
Valore basale di albumina, mediana g/L	40.0
< 35, n (%)	¹⁰ (17)
? 35, n (%)	⁵⁰ (83)
Valore basale della conta piastrinica, mediana	132.0
< 90, n (%)	¹³ (22)
? 90, n (%)	⁴⁷ (78)

Analisi dei dati aggregati degli studi clinici

Durata della risposta

Complessivamente, sono disponibili i risultati dell’HCV RNA per entrambi i time point, SVR12 e SVR24, di 660 soggetti arruolati in studi clinici di fase 2 e 3. In questi soggetti, il valore predittivo positivo di SVR12 su SVR24 è stato del 99,8%.

Analisi dei dati aggregati di efficacia

Negli studi clinici di fase 3, 1.075 soggetti (inclusi 181 soggetti con cirrosi compensata) hanno ricevuto i dosaggi raccomandati (vedere paragrafo 4.2). La Tabella 16 mostra i valori di SVR per questi soggetti.

Nei soggetti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati, complessivamente il 97% ha ottenuto una SVR (dei 181 soggetti con cirrosi compensata, il 97% ha ottenuto l’SVR), mentre lo 0,5% ha sperimentato un breakthrough virologico e l’1,2% una recidiva post-trattamento.

Tabella 16. Tassi di SVR12 per i regimi di trattamento raccomandati in base alla popolazione di pazienti

Durata del trattamento	HCV di genotipo 1b dasabuvir e ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir		HCV di genotipo 1a dasabuvir e ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir con RBV
	Senza cirrosi	Con cirrosi compensata	Senza cirrosi	Con cirrosi compensata
	¹² settimane	¹² settimane	¹² settimane	²⁴ settimane
Naïve al trattamento	100% (210/210)	100% (27/27)	96% (403/420)	95% (53/56)
Precedentemente trattati con pegIFN+RBV	100% (91/91)	100% (33/33)	96% (166/173)	95% (62/65)
Precedente recidiva	100% (33/33)	100% (3/3)	94% (47/50)	100% (13/13)
Precedente partial response	100% (26/26)	100% (5/5)	100% (36/36)	100% (10/10)
Precedente null response	100% (32/32)	100% (7/7)	95% (83/87)	93% (39/42)
Altri fallimenti di pegIFN/RBV	⁰	100% (18/18)⁺	⁰	⁰
TOTALE	100% (301/301)	100% (60/60)	96% (569/593)	95% (115/121)

+Altri tipi di fallimento di pegIFN/RBV includono mancata risposta non documentata altrettanto bene, recidiva/breakthrough o altri fallimenti di pegIFN.

Impatto dell’aggiustamento della dose di ribavirina sulla probabilità di SVR

Negli studi clinici di fase 3, il 91,5% dei soggetti non ha richiesto aggiustamenti del dosaggio di ribavirina durante la terapia. Nell’8,5% dei soggetti che hanno ricevuto aggiustamenti della dose di ribavirina durante la terapia, il tasso di SVR (98,5%) è stato paragonabile a quello dei soggetti che hanno mantenuto la dose iniziale di ribavirina nel corso di tutto il trattamento.

TURQUOISE-I: naïve al trattamento o precedentemente trattati con pegIFN + RBV con HCV GT1 o co-infezione GT4/HIV-1, senza cirrosi o con cirrosi compensata

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir co-somministrato con o senza ribavirina in base al peso corporeo per 12 o 24 settimane

Vedere il paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1. I soggetti seguivano un regime stabile di terapia antiretrovirale (ART) anti-HIV-1, comprendente atazanavir potenziato con ritonavir o raltegravir, dolutegravir (solo Parte 2), o darunavir (solo Parte 1b e Parte 2 GT4), co-somministrati con un backbone di tenofovir più emtricitabina o lamivudina. La Parte 1 dello studio era una coorte pilota di Fase 2costituita da 2 parti, la Parte 1a (63 soggetti) e la Parte 1b (22 soggetti). La parte 2 era una coorte di Fase 3 costituita da 233 soggetti.

Nella Parte 1a, tutti i soggetti hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N = 63) avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 31-69); il 24% era di etnia nera; il 19% aveva una cirrosi compensata; il 67% era naïve al trattamento per infezione da HCV; il 33% aveva fallito ad un precedente trattamento con pegIFN/RBV; l’89% presentava un’infezione da HCV di genotipo 1a.

Nella Parte 1b, tutti i soggetti hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati (N=22) avevano un’età mediana di 54 anni (intervallo: da 34 a 68); il 41% era di etnia nera, il 14% aveva cirrosi compensata; l’86% era naïve al trattamento

perHCV; il 14% aveva fallito un precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 68% aveva infezione da genotipo 1a.

Nella parte 2, soggetti con HCV GT1 hanno ricevuto dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti con HCV GT4 hanno ricevuto ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina per 12 o 24 settimane. I soggetti trattati (N=233) avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: da 26 a 69); il 10% era di etnia nera, il 12% aveva cirrosi compensata; il 66% era naïve al trattamento; il 32% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con pegIFN/RBV; il 2% aveva avuto un fallimento al precedente trattamento con sofosbuvir.

Nella Tabella 17 è riportata l’analisi di efficacia primaria di SVR12 condotta su soggetti con HCV GT1/co-infezione GT4/HIV-1 che hanno ricevuto il trattamento raccomandato nella Parte 2 dello studio TURQUOISE-I.

Tabella 17.Valutazione primaria della SVR12 della Parte 2, soggetti con co-infezione HCV GT1/ HIV-1 nello studio TURQUOISE-I

Endpoint

dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza ribavirina per

12 o 24 Settimane N = 200^a

SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6 – 98,6]

Esito per soggetti senza SVR12

Fallimento virologico in trattamento 1

Recidiva post-trattamento 1

Altro^b

Include tutti i soggetti con HCV GT1 nella Parte 2 ad esclusione dei soggetti del Braccio G che non hanno ricevuto il trattamento raccomandato.

Include i soggetti che hanno interrotto a causa di eventi avversi, persi al follow-up o soggetti che hanno abbandonato, e soggetti con reinfezione

Le analisi di efficacia condotte su altre parti dello studio hanno dimostrato tassi di SVR12 altrettanto elevati. Nella Parte 1a, SVR12 è stata raggiunta da 29/31 (93,5%) soggetti nel braccio a 12 settimane (95% CI: 79,3% – 98,2%) e da 29/32 (90,6%) soggetti nel braccio a 24 settimane (95% CI: 75,8% – 96,8%). Si è verificata una recidiva nel braccio a 12 settimane e un fallimento virologico in trattamento nel braccio a 24 settimane. Nella Parte 1b, SVR12 è stata raggiunta da 22/22 (100%) soggetti (95% CI: 85,1%, 100%). Nella Parte 2, SVR12 è stata raggiunta da 27/28 (96,4%) soggetti con HCV GT4/ co-infezione HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) senza fallimenti virologici.

I tassi di SVR12 nei soggetti con co-infezione da HCV/HIV-1 sono stati quindi coerenti con i tassi di SVR12 osservati negli studi di fase 3 in soggetti con sola infezione da HCV.

CORAL-I: naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV, con infezione da GT1 o GT4, almeno tre mesi dopo il trapianto di fegato o 12 mesi dopo il trapianto di rene

Disegno: randomizzato, multicentrico globale, in aperto

Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12 o 24 settimane con o senza ribavirina (dose a discrezione dello sperimentatore) per infezione da GT1 e GT4

In soggetti trapiantati di fegato, senza cirrosi e con infezione da GT1, ai pazienti è stato somministrato un dosaggio di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per 12-24 settimane, con o senza RBV. Ai soggetti con trapianto di fegato con cirrosi è stato somministrato dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV (GT1a per 24 settimane [n=4], GT1b per 12 settimane [n=2]). A soggetti con trapianto di reni e senza cirrosi è stato somministrato per 12 settimane (con RBV per GT1a [n=9], senza RBV per GT1b [n=3]). A soggetti con trapianto di fegato e infezione da

GT4 è stato somministrato ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con RBV (ai non cirrotici per 12 settimane [n=2] e ai cirrotici per 24 settimane [n=1]). Il dosaggio di ribavirina è stato personalizzato a discrezione dello sperimentatore, con la maggior parte dei pazienti che ha ricevuto da 600 a 800 mg come dosaggio iniziale, e la maggior parte dei soggetti ha ricevuto da 600 a 800 mg al giorno alla fine del trattamento.

In totale sono stati trattati 129 soggetti, 84 con infezione da GT1a, 41 da GT1b, 1 da un altro tipo di GT1, 3 da GT4. Complessivamente, il 61% aveva fibrosi di stadio F0-F1, il 26% F2, il 9% F3, e 4% F4. Il 61% era stato sottoposto a precedente trattamento per l’HCV prima del trapianto. Come terapia immunosoppressiva, la maggior parte dei pazienti stava assumendo tacrolimus (81%), mentre il resto assumeva ciclosporina.

Di tutti i soggetti GT1 sottoposti a trapianto di fegato, 111/114 (97,4%) hanno raggiunto SVR12; due hanno avuto una recidiva post trattamento e 1 un fallimento virologico in trattamento. Tra i soggetti GT1 che avevano subito un trapianto di rene, 9/12 (75%) hanno raggiunto SVR12; comunque non si sono verificati fallimenti virologici. Tutti e 3 i soggetti (100%) con infezione da GT4 sottoposti a trapianto di fegato hanno raggiunto una SVR12.

Studio clinico in pazienti in corso di terapia cronica sostitutiva degli oppiacei

In uno studio di fase 2multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 38 soggetti con infezione da genotipo 1, non cirrotici, naïve al trattamento o già precedentemente trattati con pegIFN/RBV, in terapia con dosi stabili di metadone (N = 19) o buprenorfina con o senza naloxone (N = 19), hanno ricevuto dasabuvir in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina per 12 settimane. I soggetti trattati avevano un’età mediana di 51 anni (intervallo: 26-64); il 65,8% era di sesso maschile e il 5,3% di etnia nera. Una maggioranza (86,8%) presentava livelli basali di HCV RNA pari almeno a

800.000 UI/ml e una maggioranza (84,2%) aveva un’infezione da genotipo 1a; il 15,8% mostrava fibrosi portale (F2) e il 5,3% fibrosi a ponte (F3); il 94,7% era naïve a precedente trattamento per infezione da HCV.

Complessivamente, 37 soggetti (97,4%) su 38 hanno ottenuto una SVR12. Nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

RUBY-I; naïve al trattamento o trattati in precedenza con pegINF + RBV con o senza cirrosi che hanno insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (ESRD)

Disegno dello studio: in aperto, multicentrico

Trattamento: dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza RBV per 12 o 24 settimane

L’insufficienza renale grave o ERSD include la malattia renale cronica di stadio 4 definita come stima della filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 15 mL/min/1.73 m² (eGFR <30-15 mL/min/1.73 m²) e la malattia renale cronica di stadio 5 definita come eGFR<15 mL/min/1.73 m² o che richiede emodialisi. I soggetti trattati (n=68) avevano un’età mediana di 58 anni (intervallo: 32- 77 anni); l’83,8% erano di sesso maschile; il 58,8% erano di etnia nera; il 73,5% dei soggetti aveva infezione da HCV di genotipo 1a; il 75,0% aveva malattia renale cronica di stadio 5 e il 69,1% era in emodialisi.

Sessantaquattro dei 68 (94,1%) soggetti hanno raggiunto SVR12. Un soggetto ha avuto una recidiva alla settimana 4 dopo la fine del trattamento, 2 soggetti hanno interrotto precocemente lo studio del medicinale e per 1 soggetto mancano i dati di SVR12.

Vedere anche il paragrafo 4.8 per la discussione sulle informazioni di sicurezza per lo studio RUBY- I.

In un altro studio in aperto di fase 3b che valutava 12 settimane di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e senza RBV in pazienti con genotipo 1a e genotipo 4 non cirrotici naïve al trattamento con insufficienza renale cronica di stadio 4 o 5 (Ruby II), i tassi di SVR12 erano di 94,4% (17/18), e nessun soggetto ha avuto un fallimento virologico in trattamento o una recidiva.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con dasabuvire ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc

Le proprietà farmacocinetiche dell’associazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in soggetti con epatite C cronica. La Tabella 18 mostra la media dei valori di Cmax e AUC di dasabuvir 250 mg due volte al giorno con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una volta al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani.

Tabella 18. Medie geometriche di Cmax e AUC per ^dasabuvir250 mg due volte al giorno e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg 150 mg/100 mg una volta al giorno dopo somministrazioni multiple con il cibo in volontari sani

	Cmax (ng/ml) (CV%)	AUC (ng*h/ml) (CV%)
Dasabuvir	1030 (31)	6840 (32)

Assorbimento

Dasabuvir è stato assorbito dopo somministrazione orale con un Tmax medio di circa 4-5 ore. L’esposizione a dasabuvir è aumentata in maniera proporzionale e l’accumulo è apparso minimo. Lo stato stazionario farmacocinetico per dasabuvir, quando somministrato in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è raggiunto dopo circa 12 giorni di somministrazione.

Effetti dovuti all’assunzione di cibo

Dasabuvir deve essere somministrato con il cibo. Tutti gli studi clinici sono stati condotti con dasabuvir somministrato con il cibo.

Rispetto all’assunzione a digiuno, l’assunzione di cibo ha aumentato l’esposizione (AUC) a dasabuvir fino al 30%. L’aumento nell’esposizione è stato simile indipendentemente dal tipo di pasto (ad es., alto contenuto di grassi rispetto a moderato contenuto di grassi) o dal contenuto calorico (circa 600 kcal rispetto a circa 1.000 kcal). Per massimizzarne l’assorbimento, dasabuvir deve essere assunto con il cibo, indipendentemente dal contenuto di grassi o calorie.

Distribuzione

Dasabuvir è altamente legato alle proteine plasmatiche. Il legame proteico plasmatico non è significativamente alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Nell’uomo, i rapporti tra concentrazione ematica e plasmatica sono apparsi variabili da 0,5 a 0,7, a indicare che dasabuvir si distribuiva preferenzialmente nel compartimento plasmatico del sangue intero. In un intervallo di concentrazione da 0,05 a 5 ?g mL, dasabuvir è risultato legato per oltre il 99,5% alle proteine plasmatiche umane e il metabolita principale di dasabuvir M1 per una percentuale pari al 94,5%. Allo stato stazionario, il rapporto tra l’esposizione a M1 e a dasabuvir è di circa 0,6. Tenendo conto del legame alle proteine e dell’attività in vitro di M1 contro l’HCV di genotipo 1, il suo contributo in termini di efficacia dovrebbe essere simile a quello di dasabuvir. Inoltre, M1 è un substrato dei trasportatori di captazione epatica della famiglia OATP e del trasportatore di captazione epatica OCT1

e, quindi, la concentrazione epatocitaria e di conseguenza il contributo in termini di efficacia possono essere maggiori di quello di dasabuvir.

Biotrasformazione

Eliminazione

Dopo somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, l’emivita plasmatica media di dasabuvir è stata di circa 5,5-6 ore. A seguito di una dose da 400 mg di ¹⁴C-dasabuvir, circa il 94,4% della radioattività era rilevabile nelle feci, con una radioattività limitata (circa il 2%) rilevabile nelle urine. Dasabuvir immodificato ha rappresentato il 26,2% e M1 il 31,5% della dose totale rilevabile nelle feci. M1 viene eliminato prevalentemente attraverso l‘escrezione biliare diretta, con il contributo della glucuronidazione mediata da UGT e, in misura ridotta, del metabolismo ossidativo.

Dasabuvir non inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT1) in vivo e non si ritiene che inibisca i trasportatori di cationi organici (OCT2), il trasportatore di anioni organici (OAT3) o le proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti; pertanto, dasabuvir non influisce sul trasporto dei medicinali da parte di tali proteine.

Popolazioni speciali

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, un aumento o un decremento di 10 anni rispetto all’età di 54 anni (mediana dell’età negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a dasabuvir. Non vi sono informazioni di farmacocinetica per i pazienti di età >75 anni.

Sesso o peso corporeo

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3, i soggetti di sesso femminile avrebbero un’esposizione a dasabuvir del 14%-30% più elevata rispetto ai soggetti di sesso maschile. Una variazione di 10 kg rispetto a un peso corporeo di 76 kg (mediana del peso negli studi di fase 3) produrrebbe una variazione <10% nell’esposizione a dasabuvir.

Razza o etnia

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati provenienti dagli studi clinici di fase 3,i soggetti asiatici hanno mostrato un’esposizione a dasabuvir del 29%-39% più elevata rispetto ai soggetti non asiatici.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell’associazione di ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg e ritonavir 100 mg, con dasabuvir 400 mg, è stata valutata in soggetti con insufficienza renale lieve (CrCl: 60-89 mL/min), moderata (CrCl: 30-59 mL/min) e grave (CrCl: 15-29 ml/min), in rapporto a quella di soggetti con funzione renale normale.

In soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, i valori medi di AUC di dasabuvir sono stati del 21%, 37% e 50% più elevati, rispettivamente. I valori di AUC del metabolita M1 di dasabuvir sono stati del 6%, 10% e 13% più bassi, rispettivamente.

Le variazioni dell’esposizione a dasabuvir in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave non sono ritenute clinicamente significative. Dati limitati nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non indicano un cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione anche in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata, o grave, o malattia renale allo stadio terminale in dialisi non è richiesto alcun aggiustamento della dose di dasabuvir (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica dell’associazione di dasabuvir 400 mg con ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg e ritonavir 100 mg è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Classe A secondo

Child-Pugh), moderata (Classe B secondo Child-Pugh) e severa (Classe C secondo Child-Pugh), in rapporto a quella di soggetti con funzione epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e severa, i valori di AUC di dasabuvir sono stati del 17%, 16% e 325% più alti, rispettivamente. I valori di AUC del metabolita M1 di dasabuvir sono risultati immodificati, del 57% più bassi e del 77% più alti, rispettivamente. Il legame alle proteine plasmatiche di dasabuvir e del suo metabolita M1 non è stato significativamente diverso in soggetti con insufficienza epatica rispetto a soggetti di controllo normali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir nei pazienti pediatrici non è stata studiata (vedere paragrafo 4.2).

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: dati sulla sicurezza

Dasabuvir non è risultato genotossico in una batteria di saggi in vitro o in vivo comprendenti saggi di mutagenicità batterica, saggi di aberrazione cromosomica con impiego di linfociti umani da sangue periferico e test del micronucleo nel ratto in vivo.

In uno studio di 6 mesi su topi transgenici, dasabuvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (2 g/kg/die), risultante in esposizione AUC a dasabuvir di circa 19 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose raccomandata di 500 mg (250 mg due volte al giorno).

In maniera analoga, in uno studio di 2 anni su ratti, dasabuvir non è risultato carcinogeno fino al più alto dosaggio testato (800 mg/kg/die), risultante in esposizioni a dasabuvir di circa 19 volte superiori a quelle nell’uomo alla dose di 500 mg.

Dasabuvir non ha avuto effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla fertilità nei roditori e non è risultato teratogeno in due specie. Non sono stati segnalati effetti avversi sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della prole. La dose massima testata di dasabuvir ha prodotto esposizioni pari a 16-24 volte (ratto) o 6 volte (coniglio) le esposizioni nell’uomo alla dose clinica massima raccomandata.

Dasabuvir è stato il principale componente osservato nel latte di femmine di ratto in allattamento, senza effetti sui cuccioli allattati. L’emivita di eliminazione nel latte di femmine di ratto è stata leggermente inferiore a quella nel plasma, l’AUC è risultata circa doppia di quella plasmatica. Poiché dasabuvir è un substrato di BCRP, la distribuzione nel latte può variare se tale trasportatore viene inibito o indotto dalla co-somministrazione di altri medicinali. I derivati di dasabuvir hanno attraversato in minima parte la placenta in femmine di ratto gravide.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: interazioni

Dasabuvir deve essere sempre somministrato insieme a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Quando co-somministrati, essi esercitano effetti reciproci l’uno sull’altro (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, il profilo di interazione dei composti deve essere considerato come una combinazione.

Interazioni farmacodinamiche

La co-somministrazione con induttori enzimatici può aumentare il rischio di eventi avversi e di aumento dei livelli di ALT (vedere la Tabella 2). La co-somministrazione con etinilestradiolo può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Interazioni farmacocinetiche

Potenziale di dasabuvir di influenzare la farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi di interazione farmacologica in vivo hanno valutato l’effetto netto del trattamento di associazione, incluso quello con ritonavir. La sezione che segue descrive gli specifici trasportatori ed enzimi metabolizzanti che sono influenzati da dasabuvir quando associato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vedere la Tabella 2 per una guida alle interazioni potenziali con altri medicinali e alle raccomandazioni posologiche relative a dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per maggiori dettagli (vedere anche la Tabella 2).

Medicinali trasportati dalla famiglia dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (organic anion transporting polypeptides, OATP)

Medicinali trasportati dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

Dasabuvir è un inibitore della BCRP in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir insieme a medicinali che sono substrati di BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali substrati trasportatori, con possibile necessità di aggiustamenti di dose/monitoraggio clinico. Tali medicinali includono sulfasalazina, imatinib e alcune statine (vedere la Tabella 2). Vedere anche la Tabella 2 per avvertenze specifiche relative a rosuvastatina, che è stata valutata in uno studio di interazione farmacologica.

Medicinali trasportati dalla P-gp a livello intestinale

Sebbene dasabuvir sia un inibitore in vitro della P-gp, nessuna variazione significativa è stata osservata nell’esposizione al substrato della P-gp, digossina, quando somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Non si può escludere che dasabuvir aumenti l’esposizione sistemica a dabigatran etexilato a causa dell’inibizione della P-gp a livello intestinale.

Medicinali metabolizzati per glucuronidazione

Dasabuvir è un inibitore di UGT1A1 in vivo. La co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono principalmente metabolizzati da UGT1A1 conduce a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali; un monitoraggio clinico di routine è raccomandato per i medicinali con indice terapeutico ristretto (ad es., levotiroxina). Vedere anche la Tabella 2 per le avvertenze specifiche relative a raltegravir e buprenorfina, che sono stati valutati in studi di interazione farmacologica. Inoltre, è stato scoperto che dasabuvir inibisce UGT1A4, 1A6 e UGT2B7 intestinale in vitro a concentrazioni rilevanti in vivo.

Medicinali escreti per via renale mediante proteine di trasporto

Dasabuvir non inibisce in vivo il trasportatore di anioni organici (OAT1), come dimostrato dall’assenza di interazione con tenofovir (substrato di OAT1). Studi in vitro dimostrano che dasabuvir non è un inibitore dei trasportatori di cationi organici (OCT2), dei trasportatori di anioni organici (OAT3) o delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1 e MATE2K) a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Pertanto, dasabuvir non dovrebbe influire sui medicinali che sono principalmente escreti per via renale attraverso questi trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Potenziale di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica di dasabuvir

Induttori enzimatici

Si prevede che la co-somministrazione di dasabuvir con medicinali che sono induttori enzimatici moderati o forti riduca le concentrazioni plasmatiche di dasabuvir e il suo effetto terapeutico. Gli induttori enzimatici controindicati sono elencati nel paragrafo 4.3 e nella Tabella 2.

Dasabuvir è un substrato della P-gp e di BCRP e il suo principale metabolita M1 è un substrato di OCT1 in vitro. L’inibizione della P-gp e di BCRP non dovrebbe associarsi ad aumenti clinicamente rilevanti nell’esposizione a dasabuvir (Tabella 2).

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poichè possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Studi di interazione farmacologica

Le raccomandazioni per la co-somministrazione di dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir per diversi medicinali sono riportate nella Tabella 2.

Se un paziente, mentre sta assumendo dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, è già in trattamento o sta iniziando un trattamento con uno o più medicinali per i quali ci si aspetta una potenziale interazione farmacologica, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose del(i) medicinale(i) concomitante(i) o deve essere considerata l’opportunità di un appropriato monitoraggio clinico (Tabella 2).

Se sono stati effettuati aggiustamenti della dose dei medicinali in co-somministrazione a causa del trattamento con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, le dosi devono essere aggiustate nuovamente una volta che il trattamento con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato completato.

La Tabella 2 riporta l’effetto del rapporto delle medie dei minimi quadrati (intervallo di confidenza al 90%) sulla concentrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dei medicinali concomitanti.

La direzione della freccia indica la direzione della variazione nell’esposizione (Cmax e AUC) a paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir e al medicinale co-somministrato (

? = aumento maggiore del

20%,

? = diminuzione maggiore del 20%, ? = nessun cambiamento o cambiamento inferiore al 20%).

Questo elenco non è esaustivo. Dasabuvir è somministrato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Per le interazioni con ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Tabella 2. Interazioni tra dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e altri medicinali

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
AMINOSALICILATI
Sulfasalazina Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? sulfasalazina				Deve essere prestata cautela quando sulfasalazina è co- somministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg in dose singola Meccanismo: inibizione della P-gp da parte di dasabuvir, paritaprevir e ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? digossina	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05 )	Sebbene non sia necessario un aggiustamento della dose di digossina, è raccomandato un appropriato monitoraggio dei livelli sierici di digossina.
		? dasabuvir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07 )
		? ombitasvir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,96- 1,02)
		? paritaprev ir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,82- 1,02)
ANTIBIOTICI (SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA)
Sulfametossazolo, trimetoprim 800/160 mg due volte al giorno da parte di trimetoprim	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir / ritonavir	? Sulfameto ssazolo,	1,21 (1,15-1,28)	1,17 (1,14-1,20)	1,15 (1,10- 1,20)	Non è necessario un aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		? trimetopri m	1,17 (1,12-1,22)	1,22 (1,18-1,26)	1,25 (1,19- 1,31)
		? dasabuvir	1,15 (1,02-1,31)	1,33 (1,23-1,44)	NA
		? ombitasvi r	0,88 (0,83-0,94)	0,85 (0,80-0,90)	NA
		? paritaprev ir	0,78 (0,61-1,01)	0,87 (0,72-1,06)	NA
AGENTI ANTITUMORALI
Apalutamide Enzalutamide Mitotane Meccanismo:	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? ombitasvir ? paritaprevir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
enzalutamide o mitotane.
Imatinib Meccanismo: inibizione di BCRP da parte di paritaprevir, ritonavir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? imatinib				Si raccomandano un monitoraggio clinico e/o dosi più basse di imatinib.
ANTICOAGULANTI
Warfarin	dasabuvir +	? R-warfari n	1,05	0,88	0,94	Sebbene non siano attese variazioni della farmacocinetica di warfarin, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
	ombitasvir/		(0,95-1,17)	(0,81-0,95)	(0,84-1,0
⁵ mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K	paritaprevir /ritonavir				5)
⁵ mg in dose singola e altri antagonisti della vitamina K	paritaprevir /ritonavir	? S-warfarin	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,0 2)
		?	0,97	0,98	1,03
		dasabuvir	(0,89-1,06)	(0,91-1,06)	(0,94-1,1
					3)
		? ombitasv ir	0,94	0,96	0,98
			(0,89-	(0,93-1,00)	(0,95-
			1,00)		1,02)
		? paritapre vir	0,98	1,07	0,96
			(0,82-	(0,89-1,27)	(0,85-
			1,18)		1,09)
Dabigatran etexilato Meccanismo: inibizione della P- gp a livello intestinale da parte di paritaprevir e ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dabigatran etexilato				dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dabigatran etexilato. Usare con cautela.
ANTICONVULSIVANTI
carbamazepina 200 mg una volta al giorno, seguita da 200 mg due volte al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? carbamaze pina	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1,35 (1,27-1,4 5)	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
		? carbamaze pina 10, 11-epossi do	0,84 (0,82-0,87)	0,75 (0,73-0,77)	0,57 (0,54-0,6 1)
		? dasabuvir	0,45 (0,41-0,50)	0,30 (0,27-0,33)	NA
		? ombitasvir	0,69 (0,61- 0,78)	0,69 (0,64-0,74)	NA
		? paritaprev	0,34 (0,25-0,48)	0,30 (0,23-0,38)	NA

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
		ir
Fenobarbitale	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? paritaprevir ? ombitasvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fenitoina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? paritaprevir ? ombitasvir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
S-mefenitoina Meccanismo: induzione del	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? s-mefenitoina				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per s- mefenitoina.
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram ¹⁰ mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? escitalopr am	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per escitalopram.
		? S-dismetil citalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	NA
		? dasabuvir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,0 0)
		? ombitasvir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,92- 1,02)
		? paritaprev ir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,56- 0,89)
Duloxetina ⁶⁰ mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? duloxetina	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per duloxetina Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1,04)	0,88 (0,76-1,0 1)
		? ombitasvir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	1,01 (0,96- 1,06)
		? paritaprev ir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)	0,77 (0,65- 0,91)
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno parte di	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? ketoconaz olo	1,15 (1,09-1,21)	2,17 (2,05-2,29)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto per ombìtasvìr/parìtaprevìr/ rìtonavìr).
Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno parte di	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? dasabuvir	1,16 (1,03-1,32)	1,42 (1,26-1,59)	NA

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
ketoconazolo e paritaprevir/ritonavi r/ombitasvir.		? ombitasvir	0,98 (0,90-1,06)	1,17 (1,11-1,24)	NA
ketoconazolo e paritaprevir/ritonavi r/ombitasvir.		? paritaprev ir	1,37 (1,11-1,69)	1,98 (1,63-2,42)	NA
IPOLIPEMIZZANTI
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno l’aumento dell’esposizione a paritaprevir è dovuto probabilmente all’inibizione di	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	? dasabuvir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	dasabuvir + paritaprevir /ritonavir	? paritaprev ir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)	NA	L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina da parte di rifampicina.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? ombitasvir ? paritaprevir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
IPOGLICEMIZZANTI ORALI BIGUANIDI
Metformina 500 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir	? metformin a	0,77 (0,71-0,83)	0,90 (0,84-0,97)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di metformina quando co- somministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		? dasabuvir	0,83 (0,74-0,93)	0,86 (0,78-0,94)	0,95 (0,84- 1,07)
		? ombitasvir	0,92 (0,87-0,98)	1,01 (0,97-1,05)	1,01 (0,98- 1,04)
		? paritaprevi r	0,63 (0,44-0,91)	0,80 (0,61-1,03)	1,22 (1,13- 1,31)
CALCIO-ANTAGONISTI
Amlodipina ⁵ mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? amlodipin a	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)	NA	Ridurre la dose di amlodipina del 50% e monitorare i pazienti per gli effetti clinici.
		? dasabuvir	1,05 (0,97-1,14)	1,01 (0,96-1,06)	0,95 (0,89-1,0 1)
		? ombitasvir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 (0,97-1,04)	1,00 (0,97- 1,04)
		?	0,77	0,78	0,88

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
		paritaprev	(0,64-0,94)	(0,68-0,88)	(0,80-
		ir			0,95)
CONTRACCETTIVI
Etinil estradiolo/	dasabuvir +	? etinil	1,16	1,06	1,12	I contraccettivi orali
Norgestimato	ombitasvir/	estradiolo	(0,90-1,50)	(0,96-1,17)	(0,94-1,3	contenenti etinilestradiolo
	paritaprevir/				3)	sono controindicati
	ritonavir	Metaboliti del norgestimato:				(vedere paragrafo 4.3).
0,035/0,25 mg una volta al giorno		? norgestrel	2,26 (1,91-2,67)	2,54 (2,09-3,09)	2,93 (2,39-3,5 7)
Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.		? norelgestr omina	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,8 5)
		? dasabuvir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 (0,30-0,9 5)
		? ombitasvi r	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88- 1,12)
		?	0,70	0,66	0,87
		paritaprev	(0,40-1,21)	(0,42-1,04)	(0,67-
		ir			1,14)
Noretindrone	dasabuvir +	? nor-	0,83	0,91	0,85	Non è necessario alcun
(pillola contenente	ombitasvir/	etindrone	(0,69-1,01)	(0,76-1,09)	(0,64-1,1	aggiustamento della dose
solo progestinico)	paritaprevir/				3)	per noretindrone o
0,35 mg una volta	ritonavir	?	1,01	0,96	0,95	dasabuvir +
al giorno		dasabuvir	(0,90-1,14)	(0,85-1,09)	(0,80-1,1	ombitasvir/paritaprevir/
					3)	ritonavir.
		?	1,00	0,99	0,97
		ombitasvi	(0,93-1,08)	(0,94-1,04)	(0,90-
		r			1,03)
		?	1,24	1,23	1,43
		paritaprev	(0,95-1,62)	(0,96-1,57)	(1,13-
		ir			1,80)
DIURETICI
Furosemide ²⁰ mg in dose singola Meccanismo: dovuto probabilmente all’inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevi r/ritonavir	? furosemid e	1,42 (1,17-1,72)	1,08 (1,00-1,17)	NA	Monitorare i pazienti per gli effetti clinici; può essere richiesta una riduzione della dose di furosemide fino al 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,1 4)
		? ombitasvir	1,14 (1,03-1,26)	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,08- 1,16)
		? paritaprev ir	0,93 (0,63-1,36)	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,16- 1,38)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HCV
Sofosbuvir 400 mg una volta al giorno Meccanismo: inibizione del BCRP e P-gp da parte di paritaprevir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? sofosbuvir	1,61 (1,38-1,88)	2,12 (1,91-2,37)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per sofosbuvir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		? GS- 331007	1,02 (0,90-1,16)	1,27 (1,14-1,42)	NA
		? dasabuvir	1,09 (0,98-1,22)	1,02 (0,95-1,10)	0,85 (0,76- 0,95)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
ritonavir e dasabuvir		?	0,93	0,93	0,92
		ombitasvir	(0,84-1,03)	(0,87-0,99)	(0,88-
					0,96)
		?	0,81	0,85	0,82
		paritaprev	(0,65-1,01)	(0,71-1,01)	(0,67-
		ir			1,01)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (hypericum perforatum)	dasabuvir + ombitasvir /paritaprevi r/ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? ombitasvir ? paritaprevir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
dell’erba di San Giovanni.
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI Per un commento generale sul trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV, tra cui una discussione sui diversi regimi antiretrovirali che possono essere adottati, si rimanda al paragrafo 4.4 (Trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV) e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Atazanavir	dasabuvir +	?	0,91	1,01	0,90	La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg, senza ritonavir, in associazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. Atazanavir deve essere somministrato contemporaneamente a dasabuvir +ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.La dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di atazanavir. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir. L’associazione di atazanavir e ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir + dasabuvir aumenta i livelli di bilirubina, soprattutto quando il regime di trattamento dell’HCV
	ombitasvir/	atazanavir	(0,84-0,99)	(0,93-1,10)	(0,81-1,01
300 mg una volta al giorno	paritaprevir /ritonavir				)
(somministrato contemporaneament e)
(somministrato contemporaneament e)		? dasabuvir	0,83 (0,71-0,96)	0,82 (0,71-0,94)	0,79 (0,66-0,94 )
Meccanismo:		?	0,77	0,83	0,89
l’aumento		ombitasvir	(0,70-0,85)	(0,74-0,94)	(0,78-
nell’esposizione a					1,02)
paritaprevir può
essere dovuto all’inibizione degli OATP da parte di atazanavir.
		? paritaprev ir	1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,06- 5,16)
Atazanavir/	dasabuvir +	?	1,02	1,19	1,68
ritonavir	ombitasvir/	atazanavir	(0,92-1,13)	(1,11-1,28)	(1,44-
	paritaprevir				1,95)
300/100 mg	/ritonavir
una volta al giorno
(somministrato alla
sera)
sera)		?	0,81	0,81	0,80
Meccanismo: l’aumento		dasabuvir	(0,73-0,91)	(0,71-0,92)	(0,65- 0,98)
nell’esposizione a
paritaprevir può
essere dovuto

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
all’inibizione di		?	0,83	0,90	1,00	include la ribavirina,
e del		ombitasvir	(0,72-0,96)	(0,78-1,02)	(0,89-	vedere paragrafi 4.4 e
CYP3A da parte di					1,13)	4.8.
atazanavir e del
CYP3A da parte
della dose
aggiuntiva di
ritonavir.
ritonavir.		?	2,19	3,16	11,95
		paritaprev	(1,61-2,98)	(2,40-4,17)	(8,94-
		ir			15,98)
Darunavir	dasabuvir +	?	0,92	0,76	0,52	La dose raccomandata di darunavir è di 800 mg una volta al giorno, senza ritonavir, quando somministrato contemporaneamente a ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (la dose di ritonavir all’interno di ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir produrrà un potenziamento farmacocinetico di darunavir). Questo regime può essere impiegato in assenza di resistenza estesa ai PI (ovvero, assenza di mutazioni di resistenza [resistance associated mutations, RAM] associate a darunavir), vedere anche paragrafo 4.4. Darunavir associato con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir non è raccomandato in pazienti con resistenza estesa ai PI. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
	ombitasvir/	darunavir	(0,87-0,98)	(0,71-0,82)	(0,47-0,58
	paritaprevir				)
800 mg una volta al giorno (somministrato contemporaneament e)	/ritonavir	? dasabuvir	1,10 (0,88-1,37)	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06 )
	/ritonavir	? ombitasvir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 (0,79-0,94)	0,87 (0,82- 0,92)
Meccanismo: non		?	1,54	1,29	1,30
noto.		paritaprev ir	(1,14-2,09)	(1,04-1,61)	(1,09- 1,54)
Darunavir/ ritonavir	dasabuvir +	?	0,87	0,80	0,57
	ombitasvir/	darunavir	(0,79-0,96)	(0,74-0,86)	(0,48-0,67
	paritaprevir				)
600/100 mg due volte al giorno	/ritonavir	? dasabuvir	0,84 (0,67-1,05)	0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61 )
Meccanismo: non noto.		? ombitasvir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)	0,73 (0,64- 0,83)
		?	0,70	0,59	0,83
		paritaprev	(0,43-1,12)	(0,44-0,79)	(0,69-
		ir			1,01)
Darunavir/ ritonavir	dasabuvir +	?	0,79	1,34	0,54
	ombitasvir/	darunavir	(0,70-0,90)	(1,25-1,43)	(0,48-0,62
800/100 mg una volta al giorno	paritaprevir /ritonavir				)
800/100 mg una volta al giorno	paritaprevir /ritonavir	? dasabuvir	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72
(somministrato alla sera)					)
(somministrato alla sera)		? ombitasvir	0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,80-
Meccanismo: non noto.					0,95)
Meccanismo: non noto.		? paritaprev	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,23-
		ir			2,05)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno¹	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? lopinavir	0,87 (0,76-0,99)	0,94 (0,81-1,10)	1,15 (0,93- 1,42)	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno o 800/200 mg una volta al giorno è controindicato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir a causa dell’aumento dell’esposizione a paritaprevir (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì ombìtasvìr/parìtaprevìr/ rìtonavìr).
		? dasabuvir	0,99 (0,75-1,31)	0,93 (0,75-1,15)	0,68 (0,57- 0,80)
		? ombitasvir	1,14 (1,01-1,28)	1,17 (1,07-1,28)	1,24 (1,14- 1,34)
		? paritaprev ir	2,04 (1,30-3,20)	2,17 (1,63-2,89)	2,36 (1,00- 5,55)
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Rilpivirina² ²⁵ mg una volta al giorno, al mattino, con il cibo	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? rilpivirina	2,55 (2,08-3,12)	3,25 (2,80-3,77)	3,62 (3,12-4,2 1)	La co-somministrazione di Exviera e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir con rilpivirina una volta al giorno deve essere considerata solo nei pazienti senza prolungamento noto del QT e che non stiano assumendo in concomitanza altri farmaci che prolungano il QT. In caso di impiego dell’associazione, è necessario effettuare monitoraggi ECG ripetuti, vedere paragrafo 4.4. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	1,18 (1,02-1,37)	1,17 (0,99-1,38)	1,10 (0,89-1,3 7)
		? ombitasvir	1,11 (1,02-1,20)	1,09 (1,04-1,14)	1,05 (1,01-1,0 8)
		? paritaprev ir	1,30 (0,94-1,81)	1,23 (0,93-1,64)	0,95 (0,84-1,0 7)
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/300/200 mg una	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	La co-somministrazione di regimi a base di efavirenz (induttore enzimatico) con paritaprevir/ritonavir + dasabuvir ha portato a un aumento dei livelli di ALT e, quindi, a un’interruzione precoce dello studio.				L’impiego concomitante con regimi a base di efavirenz è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
volta al giorno Meccanismo: possibile induzione enzimatica da parte di efavirenz.
Nevirapina Etravirina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir ? ombitasvir ? paritaprevir				L’uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Dolutegravir ⁵⁰ mg una volta al giorno Meccanismo: probabilmente dovuto all’inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, dasabuvir e ombitasvir e all’inibizione del da parte di ritonavir	dasabuvir + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir	? dolutegravi r	1.22 (1.15-1.29)	1.38 (1.30-1.47)	1.36 (1.19- 1.55)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dolutegravir quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		? dasabuvir	1.01 (0.92-1.11)	0.98 (0.92-1.05)	0.92 (0.85- 0.99)
		? ombitasvir	0.96 (0.89-1.03)	0.95 (0.90-1.00)	0.92 (0.87- 0.98)
		? paritaprev ir	0.89 (0.69-1.14)	0.84 (0.67-1.04)	0.66 (0.59- 0.75)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno Meccanismo: inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? raltegravir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24)	2,00 (1,17-3,4 2)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir o dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Durante la co-somministrazione, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni di dasabuvir, paritaprevir e ombitasvir (in base al confronto con dati storici).
MEDICINALI ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI NUCLEOSIDICI
Abacavir/ Lamivudina 600/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/p aritaprevir/ri tonavir	? abacavir	0.87 (0.78-0.98)	0.94 (0.90-0.99)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per abacavir o lamivudina quando somministrati con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir.
		? lamivudin a	0.78 (0.72-0.84)	0.88 (0.82-0.93)	1.29 (1.05- 1.58)
		? dasabuvir	0.94 (0.86-1.03)	0.91 (0.86-0.96)	0.95 (0.88- 1.02)
		? ombitasvir	0.82 (0.76-0.89)	0.91 (0.87-0.95)	0.92 (0.88- 0.96)
		? paritaprev ir	0.84 (0.69-1.02)	0.82 (0.70-0.97)	0.73 (0.63- 0.85)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Emtricitabina/ Tenofovir 200 mg una volta al giorno/300 mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? emtricitab ina	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,1 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per emtricitabina/ tenofovir ed dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? tenofovir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,3 6)
		? dasabuvir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,9 8)
		? ombitasvir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,90- 1,04)
		? paritaprev ir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,83- 1,35)
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Rosuvastatina ⁵ mg una volta al giorno ritonavir o dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? rosuvastat ina	7,13 (5,11-9,96)	2,59 (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,6 9)	La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	1,07 (0,92-1,24)	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,2 5)
		? ombitasvir	0,92 (0,82-1,04)	0,89 (0,83-0,95)	0,88 (0,83- 0,94)
		? paritaprev ir	1,59 (1,13-2,23)	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,22- 1,68)
Pravastatina<br /> ¹⁰ mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? pravastati na	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)		Ridurre la dose di pravastatina del 50%. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	1,00 (0,87-1,14)	0,96 (0,85-1,09)	1,03 (0,91-1,1 5)
		? ombitasvir	0,95 (0,89-1,02)	0,94 (0,89-0,99)	0,94 (0,89- 0,99)
		? paritaprev ir	0,96 (0,69-1,32)	1,13 (0,92-1,38)	1,39 (1,21- 1,59)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Fluvastatina parte di paritaprevir. Pitavastatina	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? fluvastatina ? pitavastatina ? dasabuvir ? ombitasvir ? paritaprevir				L’uso concomitante con fluvastatina e pitavastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una sospensione temporanea della terapia con fluvastatina e pitavastatina è raccomandata per la durata del trattamento. Se durante il periodo di trattamento è richiesta una terapia con statine, è possibile passare a pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina ³⁰ mg una volta al giorno in dose singola³ da parte di ciclosporina.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? ciclospori na	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,8-18, 09)	Quando si inizia la co- somministrazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, somministrare un quinto della dose giornaliera totale di ciclosporina una volta al giorno con ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir. Monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, aggiustare la dose e/o la frequenza di somministrazione. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,8 2)
		? ombitasvir	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,08- 1,23)
		? paritaprev ir	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,58- 2,18)
Everolimus 0,75 mg in dose singola da parte di ritonavir	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? everolimus	4,74 (4,29-5,25)	27,1 (24,5-30,1)	16,1 (14,5- 17,9)⁴	La co-somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir con everolimus non è raccomandata, a causa di un aumento significativo delle esposizioni a everolimus, che non possono essere adeguatamente aggiustate con i dosaggi disponibili.
		? dasabuvir	1,03 (0,90-1,18)	1,08 (0,98-1,20)	1,14 (1,05- 1,23)
		? ombitasvir	0,99 (0,95-1,03)	1,02 (0,99-1,05)	1,02 (0,99- 1,06)
		? paritaprevi r	1,22 (1,03-1,43)	1,26 (1,07-1,49)	1,06 (0,97- 1,16)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Sirolimus 0.5 mg in dose singola⁵	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? Sirolimus	6,40 (5,34-7,68)	38,0 (31,5-45,8)	19,6 (16,7- 22,9)⁶	L’uso concomitante di sirolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Se sirolimus viene utilizzato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, somministrare 0,2 mg di sirolimus due volte a settimana (ogni 3 o 4 giorni sempre negli stessi due giorni ogni settimana). Le concentrazioni ematiche di sirolimus devono essere monitorate ogni 4 – 7 giorni finché le concentrazioni di sirolimus non risultino stabili per 3 rilevazioni ematiche consecutive. La dose di sirolimus e/o la frequenza delle somministrazioni devono essere aggiustate in base alle necessità. ⁵ giorni dopo il completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, devono essere riprese la dose e la frequenza delle somministrazioni di sirolimus stabilite prima dell’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, insieme al monitoraggio di routine delle concentrazioni ematiche di sirolimus.
		? dasabuvir	1,04 (0,89-1,22)	1,07 (0,95-1,22)	1,13 (1,01- 1,25)
		? ombitasvir	1,03 (0,93-1,15)	1,02 (0,96-1,09)	1,05 (0,98- 1,12)
		? paritaprev ir	1,18 (0,91-1,54)	1,19 (0,97-1,46)	1,16 (1,00- 1,34)

Tacrolimus ² mg in dose singola⁷ Meccanismo: gli effetti su tacrolimus sono dovuti	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? tacrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21, 2)	L’uso concomitante di tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4).
		? dasabuvir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,1 1)
		? ombitasvir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,91- 0,96)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
		? paritaprev ir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,66- 0,80)	Se si utilizzano in concomitanza tacrolimus con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, tacrolimus non deve essere somministrato il giorno dell’inizio della somministrazione di dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/rit onavir. Iniziare la somministrazione il giorno dopo l’inizio della somministrazione di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir; riprendere la somministrazione di tacrolimus ad un dosaggio ridotto in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Il dosaggio raccomandato di tacrolimus è di 0,5 mg ogni 7 giorni. Le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate dopo l’avvio della somministrazione e durante la co- somministrazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir e la dose e/o frequenza di somministrazione deve essere aggiustata in base alle necessità. Al completamento del trattamento con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/rit onavir, la dose e la frequenza di somministrazioni appropriate per tacrolimus devono essere valutate in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
CHELANTI DEL FERRO
Deferasirox	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir				Deferasirox può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
MEDICINALI UTILIZZATI NELLA SCLEROSI MULTIPLA
Teriflunomide	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? dasabuvir				Teriflunomide può aumentare l’esposizione di dasabuvir e deve essere usato con cautela.
OPPIOIDI
Metadone 20-120 mg una volta al giorno⁸	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? R-metado ne	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)	0,94 (0,87-1,0 1)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per metadone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
Metadone 20-120 mg una volta al giorno⁸	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? S-metado ne	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)	0,86 (0,76-0,9 6)
		? ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base ad un confronto incrociato tra studi)
Buprenorfina/ Naloxone 4-24 mg/1-6 mg una volta al giorno⁸ ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? buprenorfi na	2,18 (1,78-2,68)	2,07 (1,78-2,40)	3,12 (2,29-4,2 7)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per buprenorfina/naloxone e dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? norbupren orfina	2,07 (1,42-3,01)	1,84 (1,30-2,60)	2,10 (1,49-2,9 7)
		? naloxone	1,18 (0,81-1,73)	1,28 (0,92-1,79)	NA
		? ombitasvir/paritaprevir e dasabuvir (in base a un confronto incrociato tra studi)
MIORILASSANTI
Carisoprodolo	dasabuvir	?	0,54	0,62	NA	Non è necessario alcun
250 mg dose singola	+	Carisopro	(0,47-	(0,55-0,70)		aggiustamento della dose
	ombitasvir/	dolo	0,63)			per carisoprodolo;
da parte di ritonavir	paritaprevir /ritonavir					incrementare la dose se clinicamente indicato.
		? dasabuvir	0,96 (0,91- 1,01)	1,02 (0,97-1,07)	1,00 (0,92- 1,10)
		?	0,98	0,95	0,96
		ombitasvi	(0,92-	(0,92-0,97)	(0,92-
		r	1,04)		0,99)
		?	0,88	0,96	1,14
		paritaprev	(0,75-	(0,85-1,08)	(1,02-
		ir	1,03)		1,27)
Ciclobenzaprina	dasabuvir	?	0,68	0,60	NA	Non è necessario alcun
⁵ mg dose singola	+	ciclobenz	(0,61-	(0,53-0,68)		aggiustamento della dose
	ombitasvir/	aprina	0,75)			per ciclobenzaprina;
da parte di ritonavir	paritaprevir /ritonavir	aprina	0,75)			incrementare la dose se clinicamente indicato.
		? dasabuvir	0,98 (0,90- 1,07)	1,01 (0,96-1,06)	1,13 (1,07- 1,18)
		? ombitasvi r	0,98 (0,92- 1,04)	1,00 (0,97-1,03)	1,01 (0,98- 1,04)
		?	1,14	1,13	1,13
		paritaprev	(0,99-	(1,00-1,28)	(1,01-
		ir	1,32)		1,25)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
ANALGESICI NARCOTICI
Paracetamolo (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) 300 mg dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	? Paraceta molo	1,02 (0,89-1,18)	1,17 (1,09-1,26)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per paracetamolo quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
		? ombitasv ir	1,13 (1,01-1,26)	1,12 (1,05- 1,19)	1,16 (1,08-1,25)
		? paritapre vir	1,01 (0,80-1,27)	1,03 (0,89-1,18)	1,10 (0,97-1,26)
Idrocodone (somministrato in dose fissa idrocodone/ paracetamolo) ⁵ mg dose singola da parte di ritonavir	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	? idrocodo ne	1,27 (1,14-1,40)	1,90 (1,72-2,10)	NA	Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di idrocodone pari al 50% e/o un monitoraggio clinico quando somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ri tonavir.
	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir	Le variazioni per dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir sono le stesse descritte sopra per il paracetamolo.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ⁴⁰ mg una volta al giorno	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? omeprazol o	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	NA	Dosi più elevate di omeprazolo devono essere usate, se clinicamente indicato. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,1 9)
		? ombitasvir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,98- 1,11)
		? paritaprev ir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,76- 1,12)
Esomeprazolo Lansoprazolo di ritonavir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? esomeprazolo, lansoprazolo				Possono essere necessarie dosi più elevate di esomeprazolo/ lansoprazolo, se clinicamente indicato.
SEDATIVI/IPNOTICI
Zolpidem ⁵ mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per zolpidem. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	0,92 (0,83-1,0 1)
		? ombitasvir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 (1,00- 1,08)
		? paritaprev ir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	1,23 (1,10- 1,38)

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
Diazepam ² mg in dose singola da parte del ritonavir	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	?diazepa m	1,18 (1,07-1,30)	0,78 (0,73-0,82)	NA	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di diazepam: incrementare la dose se clinicamente indicato.
		? nordiazep am	1,10 (1,03-1,19)	0,56 (0,45-0,70)	NA
		? dasabuvir	1,05 (0,98-1,13)	1,01 (0,94-1,08)	1,05 (0,98- 1,12)
		? ombitasvir	1,00 (0,93-1,08)	0,98 (0,93-1,03)	0,93 (0,88- 0,98)
		? paritaprev ir	0,95 (0,77-1,18)	0,91 (0,78-1,07)	0,92 (0,82- 1,03)
Alprazolam 0,5 mg in dose singola	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	? alprazola m	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1,15-1,55)	NA	E’ raccomandato un monitoraggio clinico dei pazienti. In base alla risposta clinica, si può considerare una riduzione della dose di alprazolam. Nessun aggiustamento di dose necessario per dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir.
		? dasabuvir	0,93 (0,83-1,04)	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,1 5)
		? ombitasvir	0,98 (0,93-1,04)	1,00 (0,96-1,04)	0,98 (0,93- 1,04)
		? paritaprev ir	0,91 (0,64-1,31)	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,02- 1,23)
ORMONI TIROIDEI
Levotiroxina Meccanismo: inibizione di UGT1A¹ da parte di paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir.	dasabuvir + ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir	Non studiato. Attesi: ? levotiroxina				Monitoraggio clinico e aggiustamento della dose possono rendersi necessari per levotiroxina.

Anche lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (somministrato alla sera) è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti su Cmax e AUC dei DAA e di lopinavir sono stati simili a quelli osservati quando lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno è stato somministrato con dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Nell’ambito dello studio, rilpivirina è stata somministrata anche alla sera con il cibo e 4 ore dopo la cena insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Gli effetti sull’esposizione a rilpivirina sono stati simili a quelli osservati quando rilpivirina è stata somministrata al mattino con il cibo insieme a dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Ciclosporina 100 mg somministrata da sola e ciclosporina 30 mg somministrata con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i rapporti normalizzati per la dose di ciclosporina per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

C12:= concentrazione 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus.

Sirolimus 2 mg è stato somministrato da solo, 0,5 mg somministrato con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. I rapporti normalizzati tra le dosi di sirolimus sono indicati per l’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

C24:= concentrazione 24 ore dopo la somministrazione di una singola dose di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.

Tacrolimus 2 mg è stato somministrato da solo e con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Sono mostrati i

Medicinale/Possibil e meccanismo di interazione	SOMMINI -STRATO CON	EFFETTI	Cmax	AUC	Ctrough	Commenti clinici
rapporti normalizzati per la dose di tacrolimus relativi all’interazione con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. 8. Per metadone, buprenorfina e naloxone sono riportati i parametri normalizzati per la dose. Nota: Le dosi utilizzate per dasabuvir+ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sono state: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg e dasabuvir 400 mg due volte al giorno o 250 mg due volte al giorno. L’esposizione a dasabuvir riscontrata con la formulazione da 400 mg e la compressa da 250 mg è simile. Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è stato somministrato come dosi multiple in tutti gli studi di interazione farmacologica, ad eccezione degli studi di interazione farmacologica con carbamazepina, gemfibrozil, ketoconazolo e sulfametossazolo/trimetoprim.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica solo negli adulti.

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Exviera 250 mg compressa rivestita film uso os blister pvc: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Dasabuvir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con dasabuvir in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina è stato segnalato un senso di affaticamento (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco