Faslodex 250 mg soluzione iniettabile (Fulvestrant): sicurezza e modo d’azione
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile (Fulvestrant) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Faslodex è indicato:
in monoterapia per il trattamento del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico con recettori per gli estrogeni positivi nelle donne in postmenopausa:
Non precedentemente trattate con terapia endocrina, o
con ricaduta di malattia durante o dopo terapia antiestrogenica adiuvante, o progressione di malattia durante terapia antiestrogenica.
in associazione con palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in donne che hanno ricevuto una terapia endocrina precedente (vedere paragrafo 5.1).
In donne in pre- o perimenopausa, la terapia di associazione con palbociclib deve essere associata ad un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Faslodex 250 mg soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Faslodex 250 mg soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina, Antiestrogeni, codice ATC: L02BA03 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Fulvestrant è un antagonista competitivo del recettore per gli estrogeni (ER) con un’affinità paragonabile
all’estradiolo. Fulvestrant blocca l’attività trofica degli estrogeni senza alcuna attività parziale agonista (estrogeno-simile). Il meccanismo d’azione è associato alla degradazione della proteina del recettore per i livelli di estrogeni.
Gli studi clinici condotti in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella primario hanno mostrato che fulvestrant provoca una degradazione significativa della proteina ER in tumori ER positivi rispetto a placebo. E’ stata osservata anche una riduzione significativa dell’espressione del recettore per il progesterone consistente con la mancanza di effetti intrinseci estrogeno agonisti. E’ stato inoltre dimostrato che fulvestrant 500 mg degrada i recettori per gli estrogeni e il marker di proliferazione Ki67 in grado maggiore rispetto a fulvestrant 250 mg nei tumori della mammella in donne in postmenopausa trattate in neoadiuvante.
Efficacia e sicurezza clinica ed nel carcinoma della mammella in fase avanzata
Monoterapia
Uno studio clinico di fase 3 è stato completato in 736 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata con una recidiva di malattia durante o dopo la terapia endocrina adiuvante o con una progressione della malattia in seguito a terapia endocrina per malattia avanzata. Lo studio ha incluso 423 pazienti la cui malattia ha recidivato o è progredita durante la terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti la cui malattia ha recidivato o è progredita durante la terapia con inibitore dell’aromatasi (sottogruppo AI). Questo studio ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Faslodex
500 mg (n=362) con Faslodex 250 mg (n=374). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) era l’endpoint primario; i principali endpoint secondari di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di beneficio clinico (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). I dati di efficacia per lo studio CONFIRM sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Riassunto dei risultati dell’endpoint primario di efficacia (PFS) e dei principali endpoint secondari di efficacia dello studio CONFIRM
| trattamenti | (N=362) |
(N=374) Hazard ratio IC 95%
p-value |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| PFS | K-M mediana | ||||
| in mesi; hazard ratio | |||||
| Tutti i pazienti | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68-0,94 | 0,006 |
| -Sottogruppo AE (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62-0,94 | 0,013 |
| -Sottogruppo AI (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67-1,08 | 0,195 |
Variabile Tipo di stima; confronto tra
Faslodex 500 mg
Faslodex 250 mg
Confronto tra gruppi (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
OSb K-M mediana in mesi; hazard ratio
| Tutti i pazienti | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69-0,96 | 0,016c |
|---|---|---|---|---|---|
| -Sottogruppo AE (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63-0,99 | 0,038c |
| -Sottogruppo AI (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67-1,11 | 0,241c |
| Variabile Tipo di stima; Faslodex Faslodex Confronto tra gruppi (Faslodex 500 | |||||
| trattamenti | (N=362) | (N=374) Differenza IC 95% assoluta in % | ||
|---|---|---|---|---|
| ORRd | % di pazienti | |||
| con OR; | ||||
| differenza assoluta in % | ||||
| Tutti i pazienti | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8-6,3 |
| -Sottogruppo AE (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2-9,3 |
| -Sottogruppo AI (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5-9,8 |
confronto tra
500 mg
250 mg
mg/Faslodex 250 mg)
CBRe % di pazienti con CB; differenza assoluta in %
| Tutti i pazienti | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1-13,3 |
|---|---|---|---|---|
| -Sottogruppo AE (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2-16,6 |
| -Sottogruppo AI (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1-15,2 |
a Faslodex è indicato nelle pazienti che hanno avuto una recidiva o una progressione durante la terapia con antiestrogeno. I risultati nel sottogruppo AI sono inconcludenti.
b Dato di OS finale calcolato al raggiungimento del 75% degli eventi.
c Valore nominale della p ottenuto senza aggiustamento per la molteplicità tra l’analisi iniziale di sopravvivenza globale al raggiungimento del 50% degli eventi e l’aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza al raggiungimento del 75% degli eventi.
d L’ORR è stato misurato nei pazienti valutabili per la risposta al basale (cioè quelli con malattia misurabile al basale: 240 pazienti nel gruppo di Faslodex 500 mg e 261 pazienti nel gruppo di Faslodex 250 mg).
e Pazienti con miglior risposta obiettiva di risposta completa, di risposta parziale o malattia stabile ? 24 settimane. PFS: Sopravvivenza libera da progressione; ORR: Tasso di risposta obiettiva; OR: Risposta obiettiva; CBR: Tasso di beneficio clinico; CB: Beneficio clinico; OS: Sopravvivenza globale; K-M: Kaplan-Meier; IC: intervallo di confidenza. AI: inibitore dell’aromatasi; AE: antiestrogeno.
È stato condotto uno studio di Fase 3, randomizzato, a doppio cieco, double-dummy, multicentrico con Faslodex 500 mg versus anastrozolo 1 mg in donne in postmenopausa con carcinoma alla mammella localmente avanzato o metastatico, con ER-positivo e/o PgR-positivo, che non sono state trattate precedentemente con alcuna terapia ormonale. Un totale di 462 pazienti è stato randomizzato 1:1 in modo sequenziale per ricevere o fulvestrant 500 mg o anastrozolo 1 mg.
La randomizzazione è stata stratificata per setting di malattia (localmente avanzata o metastatica), precedente chemioterapia per malattia avanzata e malattia misurabile.
L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 (valutazione della risposta nei tumori solidi). Gli endpoint secondari di efficacia hanno incluso la sopravvivenza globale (OS) ed il tasso obiettivo di risposta (ORR).
I pazienti arruolati in questo studio avevano un’età media di 63 anni (range 36-90). La maggioranza dei pazienti (87,0%) avevano malattia metastatica al basale. Il cinquantacinque percento (55,0%) dei pazienti aveva metastasi viscerali al basale. Un totale di 17,1% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata; Il 84,2% dei pazienti aveva malattia misurabile.
Sono stati osservati risultati consistenti nella maggioranza dei sottogruppi pre-specificati di pazienti. Per il sottogruppo di pazienti con malattia limitata non a metastasi viscerali (n=208), il HR era 0,592 (IC 95%: 0,419 – 0,837) per il braccio con Faslodex rispetto al braccio con anastrozolo. Per il sottogruppo di pazienti con metastasi viscerali (n=254), il HR era 0,993 (IC 95%: 0,740 – 1,331) per il braccio di Faslodex rispetto al braccio di anastrozolo. I risultati di efficacia dello studio FALCON sono riportati in Tabella 4 ed in Figura 1.
Tabella 4 Riassunto dei risultati degli endpoint primari di efficacia (PFS) e dei principali endpoint secondari di efficacia (Valutazione dello Sperimentatore, Intent-To-Treat Population) ? Studio FALCON
|
Faslodex 500 mg (N=230) |
Anastrozolo 1 mg (N=232) |
|
|---|---|---|
| Sopravvivenza Libera da Progressione | ||
| Numero di Eventi di PFS (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
|
PFS Hazard Ratio (IC 95%) e p- |
HR 0,797 (0,637 – 0,999) | |
| value | p = 0,0486 | |
| PFS Mediana [mesi (IC 95%)] | 16,6 (13,8 – 21,0) | 13,8 (12,0 – 16,6) |
| Numero di Eventi * di OS | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
|
OS Hazard Ratio (IC95%) e p- |
HR 0,875 (0,629 – 1,217) | |
| value | p = 0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
|
ORR Odds Ratio (IC 95%) e p- |
OR 1,074 (0,716 – 1,614) | |
| value | p = 0,7290 | |
| DoR Mediana (mesi) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
|
CBR Odds Ratio (IC 95%) e p- |
OR 1,253 (0,815 – 1,932) | |
| value | p = 0,3045 | |
*(31% maturità)- analisi di OS non finale
**per pazienti con malattia misurabile
Probabilità di PFS
Figura 1 Kaplan-Meier Plot di Sopravvivenza Libera da Progressione (Investigator Assessment, Intent-To-Treat Population) ? Studio FALCON
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Tempo alla randomizzazione (mesi)
Trattamento ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozolo 1 mg (N=232)
Numero di pazienti a rischio
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 | 2 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 | 0 | 0 |
Due studi clinici di fase 3 sono stati completati su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata che presentavano una recidiva di malattia durante o dopo terapia adiuvante endocrina o progressione dopo terapia endocrina per malattia avanzata. Il settantasette percento (77%) della popolazione in studio era affetta da carcinoma della mammella con recettori per gli estrogeni positivi. Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l’efficacia della somministrazione mensile di Faslodex 250 mg con la somministrazione giornaliera di 1 mg di anastrozolo (inibitore dell’aromatasi).
Complessivamente Faslodex alla dose mensile di 250 mg è stato efficace almeno quanto anastrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione, risposta obiettiva e tempo al decesso. Per nessuno di questi parametri sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento. La sopravvivenza libera da progressione era l’obiettivo primario. L’analisi combinata di entrambi gli studi ha dimostrato che l’83% dei pazienti che avevano ricevuto Faslodex hanno progredito rispetto all’85% dei pazienti che avevano ricevuto anastrozolo. L’analisi combinata di entrambi gli studi ha dimostrato che, per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, il rapporto di rischio di Faslodex 250 mg rispetto ad anastrozolo è stato 0,95 (IC 95% 0,82 a 1,10). Il tasso di risposta obiettiva per Faslodex 250 mg è stato del 19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo. Il tempo mediano al decesso è stato di 27,4 mesi per pazienti in trattamento con Faslodex e 27,6 mesi per pazienti in trattamento con anastrozolo. Il rapporto di rischio di Faslodex 250 mg rispetto ad anastrozolo, per quanto riguarda il tempo al decesso, è stato 1,01 (IC 95% 0,86 a 1,19).
Terapia di associazione con palbociclib
Uno studio di Fase 3, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico che confronta Faslodex 500 mg in associazione con palbociclib 125 mg versus Faslodex 500 mg in associazione con placebo è stato condotto in donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2- negativo localmente avanzato, non operabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo, o con carcinoma mammario metastatico indipendentemente dal loro stato di menopausa e la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina nel setting (neo) adiuvante o metastatico.
Un totale di 521 donne in pre/peri e postmenopausa che erano progredite in corso o entro 12 mesi dalla conclusione della terapia endocrina adiuvante, oppure in corso o entro 1 mese dalla precedente terapia endocrina per malattia avanzata, sono state randomizzate 2:1 a Faslodex più palbociclib o
Faslodex più placebo e stratificate per documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all’ingresso nello studio (pre/peri vs. postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. Le donne in pre/perimenopausa hanno ricevuto l’agonista dell’LHRH goserelin. Le pazienti con malattia avanzata/metastatica, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio.
Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento.
Le pazienti sono state ben bilanciate per dati demografici basali e caratteristiche prognostiche tra il braccio Faslodex più palbociclib ed il braccio Faslodex più placebo. L’età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 57 anni (range 29, 88). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca, aveva una sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e la maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per la diagnosi primaria. Più della metà (62%) aveva un ECOG PS pari a 0, il 60% aveva metastasi viscerali ed il 60% aveva ricevuto più di 1 linea ormonale precedente per la diagnosi primaria.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri
RECIST 1.1. Sono state eseguite analisi di supporto della PFS sulla base di una Revisione Radiologica Centrale Indipendente. Gli endpoint secondari hanno incluso OR, CBR, sopravvivenza globale (OS), sicurezza ed il tempo al peggioramento (TTD) del sintomo dolore.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di prolungamento della PFS valutata dallo sperimentatore all’analisi ad interim condotta sull’82% degli eventi di PFS pianificati; i risultati hanno
superato il limite di efficacia pre-specificato secondo il metodo Haybittle-Peto (? = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della PFS ed un effetto del trattamento clinicamente significativo. Un aggiornamento più maturo dei dati di efficacia è riportato in Tabella 5.
Dopo un periodo di follow-up mediano di 45 mesi, l’analisi finale di OS è stata eseguita sulla base di 310 eventi (60% di pazienti randomizzati). È stata osservata una differenza di 6,9 mesi nell’OS mediana nel braccio palbociclib più fulvestrant rispetto al braccio placebo più fulvestrant; questo risultato non era statisticamente significativo al livello di significatività prespecificato di 0,0235 (test unilaterale). Nel braccio placebo più fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbocicilib e altri inibitori della CDK come trattamenti post progressione successivi.
I risultati di PFS valutati dallo sperimentatore e i dati OS finali dello studio PALOMA3 sono presentati nella Tabella 5. I grafici Kaplan-Meier rilevanti sono mostrati nelle Figure 2 e 3, rispettivamente.
Analisi aggiornata (Cut-off 23 Ottobre 2015)
Tabella 5 Risultati di efficacia – Studio PALOMA3 (Valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat)
|
Faslodex più palbociclib (N=347) |
Faslodex più placebo (N=174) |
|
|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da progressione |
||
| Mediana [mesi (IC 95%)] | 11,2 (9,5- 12,9) | 4,6 (3,5- 5,6) |
|
Hazard ratio (IC 95%) e p- value |
0,497 (0,398- 0,620), p <0,000001 | |
| Endpoint secondari | ||
| OR [%(IC 95%)] | 26,2 (21,7- 31,2) | 13,8 (9,0- 19,8) |
|
OR (malattia misurabile) [%(IC 95%)] |
33,7 (28,1- 39,7) | 17,4 (11,5- 24,8) |
| CBR [%(IC 95%)] | 68,0 (62,8- 72,9) | 39,7 (32,3- 47,3) |
|
Sopravvivenza globale finale (OS) (cutoff 13 aprile 2018) |
||
| Numero di eventi (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Mediana [mesi (IC 95%)] | 34,9 (28,8-40,0) | 28,0 (23,6-34,6) |
|
Hazard ratio (IC 95%) e p- value † |
0,814 (0,644-1,029) p=0,0429 † |
|
CBR= risposta in termini di beneficio clinico; IC= intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; OR= risposta obiettiva;
I risultati degli endpoint secondari si basano su riscontri confermati e non confermati in accordo al RECIST 1.1.
* Non statisticamente significativo
† p-value unilaterale dal test log-rank stratificato dalla presenza di metastasi viscerali e sensibilità alla precedente terapia endocrina per randomizzazione.
Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (valutazione
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Time (Month)
Number of patients at risk
PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4
2
1
1
Probabilità di Sopravvivenza libera da proressione (%)
dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) – Studio PALOMA-3 (cutoff 23 ottobre 2015)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
È stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio Faslodex più palbociclib in tutti i singoli sottogruppi di pazienti analizzati e definiti in base alla stratificazione e alle caratteristiche basali. Questo è risultato evidente in donne in pre/perimenopausa (HR 0,46 [IC 95%: 0,28-0,75]) ed in donne in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40-0,66]) e in pazienti con malattia metastatica in sede viscerale (HR 0,50 [IC 95%: 0,38-0,65]) e non viscerale (HR 0,48 [IC 95%: 0,33-0,71]). È stato osservato un beneficio anche a prescindere dalle linee di terapia precedenti nel setting metastatico, indipendentemente dalla linea: 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,37- 0,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32-0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30-0,76]) o ? 3 linee (HR 0,59
[IC 95%: 0,28-1,22]).
Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat) – Studio PALOMA-3 (cutoff 13 aprile 2018)
palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant
<.. image removed ..>
100
Overall Survival Probability (%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
| Time (Month) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Number of patients at risk | ||||||
| PAL+FUL 347 321 | 286 | 247 | 209 165 | 148 | 126 | 17 |
| PCB+FUL 174 155 | 135 | 115 | 86 68 | 57 | 43 | 7 |
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo
Altre misure di efficacia (OR e TTR) analizzate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale sono presentati nella Tabella 6.
Tabella 6 Risultati di efficacia nella malattia viscerale e non-viscerale dallo studio PALOMA-3 (populazione intent-to-treat)
| Malattia Viscerale | Malattia Non-viscerale | |||
|---|---|---|---|---|
|
Faslodex più palbociclib (N=206) |
Faslodex più placebo (N=105) |
Faslodex più palbociclib (N=141) |
Faslodex più placebo (N=69) |
|
| OR [% (IC 95%)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5- 41,9) | (7,5- 21,4) | (8,3- 20,2) | (7,2- 25,0) | |
|---|---|---|---|---|
| TTR*, Mediana [mesi (range)] |
3,8 (3,5- 16,7) |
5,4 (3,5- 16,7) |
3,7 (1,9- 13,7) |
3,6 (3,4- 3,7) |
* Risultati di risposta basati sulle risposte confermate.
N=numero di pazienti; IC= intervallo di confidenza; OR=risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del primo tumore.
I sintomi riferiti dalle pazienti sono stati valutati utilizzando il questionario sulla qualità della vita della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 ed il
relativo Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Un totale di 335 pazienti nel braccio Faslodex più palbociclib e 166 pazienti nel braccio Faslodex più placebo hanno completato il questionario
al basale e almeno in una visita post-basale.
Il tempo al peggioramento è stato pre-specificato come l’intervallo di tempo tra il basale e la prima occorrenza di un aumento ? 10 punti rispetto al basale dei punteggi del sintomo dolore. L’aggiunta di palbociclib a Faslodex ha comportato un beneficio sintomatologico ritardando significativamente il tempo al peggioramento del sintomo dolore rispetto a Faslodex più placebo (mediana 8,0 mesi versus 2,8 mesi; HR =0,64 [IC 95%: 0,49- 0,85]; p<0,001).
Effetti sull’endometrio in postmenopausa
I dati preclinici non suggeriscono un effetto stimolatore di fulvestrant sull’endometrio postmenopausale (vedere paragrafo 5.3). Uno studio di due settimane su volontarie sane in postmenopausa trattate con
20 ?g al giorno di etinil estradiolo ha mostrato che il pre-trattamento con Faslodex 250 mg risulta in una stimolazione significativamente ridotta dell’endometrio postmenopausale, confrontato con il pre- trattamento con il placebo, valutata attraverso lo spessore endometriale misurato ecograficamente.
Nei pazienti con carcinoma della mammella trattati con Faslodex 500 mg o con Faslodex 250 mg il trattamento neoadiuvante protratto fino a 16 settimane non ha portato a modificazioni clinicamente significative dello spessore dell’endometrio, indicando una mancanza di effetto agonista.
Nelle pazienti studiate con carcinoma della mammella non vi è evidenza di effetti avversi sull’endometrio. Nessun dato è disponibile sulla morfologia endometriale.
Nei due studi a breve termine (1 e 12 settimane) in pazienti in premenopausa con malattia ginecologica benigna, non sono state osservate differenze significative nello spessore endometriale attraverso misurazione ecografica tra i gruppi fulvestrant e placebo.
Effetti sul tessuto osseo
Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. Nei pazienti con carcinoma della mammella trattati con Faslodex 500 mg o con Faslodex 250 mg il trattamento neoadiuvante protratto fino a 16 settimane non ha portato a modificazioni clinicamente significative dei marcatori sierici del turnover osseo.
Popolazione pediatrica
Faslodex non è indicato per l’utilizzo nei bambini. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Falsodex in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Uno studio di Fase 2 in aperto ha investigato la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di fulvestrant in 30 bambine di età compresa tra 1 e 8 anni con Pubertà Precoce Progressiva associata con la sindrome di McCune Albright (MAS). Le pazienti pediatriche hanno ricevuto una dose mensile intramuscolare di
fulvestrant di 4 mg/kg. Questo studio di 12 mesi ha investigato una serie di endpoints per la sindrome di McCune Albright ed ha mostrato una riduzione nella frequenza di sanguinamento vaginale ed una riduzione nel tasso di progressione dell’età ossea. Le concentrazioni minime allo stato stazionario di fulvestrant nelle bambine in questo studio sono state coerenti con quelle negli adulti (vedere
paragrafo 5.2). Non ci sono state nuove evidenze sulla sicurezza emerse da questo piccolo studio, ma i dati a 5 anni non sono ancora disponibili.
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Faslodex 250 mg soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Faslodex 250 mg soluzione iniettabile
Assorbimento
Dopo somministrazione di Faslodex tramite un’iniezione intramuscolare a lunga durata d’azione, fulvestrant viene assorbito lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono raggiunte dopo circa 5 giorni. La somministrazione della dose di Faslodex 500 mg raggiunge livelli di esposizione uguali o prossimi allo stato stazionario entro il primo mese di somministrazione (media [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.giorni/ml, rispettivamente Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Le concentrazioni plasmatiche di fulvestrant allo stato stazionario si mantengono entro un intervallo relativamente stretto fino ad una differenza di circa 3 volte tra la concentrazione massima e minima. Dopo somministrazione intramuscolare, l’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose nell’intervallo di dose tra 50 e 500 mg.
Distribuzione
Fulvestrant è soggetto a distribuzione estesa e rapida. L’ampio volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss), approssimativamente da 3 a 5 l/kg, suggerisce che la distribuzione sia per la maggior parte extravascolare. Fulvestrant è altamente legato alle proteine plasmatiche (99%). Le frazioni di lipoproteine a bassissima densità (VLDL), a bassa densità (LDL) e ad alta densità (HDL) sono i principali componenti leganti. Non sono stati effettuati studi di interazione sul legame competitivo con le proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non è stato determinato.
Biotrasformazione
Eliminazione
Fulvestrant viene eliminato principalmente nella forma metabolizzata. La principale via di escrezione è tramite le feci con meno dell’1% escreto nelle urine. Fulvestrant ha una clearance elevata,
11±1,7 ml/min/kg, che suggerisce un rapporto elevato di estrazione epatica. Dopo somministrazione intramuscolare, l’emivita terminale (t1/2) è regolamentata dalla velocità di assorbimento ed è stata stimata essere 50 giorni.
Popolazioni speciali
In una analisi farmacocinetica di popolazione dei dati derivanti dagli studi di Fase 3 non è stata rilevata alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di fulvestrant rispetto all’età (intervallo tra 33 e 89 anni), al peso (40-127 kg) o alla razza.
Compromissione renale
La farmacocinetica di fulvestrant non è influenzata in modo clinicamente rilevante in caso di compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico a singola dose eseguito in donne con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A e B). Nello studio è stata utilizzata una dose elevata di una formulazione per iniezione intramuscolare a più breve durata. Nelle donne con compromissione epatica vi è stato un incremento fino a circa 2,5 volte del valore di AUC rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti trattati con Faslodex, un incremento dell’esposizione di questa entità è considerato essere ben tollerato. Le donne con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) non sono state valutate.
Popolazione Pediatrica
La farmacocinetica di fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico condotto in 30 bambine con Pubertà Precoce Progressiva associata con la sindrome di McCune Albright (MAS) (vedere paragrafo 5.1). Le pazienti pediatriche avevano un’età tra 1 e 8 anni ed hanno ricevuto una dose mensile intramuscolare di fulvestrant di 4 mg/kg. La media geometrica (deviazione standard) della concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) e l’AUCss sono state rispettivamente di 4,2 (0,9) ng/mL e 3.680 (1.020) ng*hr/mL. Sebbene i dati raccolti fossero limitati, le concentrazioni minime allo stato stazionario di fulvestrant nelle bambine sembrano essere coerenti con quelle degli adulti.
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Faslodex 250 mg soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Faslodex 250 mg soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta di fulvestrant è bassa.
Faslodex e altre formulazioni di fulvestrant sono state ben tollerate nelle specie animali negli studi a dose ripetuta. Reazioni locali, inclusa miosite e granuloma al sito di iniezione sono state attribuite al veicolo, ma la gravità della miosite nel coniglio aumentava con fulvestrant, rispetto al controllo con soluzione salina. Negli studi di tossicità condotti nei ratti e nei cani con dosi multiple intramuscolari di fulvestrant, l’attività antiestrogenica di fulvestrant è stata responsabile della maggior parte degli effetti osservati, particolarmente sul sistema riproduttivo femminile ma anche su altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. Arteriti, che coinvolgono diversi tipi di tessuti, sono state osservate in alcuni cani dopo trattamento cronico (12 mesi).
Negli studi nel cane dopo somministrazione orale ed endovenosa sono stati osservati effetti sul sistema cardiovascolare (lievi sopralivellamenti del segmento S-T dell’ECG [orale] e arresto sinusale in 1 cane [endovena]). Questi si sono verificati a livelli di esposizione più alti che nei pazienti (Cmax > 15 volte) e sono probabilmente di limitato significato per la sicurezza nell’uomo alla dose clinica.
Fulvestrant non ha dimostrato potenziale genotossico.
Fulvestrant ha mostrato effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio/fetale compatibili con la sua attività antiestrogenica a dosi simili alla dose clinica. Nei ratti sono state osservate una riduzione reversibile della fertilità nella femmina e della sopravvivenza dell’embrione, distocia e un’aumentata incidenza di anormalità del feto incluso flessione tarsale. I conigli trattati con fulvestrant non sono riusciti a proseguire la gravidanza. Sono stati osservati aumenti del peso della placenta e perdita dei feti dopo l’impianto. E’ stata osservata un’aumentata incidenza di variazioni fetali nei conigli (spostamento all’indietro della cintura pelvica e della 27a vertebra pre-sacrale).
Uno studio a due anni di oncogenesi nei ratti (con somministrazione intramuscolare di Faslodex) ha mostrato un’aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa nelle femmine di ratto alle alti dosi, 10 mg/ratto/15 giorni, e un’aumentata incidenza di tumori testicolari delle cellule di Leydig nei maschi. In uno studio a due anni di oncogenesi nel topo (con somministrazione orale giornaliera) è stato osservato un incremento dell’incidenza dei tumori stromali del cordone sessuale ovarico (sia benigno che maligno) alle dosi di 150 e 500 mg/kg/die. Per quanto riguarda l’assenza di effetti per questi risultati, i livelli di esposizione sistemica (AUC) erano, nei ratti, approssimativamente 1,5
volte i livelli di esposizione previsti nelle donne e 0,8 volte negli uomini, e nei topi, approssimativamente 0,8 volte il livello di esposizione previsto nell’uomo sia nei maschi che nelle femmine. L’induzione di tali tumori è compatibile con le alterazioni del feedback endocrino correlate alla farmacologia nei livelli di gonadotropina causate da antiestrogeni negli animali fertili. Pertanto, questi risultati non sono considerati rilevanti per l’uso di fulvestrant in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella in fase avanzata.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che fulvestrant può avere potenziali effetti avversi per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Faslodex 250 mg soluzione iniettabile
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: interazioni
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Faslodex 250 mg soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Faslodex non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, poiché con Faslodex è stata riportata molto comunemente astenia, nelle pazienti che manifestano questa reazione avversa deve essere prestata cautela quando guidano o usano macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco