Galafold (Migalastat Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Galafold (Migalastat Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Galafold è indicato per il trattamento a lungo termine negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 16 anni, con una diagnosi accertata di malattia di Fabry (carenza dell’?-galattosidasi A) e caratterizzati da una mutazione suscettibile (vedere le tabelle del paragrafo 5.1).
Galafold: come funziona?
Ma come funziona Galafold? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Galafold
Categoria farmacoterapeutica: prodotti vari per l’apparato gastrointestinale e il metabolismo, codice ATC: A16AX14
La malattia di Fabry è una patologia da accumulo lisosomiale progressivo legata al cromosoma X che colpisce sia i maschi che le femmine. La malattia di Fabry causa mutazioni del gene GLA provocando una carenza dell’enzima lisosomiale ?-galattosidasi A (?-Gal A) necessario per il metabolismo del substrato glicosfingolipidico (ad es., GL-3, liso-Gb3
). La ridotta attività di
?
-Gal A è, quindi, associata all’accumulo progressivo di substrato in organi e tessuti vulnerabili, che comporta la morbilità e la mortalità associate alla malattia di Fabry.
Meccanismo d’azione
Alcune mutazioni di GLA possono provocare la produzione di forme di ?-Gal A mutanti, instabili e piegate in modo anomalo. Migalastat è una proteina chaperone farmacologica progettata per stabilire legami ad alta affinità, selettivi e reversibili, con i siti attivi di alcune forme mutanti di ?-Gal A, i cui genotipi sono definiti come mutazioni suscettibili. Il legame con migalastat stabilizza queste forme mutanti di ?-Gal A nel reticolo endoplasmatico e facilita il loro corretto traffico verso i lisosomi. Una volta nei lisosomi, la dissociazione di migalastat ripristina l’attività di ?-Gal A, inducendo il catabolismo di GL-3 e dei relativi substrati.
Le mutazioni di GLA suscettibili e non suscettibili mediante trattamento con Galafold sono elencate nella tabella 2 e nella successiva tabella 3, rispettivamente. Inoltre, gli operatori sanitari possono controllare le mutazioni di GLA all’indirizzo www.galafoldamenabilitytable.com.
I cambiamenti dei nucleotidi elencati rappresentano potenziali cambiamenti nella sequenza di DNA che risultano nella mutazione degli amminoacidi. La mutazione degli amminoacidi (cambiamento nella sequenza della proteina) è più rilevante quando determina suscettibilità. In caso di doppia mutazione sullo stesso cromosoma (maschi e femmine), il paziente è suscettibile se la doppia mutazione è presente in corrispondenza di una voce della tabella 2 (ad es. D55V/Q57L). Se la doppia mutazione è presente in cromosomi differenti (solo nelle femmine), il paziente è suscettibile se una delle due mutazioni singole è presente nella tabella 2.
Tabella 2: mutazioni suscettibili a Galafold (migalastat)
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.7C>G | c.C7G | L3V |
c.8T>C | c.T8C | L3P |
c.[11G>T; 620A>C] | c.G11T/A620C | R4M/Y207S |
c.37G>A | c.G37A | A13T |
c.37G>C | c.G37C | A13P |
c.43G>A | c.G43A | A15T |
c.44C>G | c.C44G | A15G |
c.53T>G | c.T53G | F18C |
c.58G>C | c.G58C | A20P |
c.59C>A | c.C59A | A20D |
c.65T>G | c.T65G | V22G |
c.70T>C o c.70T>A | c.T70C o c.T70A | W24R |
c.70T>G | c.T70G | W24G |
c.72G>C o c.72G>T | c.G72C o c.G72T | W24C |
c.95T>C | c.T95C | L32P |
c.97G>C | c.G97C | D33H |
c.97G>T | c.G97T | D33Y |
c.98A>G | c.A98G | D33G |
c.100A>C | c.A100C | N34H |
c.100A>G | c.A100G | N34D |
c.101A>C | c.A101C | N34T |
c.101A>G | c.A101G | N34S |
c.102T>G o c.102T>A | c.T102G o c.T102A | N34K |
c.103G>C o c.103G>A | c.G103C o c.G103A | G35R |
c.104G>A | c.G104A | G35E |
c.104G>C | c.G104C | G35A |
c.104G>T | c.G104T | G35V |
c.107T>C | c.T107C | L36S |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.107T>G | c.T107G | L36W |
c.108G>C o c.108G>T | c.G108C o c.G108T | L36F |
c.109G>A | c.G109A | A37T |
c.110C>T | c.C110T | A37V |
c.122C>T | c.C122T | T41I |
c.124A>C o c.124A>T | c.A124C o c.A124T | M42L |
c.124A>G | c.A124G | M42V |
c.125T>A | c.T125A | M42K |
c.125T>C | c.T125C | M42T |
c.125T>G | c.T125G | M42R |
c.126G>A o c.126G>C o c.126G>T | c.G126A o c.G126C o c.G126T | M42I |
c.137A>C | c.A137C | H46P |
c.142G>C | c.G142C | E48Q |
c.152T>A | c.T152A | M51K |
c.153G>A o c.153G>T o c.153G>C | c.G153A o c.G153T o c.G153C | M51I |
c.[157A>C; 158A>T] | c.A157C/A158T | N53L |
c.157A>G | c.A157G | N53D |
c.159C>G o c.159C>A | c.C159G o c.C159A | N53K |
c.160C>T | c.C160T | L54F |
c.161T>C | c.T161C | L54P |
c.164A>G | c.A164G | D55G |
c.164A>T | c.A164T | D55V |
c.[164A>T; 170A>T] | c.A164T/A170T | D55V/Q57L |
c.167G>A | c.G167A | C56Y |
c.167G>T | c.G167T | C56F |
c.170A>G | c.A170G | Q57R |
c.170A>T | c.A170T | Q57L |
c.175G>A | c.G175A | E59K |
c.178C>A | c.C178A | P60T |
c.178C>T | c.C178T | P60S |
c.179C>T | c.C179T | P60L |
c.184_185insTAG | c.184_185insTAG | S62delinsLA |
c.196G>A | c.G196A | E66K |
c.197A>G | c.A197G | E66G |
c.207C>A o c.207C>G | c.C207A o c.C207G | F69L |
c.214A>G | c.A214G | M72V |
c.216G>A o c.216G>T o c.216G>C |
c.G216A o c.G216T o c.G216C | M72I |
c.218C>T | c.C218T | A73V |
c.227T>C | c.T227C | M76T |
c.239G>A | c.G239A | G80D |
c.239G>T | c.G239T | G80V |
c.247G>A | c.G247A | D83N |
c.253G>A | c.G253A | G85S |
c.[253G>A; 254G>A] | c.G253A/G254A | G85N |
c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] | c.G253A/G254T/T255G | G85M |
c.254G>A | c.G254A | G85D |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.261G>C o c.261G>T | c.G261C o c.G261T | E87D |
c.263A>C | c.A263C | Y88S |
c.265C>T | c.C265T | L89F |
c.272T>C | c.T272C | I91T |
c.286A>G | c.A286G | M96V |
c.288G>A o c.288G>T o c.288G>C | c.G288A o c.G288T o c.G288C | M96I |
c.289G>C | c.G289C | A97P |
c.290C>T | c.C290T | A97V |
c.305C>T | c.C305T | S102L |
c.311G>T | c.G311T | G104V |
c.316C>T | c.C316T | L106F |
c.320A>G | c.A320G | Q107R |
c.322G>A | c.G322A | A108T |
c.326A>G | c.A326G | D109G |
c.334C>G | c.C334G | R112G |
c.335G>A | c.G335A | R112H |
c.335G>T | c.G335T | R112L |
c.337T>A | c.T337A | F113I |
c.337T>C o c.339T>A o c.339T>G | c.T337C o c.T339A o c.T339G | F113L |
c.352C>T | c.C352T | R118C |
c.361G>A | c.G361A | A121T |
c.368A>G | c.A368G | Y123C |
c.373C>T | c.C373T | H125Y |
c.374A>T | c.A374T | H125L |
c.376A>G | c.A376G | S126G |
c.383G>A | c.G383A | G128E |
c.399T>G | c.T399G | I133M |
c.404C>T | c.C404T | A135V |
c.408T>A o c.408T>G | c.T408A o c.T408G | D136E |
c.416A>G | c.A416G | N139S |
c.419A>C | c.A419C | K140T |
c.427G>A | c.G427A | A143T |
c.431G>A | c.G431A | G144D |
c.431G>T | c.G431T | G144V |
c.434T>C | c.T434C | F145S |
c.436C>T | c.C436T | P146S |
c.437C>G | c.C437G | P146R |
c.454T>C | c.T454C | Y152H |
c.454T>G | c.T454G | Y152D |
c.455A>G | c.A455G | Y152C |
c.465T>A o c.465T>G | c.T465A o c.T465G | D155E |
c.466G>A | c.G466A | A156T |
c.466G>T | c.G466T | A156S |
c.467C>T | c.C467T | A156V |
c.471G>C o c.471G>T | c.G471C o c.G471T | Q157H |
c.484T>G | c.T484G | W162G |
c.493G>C | c.G493C | D165H |
c.494A>G | c.A494G | D165G |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.496_497delinsTC | c.496_497delinsTC | L166S |
c.496C>G | c.C496G | L166V |
c.[496C>G; 497T>G] | c.C496G/T497G | L166G |
c.499C>G | c.C499G | L167V |
c.506T>C | c.T506C | F169S |
c.511G>A | c.G511A | G171S |
c.520T>C | c.T520C | C174R |
c.520T>G | c.T520G | C174G |
c.525C>G o c.525C>A | c.C525G o c.C525A | D175E |
c.539T>G | c.T539G | L180W |
c.540G>C o c.540G>T | c.G540C o c.G540T | L180F |
c.548G>A | c.G548A | G183D |
c.548G>C | c.G548C | G183A |
c.550T>A | c.T550A | Y184N |
c.551A>G | c.A551G | Y184C |
c.553A>G | c.A553G | K185E |
c.559_564dup | c.559_564dup | p.M187_S188dup |
c.559A>G | c.A559G | M187V |
c.560T>C | c.T560C | M187T |
c.561G>T o c.561G>A o c.561G>C | c.G561T o c.G561A o c.G561C | M187I |
c.567G>C o c.567G>T | c.G567C o c.G567T | L189F |
c.572T>A | c.T572A | L191Q |
c.580A>G | c.A580G | T194A |
c.581C>T | c.C581T | T194I |
c.584G>T | c.G584T | G195V |
c.586A>G | c.A586G | R196G |
c.593T>C | c.T593C | I198T |
c.595G>A | c.G595A | V199M |
c.596T>C | c.T596C | V199A |
c.596T>G | c.T596G | V199G |
c.599A>G | c.A599G | Y200C |
c.602C>A | c.C602A | S201Y |
c.602C>T | c.C602T | S201F |
c.608A>T | c.A608T | E203V |
c.609G>C o c.609G>T | c.G609C o c.G609T | E203D |
c.610T>G | c.T610G | W204G |
c.611G>T | c.G611T | W204L |
c.613C>A | c.C613A | P205T |
c.613C>T | c.C613T | P205S |
c.614C>T | c.C614T | P205L |
c.619T>C | c.T619C | Y207H |
c.620A>C | c.A620C | Y207S |
c.623T>G | c.T623G | M208R |
c.628C>T | c.C628T | P210S |
c.629C>T | c.C629T | P210L |
c.638A>G | c.A638G | K213R |
c.638A>T | c.A638T | K213M |
c.640C>T | c.C640T | P214S |
c.641C>T | c.C641T | P214L |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.643A>G | c.A643G | N215D |
c.644A>G | c.A644G | N215S |
c.[644A>G; 937G>T] | c.A644G/G937T | N215S/D313Y |
c.644A>T | c.A644T | N215I |
c.646T>G | c.T646G | Y216D |
c.647A>C | c.A647C | Y216S |
c.647A>G | c.A647G | Y216C |
c.655A>C | c.A655C | I219L |
c.656T>A | c.T656A | I219N |
c.656T>C | c.T656C | I219T |
c.659G>A | c.G659A | R220Q |
c.659G>C | c.G659C | R220P |
c.662A>C | c.A662C | Q221P |
c.671A>C | c.A671C | N224T |
c.671A>G | c.A671G | N224S |
c.673C>G | c.C673G | H225D |
c.682A>G | c.A682G | N228D |
c.683A>G | c.A683G | N228S |
c.687T>A o c.687T>G | c.T687A o c.T687G | F229L |
c.695T>C | c.T695C | I232T |
c.712A>G | c.A712G | S238G |
c.713G>A | c.G713A | S238N |
c.716T>C | c.T716C | I239T |
c.717A>G | c.A717G | I239M |
c.720G>C o c.720G>T | c.G720C o c.G720T | K240N |
c.724A>G | c.A724G | I242V |
c.724A>T | c.A724T | I242F |
c.725T>A | c.T725A | I242N |
c.725T>C | c.T725C | I242T |
c.728T>G | c.T728G | L243W |
c.729G>C o c.729G>T | c.G729C o c.G729T | L243F |
c.730G>A | c.G730A | D244N |
c.730G>C | c.G730C | D244H |
c.733T>G | c.T733G | W245G |
c.740C>G | c.C740G | S247C |
c.747C>G o c.747C>A | c.C747G o c.C747A | N249K |
c.748C>A | c.C748A | Q250K |
c.749A>C | c.A749C | Q250P |
c.749A>G | c.A749G | Q250R |
c.750G>C | c.G750C | Q250H |
c.758T>C | c.T758C | I253T |
c.758T>G | c.T758G | I253S |
c.760-762delGTT o c.761-763del | c.760_762delGTT o c.761_763del | p.V254del |
c.769G>C | c.G769C | A257P |
c.770C>G | c.C770G | A257G |
c.770C>T | c.C770T | A257V |
c.772G>C o c.772G>A | c.G772C o c.G772A | G258R |
c.773G>T | c.G773T | G258V |
c.776C>A | c.C776A | P259Q |
c.776C>G | c.C776G | P259R |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.776C>T | c.C776T | P259L |
c.779G>A | c.G779A | G260E |
c.779G>C | c.G779C | G260A |
c.781G>A | c.G781A | G261S |
c.781G>C | c.G781C | G261R |
c.781G>T | c.G781T | G261C |
c.788A>G | c.A788G | N263S |
c.790G>T | c.G790T | D264Y |
c.794C>T | c.C794T | P265L |
c.800T>C | c.T800C | M267T |
c.805G>A | c.G805A | V269M |
c.806T>C | c.T806C | V269A |
c.809T>C | c.T809C | I270T |
c.810T>G | c.T810G | I270M |
c.811G>A | c.G811A | G271S |
c.[811G>A; 937G>T] | c.G811A/G937T | G271S/D313Y |
c.812G>A | c.G812A | G271D |
c.823C>G | c.C823G | L275V |
c.827G>A | c.G827A | S276N |
c.829T>G | c.T829G | W277G |
c.831G>T o c.831G>C | c.G831T o c.G831C | W277C |
c.832A>T | c.A832T | N278Y |
c.835C>G | c.C835G | Q279E |
c.838C>A | c.C838A | Q280K |
c.840A>T o c.840A>C | c.A840T o c.A840C | Q280H |
c.844A>G | c.A844G | T282A |
c.845C>T | c.C845T | T282I |
c.850A>G | c.A850G | M284V |
c.851T>C | c.T851C | M284T |
c.860G>T | c.G860T | W287L |
c.862G>C | c.G862C | A288P |
c.866T>G | c.T866G | I289S |
c.868A>C o c.868A>T | c.A868C o c.A868T | M290L |
c.869T>C | c.T869C | M290T |
c.870G>A o c.870G>C o c.870G>T |
c.G870A o c.G870C o c.G870T | M290I |
c.871G>A | c.G871A | A291T |
c.877C>A | c.C877A | P293T |
c.881T>C | c.T881C | L294S |
c.884T>G | c.T884G | F295C |
c.886A>G | c.A886G | M296V |
c.886A>T o c.886A>C | c.A886T o c.A886C | M296L |
c.887T>C | c.T887C | M296T |
c.888G>A o c.888G>T o c.888G>C | c.G888A o c.G888T o c.G888C | M296I |
c.893A>G | c.A893G | N298S |
c.897C>G o c.897C>A | c.C897G o c.C897A | D299E |
c.898C>T | c.C898T | L300F |
c.899T>C | c.T899C | L300P |
c.901C>G | c.C901G | R301G |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.902G>A | c.G902A | R301Q |
c.902G>C | c.G902C | R301P |
c.902G>T | c.G902T | R301L |
c.907A>T | c.A907T | I303F |
c.908T>A | c.T908A | I303N |
c.911G>A | c.G911A | S304N |
c.911G>C | c.G911C | S304T |
c.919G>A | c.G919A | A307T |
c.922A>G | c.A922G | K308E |
c.924A>T o c.924A>C | c.A924T o c.A924C | K308N |
c.925G>C | c.G925C | A309P |
c.926C>T | c.C926T | A309V |
c.928C>T | c.C928T | L310F |
c.931C>G | c.C931G | L311V |
c.935A>G | c.A935G | Q312R |
c.936G>T o c.936G>C | c.G936T o c.G936C | Q312H |
c.937G>T | c.G937T | D313Y |
c.[937G>T; 1232G>A] | c.G937T/G1232A | D313Y/G411D |
c.938A>G | c.A938G | D313G |
c.946G>A | c.G946A | V316I |
c.947T>G | c.T947G | V316G |
c.950T>C | c.T950C | I317T |
c.955A>T | c.A955T | I319F |
c.956T>C | c.T956C | I319T |
c.958A>C | c.A958C | N320H |
c.959A>T | c.A959T | N320I |
c.962A>G | c.A962G | Q321R |
c.962A>T | c.A962T | Q321L |
c.963G>C o c.963G>T | c.G963C o c.G963T | Q321H |
c.964G>A | c.G964A | D322N |
c.964G>C | c.G964C | D322H |
c.966C>A o c.966C>G | c.C966A o c.C966G | D322E |
c.967C>A | c.C967A | P323T |
c.968C>G | c.C968G | P323R |
c.973G>A | c.G973A | G325S |
c.973G>C | c.G973C | G325R |
c.978G>C o c.978G>T | c.G978C o c.G978T | K326N |
c.979C>G | c.C979G | Q327E |
c.980A>T | c.A980T | Q327L |
c.983G>C | c.G983C | G328A |
c.989A>C | c.A989C | Q330P |
c.989A>G | c.A989G | Q330R |
c.1001G>A | c.G1001A | G334E |
c.1010T>C | c.T1010C | F337S |
c.1012G>A | c.G1012A | E338K |
c.1013A>T | c.A1013T | E338V |
c.1016T>A | c.T1016A | V339E |
c.1016T>C | c.T1016C | V339A |
c.1027C>A | c.C1027A | P343T |
c.1028C>T | c.C1028T | P343L |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.1033T>C | c.T1033C | S345P |
c.1046G>C | c.G1046C | W349S |
c.1055C>G | c.C1055G | A352G |
c.1055C>T | c.C1055T | A352V |
c.1061T>A | c.T1061A | I354K |
c.1066C>G | c.C1066G | R356G |
c.1066C>T | c.C1066T | R356W |
c.1067G>A | c.G1067A | R356Q |
c.1067G>C | c.G1067C | R356P |
c.1072G>C | c.G1072C | E358Q |
c.1073A>C | c.A1073C | E358A |
c.1073A>G | c.A1073G | E358G |
c.1074G>T o c.1074G>C | c.G1074T o c.G1074C | E358D |
c.1076T>C | c.T1076C | I359T |
c.1078G>A | c.G1078A | G360S |
c.1078G>T | c.G1078T | G360C |
c.1079G>A | c.G1079A | G360D |
c.1082G>A | c.G1082A | G361E |
c.1082G>C | c.G1082C | G361A |
c.1084C>A | c.C1084A | P362T |
c.1085C>T | c.C1085T | P362L |
c.1087C>T | c.C1087T | R363C |
c.1088G>A | c.G1088A | R363H |
c.1102G>A | c.G1102A | A368T |
c.1117G>A | c.G1117A | G373S |
c.1124G>A | c.G1124A | G375E |
c.1139C>T | c.C1139T | P380L |
c.1153A>G | c.A1153G | T385A |
c.1168G>A | c.G1168A | V390M |
c.1171A>G | c.A1171G | K391E |
c.1172A>C | c.A1172C | K391T |
c.1175G>C | c.G1175C | R392T |
c.1184G>A | c.G1184A | G395E |
c.1184G>C | c.G1184C | G395A |
c.1192G>A | c.G1192A | E398K |
c.1202_1203insGACTTC | c.1202_1203insGACTTC | p.T400_S401dup |
c.1208T>C | c.T1208C | L403S |
c.1222A>T | c.A1222T | N408Y |
c.1225C>A | c.C1225A | P409T |
c.1225C>G | c.C1225G | P409A |
c.1225C>T | c.C1225T | P409S |
c.1228A>G | c.A1228G | T410A |
c.1229C>T | c.C1229T | T410I |
c.1232G>A | c.G1232A | G411D |
c.1234A>C | c.A1234C | T412P |
c.1235C>A | c.C1235A | T412N |
c.1253A>G | c.A1253G | E418G |
c.1261A>G | c.A1261G | M421V |
NP GAL 0719 |
Le mutazioni non suscettibili al trattamento con Galafold sono elencate nella tabella 3 sottostante.
Il termine NON NOTO nella colonna di “cambio di sequenza proteica” indica che i cambiamenti della sequenza proteica causati dalla mutazione non possono essere facilmente dedotti dai cambiamenti del nucleotide e devono essere determinati sperimentalmente. In questi casi, i punti interrogativi nelle parentesi allegate indicano che i cambiamenti forniti nel documento non sono stati confermati sperimentalmente e potrebbero non essere corretti.
Tabella 3: Mutazioni non suscettibili a Galafold (migalastat)
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.1A>C o c.1A>T | c.A1C o c.A1T | M1L |
c.1A>G | c.A1G | M1V |
c.2T>A | c.T2A | M1K |
c.2T>C | c.T2C | M1T |
c.2T>G | c.T2G | M1R |
c.3G>A o c.3G>T o c.3G>C | c.G3A o c.G3T o c.G3C | M1I |
c.19G>T | c.G19T | E7X |
c.41T>C | c.T41C | L14P |
c.43G>C | c.G43C | A15P |
c.44C>A | c.C44A | A15E |
c.46C>G | c.C46G | L16V |
c.47T>A | c.T47A | L16H |
c.47T>C | c.T47C | L16P |
c.47T>G | c.T47G | L16R |
c.53T>C | c.T53C | F18S |
c.56T>A | c.T56A | L19Q |
c.56T>C | c.T56C | L19P |
c.59C>T | c.C59T | A20V |
c.61C>T | c.C61T | L21F |
c.62T>C | c.T62C | L21P |
c.62T>G | c.T62G | L21R |
c.71G>A o c.72G>A | c.G71A o c.G72A | W24X |
c.92C>T | c.C92T | A31V |
c.109G>C | c.G109C | A37P |
c.118C>G | c.C118G | P40A |
c.118C>T | c.C118T | P40S |
c.119C>A | c.C119A | P40H |
c.119C>G | c.C119G | P40R |
c.119C>T | c.C119T | P40L |
c.127G>A | c.G127A | G43S |
c.127G>C | c.G127C | G43R |
c.128G>A | c.G128A | G43D |
c.128G>T | c.G128T | G43V |
c.131G>A o c.132G>A | c.G131A o c.G132A | W44X |
c.132G>T o c.132G>C | c.G132T o c.G132C | W44C |
c.134T>C | c.T134C | L45P |
c.134T>G | c.T134G | L45R |
c.136C>T | c.C136T | H46Y |
c.137A>G | c.A137G | H46R |
c.137A>T | c.A137T | H46L |
c.[138C>G; 153G>T; 167G>T] | c.C138G/G153T/G167T | H46Q/M51I/C56F |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.139T>C o c.139T>A | c.T139C o c.T139A | W47R |
c.139T>G | c.T139G | W47G |
c.140G>A o 141G>A | c.G140A o G141A | W47X |
c.140G>T | c.G140T | W47L |
c.141G>C o c.141G>T | c.G141C o c.G141T | W47C |
c.142G>A | c.G142A | E48K |
c.144G>T o c.144G>C | c.G144T o c.G144C | E48D |
c.145C>A | c.C145A | R49S |
c.145C>G | c.C145G | R49G |
c.145C>T | c.C145T | R49C |
c.146G>C | c.G146C | R49P |
c.146G>T | c.G146T | R49L |
c.148T>C o c.150C>G o c.150C>A | c.T148C o c.C150G o c.C150A | F50L |
c.149T>G | c.T149G | F50C |
c.154T>A o c.155G>C | c.T154A o c.G155C | C52S |
c.154T>C | c.T154C | C52R |
c.154T>G | c.T154G | C52G |
c.155G>A | c.G155A | C52Y |
c.155G>T | c.G155T | C52F |
c.156C>A | c.C156A | C52X |
c.156C>G | c.C156G | C52W |
c.166T>A o c.167G>C | c.T166A o c.G167C | C56S |
c.166T>G | c.T166G | C56G |
c.168C>A | c.C168A | C56X |
c.187T>A o c.188G>C | c.T187A o c.G188C | C63S |
c.187T>C | c.T187C | C63R |
c.188G>A | c.G188A | C63Y |
c.194G>C (sito putativo di splicing) | c.G194C (sito putativo di splicing) | NON NOTO (S65T) |
c.194G>T (sito putativo di splicing) |
c.G194T (sito putativo di splicing) |
NON NOTO (S65I) |
c.196G>C | c.G196C | E66Q |
c.[196G>C; 334C>T] | c.G196C/C334T | E66Q/R112C |
c.[196G>C; 1061T>A] | c.G196C/T1061A | E66Q/I354K |
c.202C>T | c.C202T | L68F |
c.206T>C | c.T206C | F69S |
c.208A>G | c.A208G | M70V |
c.215T>G | c.T215G | M72R |
c.218C>A | c.C218A | A73E |
c.227T>G | c.T227G | M76R |
c.228G>C o c.228G>A o c.228G>T | c.G228C o c.G228A o c.G228T | M76I |
c.233C>G o c.233C>A | c.C233G o c.C233A | S78X |
c.235G>T | c.G235T | E79X |
c.241T>C o c.241T>A | c.T241C o c.T241A | W81R |
c.242G>A o c.243G>A | c.G242A o c.G243A | W81X |
c.242G>C | c.G242C | W81S |
c.243G>T o c.243G>C | c.G243T o c.G243C | W81C |
c.244A>T | c.A244T | K82X |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.254G>T | c.G254T | G85V |
c.256T>C | c.T256C | Y86H |
c.256T>G | c.T256G | Y86D |
c.257A>G | c.A257G | Y86C |
c.258T>G o c.258T>A | c.T258G o c.T258A | Y86X |
c.262T>G | c.T262G | Y88D |
c.266T>A | c.T266A | L89H |
c.266T>C | c.T266C | L89P |
c.266T>G | c.T266G | L89R |
c.268T>C | c.T268C | C90R |
c.269G>A | c.G269A | C90Y |
c.270C>A | c.C270A | C90X |
c.274G>A | c.G274A | D92N |
c.274G>C | c.G274C | D92H |
c.274G>T | c.G274T | D92Y |
c.275A>G | c.A275G | D92G |
c.275A>T | c.A275T | D92V |
c.277G>A | c.G277A | D93N |
c.277G>T | c.G277T | D93Y |
c.278A>G | c.A278G | D93G |
c.278A>T | c.A278T | D93V |
c.279C>G o c.279C>A | c.C279G o c.C279A | D93E |
c.280T>A o c.281G>C | c.T280A o c.G281C | C94S |
c.[280T>A; 281G>C] | c.T280A/G281C | C94T |
c.280T>G | c.T280G | C94G |
c.281G>A | c.G281A | C94Y |
c.281G>T | c.G281T | C94F |
c.283T>G | c.T283G | W95G |
c.284G>A o c.285G>A | c.G284A o c.G285A | W95X |
c.284G>C | c.G284C | W95S |
c.284G>T | c.G284T | W95L |
c.285G>T o c.285G>C | c.G285T o c.G285C | W95C |
c.295C>T | c.C295T | Q99X |
c.299G>A | c.G299A | R100K |
c.299G>C | c.G299C | R100T |
c.305C>G o c.305C>A | c.C305G o c.C305A | S102X |
c.307G>C | c.G307C | E103Q |
c.307G>T | c.G307T | E103X |
c.317T>G | c.T317G | L106R |
c.319C>T | c.C319T | Q107X |
c.320A>T | c.A320T | Q107L |
c.331C>T | c.C331T | Q111X |
c.334C>A | c.C334A | R112S |
c.334C>T | c.C334T | R112C |
c.338T>C | c.T338C | F113S |
c.347G>T | c.G347T | G116V |
c.350T>G | c.T350G | I117S |
c.355C>T | c.C355T | Q119X |
c.358C>G | c.C358G | L120V |
c.[358C>T; 359T>C] | c.C358T/T359C | L120S |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.359T>C | c.T359C | L120P |
c.[359T>C; 361G>A] | c.T359C/G361A | L120P/A121T |
c.361G>C | c.G361C | A121P |
c.369T>G o c.369T>A | c.T369G o c.T369A | Y123X |
c.371T>A | c.T371A | V124D |
c.374A>C | c.A374C | H125P |
c.[374A>T; 383G>A] | c.A374T/G383A | H125L/G128E |
c.379A>T | c.A379T | K127X |
c.383G>T | c.G383T | G128V |
c.386T>C | c.T386C | L129P |
c.388A>G | c.A388G | K130E |
c.389A>G | c.A389G | K130R |
c.392T>A | c.T392A | L131Q |
c.392T>C | c.T392C | L131P |
c.394G>A o c.394G>C | c.G394A o c.G394C | G132R |
c.395G>A | c.G395A | G132E |
c.395G>C | c.G395C | G132A |
c.398T>A | c.T398A | I133N |
c.400T>C | c.T400C | Y134H |
c.400T>G | c.T400G | Y134D |
c.401A>C | c.A401C | Y134S |
c.402T>G o c.402T>A | c.T402G o c.T402A | Y134X |
c.406G>C | c.G406C | D136H |
c.406G>T | c.G406T | D136Y |
c.412G>A o c.412G>C | c.G412A o c.G412C | G138R |
c.413G>A | c.G413A | G138E |
c.416A>C | c.A416C | N139T |
c.422C>A | c.C422A | T141N |
c.422C>T | c.C422T | T141I |
c.424T>C | c.T424C | C142R |
c.425G>A | c.G425A | C142Y |
c.426C>A | c.C426A | C142X |
c.426C>G | c.C426G | C142W |
c.427G>C | c.G427C | A143P |
c.439G>A o c.439G>C | c.G439A o c.G439C | G147R |
c.440G>A | c.G440A | G147E |
c.442A>C o c.444T>A o c.444T>G | c.A442C o c.T444A o c.T444G | S148R |
c.443G>A | c.G443A | S148N |
c.453C>G o c.453C>A | c.C453G o c.C453A | Y151X |
c.456C>A o c.456C>G | c.C456A o c.C456G | Y152X |
c.463G>C | c.G463C | D155H |
c.467C>A | c.C467A | A156D |
c.469C>T | c.C469T | Q157X |
c.484T>C o c.484T>A | c.T484C o c.T484A | W162R |
c.485G>A o c.486G>A | c.G485A o c.G486A | W162X |
c.485G>T | c.G485T | W162L |
c.486G>C o c.486G>T | c.G486C o c.G486T | W162C |
c.488G>T | c.G488T | G163V |
c.491T>G | c.T491G | V164G |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.493G>T | c.G493T | D165Y |
c.494A>T | c.A494T | D165V |
c.497T>C | c.T497C | L166P |
c.500T>A | c.T500A | L167Q |
c.500T>C | c.T500C | L167P |
c.502A>C | c.A502C | K168Q |
c.503A>G | c.A503G | K168R |
c.504A>C o c.504A>T | c.A504C o c.A504T | K168N |
c.508G>A | c.G508A | D170N |
c.508G>C | c.G508C | D170H |
c.509A>G | c.A509G | D170G |
c.509A>T | c.A509T | D170V |
c.511G>C | c.G511C | G171R |
c.511G>T | c.G511T | G171C |
c.512G>A | c.G512A | G171D |
c.514T>A o c.515G>C | c.T514A o c.G515C | C172S |
c.514T>C | c.T514C | C172R |
c.514T>G | c.T514G | C172G |
c.515G>A | c.G515A | C172Y |
c.515G>T | c.G515T | C172F |
c.516T>G | c.T516G | C172W |
c.519C>A o c.519C>G | c.C519A o c.C519G | Y173X |
c.522T>A | c.T522A | C174X |
c.523G>A | c.G523A | D175N |
c.530T>A | c.T530A | L177X |
c.547G>A (sito putativo di splicing) |
c.G547A (sito putativo di splicing) |
NON NOTO (G183S) |
c.548G>T | c.G548T | G183V |
c.550T>G | c.T550G | Y184D |
c.552T>A o c.552T>G | c.T552A o c.T552G | Y184X |
c.553A>T | c.A553T | K185X |
c.557A>C | c.A557C | H186P |
c.560T>G | c.T560G | M187R |
c.572T>C | c.T572C | L191P |
c.588A>T o c.588A>C | c.A588T o c.A588C | R196S |
c.601T>C | c.T601C | S201P |
c.604T>C | c.T604C | C202R |
c.[604T>C; 644A>G] | c.T604C/A644G | p.C202R/N215S |
c.605G>A | c.G605A | C202Y |
c.606T>G | c.T606G | C202W |
c.607G>A | c.G607A | E203K |
c.610T>C o c.610T>A | c.T610C o c.T610A | W204R |
c.611G>A o 612G>A | c.G611A o G612A | W204X |
c.612G>T o c.612G>C | c.G612T o c.G612C | W204C |
c.614C>G | c.C614G | P205R |
c.617T>C | c.T617C | L206P |
c.620A>G | c.A620G | Y207C |
c.626G>A | c.G626A | W209X |
c.634C>T | c.C634T | Q212X |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.639G>A (sito putativo di splicing) | c.G639A (sito putativo di splicing) | NON NOTO |
c.[644A>G; 811G>A] | c.A644G/G811A | N215S/G271S |
c.[644A>G; 811G>A; 937G>T] | c.A644G/G811A/G937T | N215S/G271S/D313Y |
c.648T>A o c.648T>G | c.T648A o c.T648G | Y216X |
c.658C>T | c.C658T | R220X |
c.661C>T | c.C661T | Q221X |
c.666C>A o c.666C>G | c.C666A o c.C666G | Y222X |
c.667T>A o c.668G>C | c.T667A o c.G668C | C223S |
c.667T>C | c.T667C | C223R |
c.667T>G | c.T667G | C223G |
c.668G>A | c.G668A | C223Y |
c.668G>T | c.G668T | C223F |
c.670A>G | c.A670G | N224D |
c.674A>G | c.A674G | H225R |
c.676T>C o c.676T>A | c.T676C o c.T676A | W226R |
c.677G>A o c.678G>A | c.G677A o c.G678A | W226X |
c.678G>T o c.678G>C | c.G678T o c.G678C | W226C |
c.679C>T | c.C679T | R227X |
c.680G>A | c.G680A | R227Q |
c.680G>C | c.G680C | R227P |
c.680G>T | c.G680T | R227L |
c.688G>A | c.G688A | A230T |
c.691G>A | c.G691A | D231N |
c.691G>T | c.G691T | D231Y |
c.692A>C | c.A692C | D231A |
c.692A>G | c.A692G | D231G |
c.692A>T | c.A692T | D231V |
c.695T>G | c.T695G | I232S |
c.700G>T | c.G700T | D234Y |
c.701A>G | c.A701G | D234G |
c.701A>T | c.A701T | D234V |
c.702T>G o c.702T>A | c.T702G o c.T702A | D234E |
c.704C>A | c.C704A | S235Y |
c.704C>G | c.C704G | S235C |
c.704C>T | c.C704T | S235F |
c.706T>C o c.706T>A | c.T706C o c.T706A | W236R |
c.706T>G | c.T706G | W236G |
c.707G>A o c.708G>A | c.G707A o c.G708A | W236X |
c.707G>T | c.G707T | W236L |
c.708G>C o c.708G>T | c.G708C o c.G708T | W236C |
c.712A>C o c.714T>A o c.714T>G | c.A712C o c.T714A o c.T714G | S238R |
c.718A>T | c.A718T | K240X |
c.734G>A o c.735G>A | c.G734A o c.G735A | W245X |
c.734G>T | c.G734T | W245L |
c.739T>C | c.T739C | S247P |
c.748C>T | c.C748T | Q250X |
c.751G>T | c.G751T | E251X |
c.755G>C | c.G755C | R252T |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.770C>A | c.C770A | A257D |
c.778G>C o c.778G>A | c.G778C o c.G778A | G260R |
c.782G>A | c.G782A | G261D |
c.782G>T | c.G782T | G261V |
c.784T>A o c.784T>C | c.T784A o c.T784C | W262R |
c.785G>A o c.786G>A | c.G785A o c.G786A | W262X |
c.785G>T | c.G785T | W262L |
c.786G>C o c.786G>T | c.G786C o c.G786T | W262C |
c.789T>A o c.789T>G | c.T789A o c.T789G | N263K |
c.[790G>T; 805G>A] | c.G790T/G805A | D264Y/V269M |
c.791A>C | c.A791C | D264A |
c.791A>T | c.A791T | D264V |
c.793C>T | c.C793T | P265S |
c.794C>G | c.C794G | P265R |
c.796G>A | c.G796A | D266N |
c.796G>C | c.G796C | D266H |
c.796G>T | c.G796T | D266Y |
c.797A>C | c.A797C | D266A |
c.797A>G | c.A797G | D266G |
c.797A>T | c.A797T | D266V |
c.798T>A o c.798T>G | c.T798A o c.T798G | D266E |
c.800T>G | c.T800G | M267R |
c.801G>A (sito putativo di splicing) | c.G801A (sito putativo di splicing) | NON NOTO (M267I) |
c.803T>C | c.T803C | L268S |
c.806T>A | c.T806A | V269E |
c.[806T>G; 937G>T] | c.T806G/G937T | V269G/D313Y |
c.808A>T | c.A808T | I270F |
c.811G>T | c.G811T | G271C |
c.812G>T | c.G812T | G271V |
c.815A>G | c.A815G | N272S |
c.815A>T | c.A815T | N272I |
c.816C>A o c.816C>G | c.C816A o c.C816G | N272K |
c.817T>C o c.819T>A o c.819T>G | c.T817C o c.T819A o c.T819G | F273L |
c.820G>A | c.G820A | G274S |
c.820G>T | c.G820T | G274C |
c.821G>T | c.G821T | G274V |
c.823C>T | c.C823T | L275F |
c.824T>A | c.T824A | L275H |
c.826A>G | c.A826G | S276G |
c.826A>T | c.A826T | S276C |
c.830G>A o c.831G>A | c.G830A o c.G831A | W277X |
c.834T>G o c.834T>A | c.T834G o c.T834A | N278K |
c.835C>A | c.C835A | Q279K |
c.835C>T | c.C835T | Q279X |
c.836A>G | c.A836G | Q279R |
c.[836A>T; 902G>A] | c.A836T/902G>A | Q279L/R301Q |
c.837G>C o c.837G>T | c.G837C o c.G837T | Q279H |
c.838C>T | c.C838T | Q280X |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.845C>A | c.C845A | T282N |
c.847C>T | c.C847T | Q283X |
c.848A>C | c.A848C | Q283P |
c.848A>G | c.A848G | Q283R |
c.853G>C | c.G853C | A285P |
c.854C>A | c.C854A | A285D |
c.859T>C o c.859T>A | c.T859C o c.T859A | W287R |
c.859T>G | c.T859G | W287G |
c.860G>A o c.861G>A | c.G860A o c.G861A | W287X |
c.861G>C o c.861G>T | c.G861C o c.G861T | W287C |
c.863C>A | c.C863A | A288D |
c.865A>T | c.A865T | I289F |
c.871G>C | c.G871C | A291P |
c.874G>A | c.G874A | A292T |
c.874G>C | c.G874C | A292P |
c.875C>T | c.C875T | A292V |
c.877C>G | c.C877G | P293A |
c.877C>T | c.C877T | P293S |
c.878C>A | c.C878A | P293H |
c.878C>T | c.C878T | P293L |
c.881T>G o c.881T>A | c.T881G o c.T881A | L294X |
c.890C>G | c.C890G | S297C |
c.890C>T | c.C890T | S297F |
c.892A>C | c.A892C | N298H |
c.894T>G o c.894T>A | c.T894G o c.T894A | N298K |
c.896A>G | c.A896G | D299G |
c.899T>A | c.T899A | L300H |
c.901C>T | c.C901T | R301X |
c.916C>T | c.C916T | Q306X |
c.929T>G | c.T929G | L310R |
c.931C>T | c.C931T | L311F |
c.932T>C | c.T932C | L311P |
c.932T>G | c.T932G | L311R |
c.934C>T | c.C934T | Q312X |
c.935A>C | c.A935C | Q312P |
c.947T>A | c.T947A | V316E |
c.949A>T | c.A949T | I317F |
c.950T>A | c.T950A | I317N |
c.950T>G | c.T950G | I317S |
c.958A>T | c.A958T | N320Y |
c.960T>G o c.960T>A | c.T960G o c.T960A | N320K |
c.961C>G | c.C961G | Q321E |
c.961C>T | c.C961T | Q321X |
c.963_964GG>CA | c.G963C/G964A | Q321H/D322N |
c.974G>A | c.G974A | G325D |
c.979C>A | c.C979A | Q327K |
c.980A>G | c.A980G | Q327R |
c.982G>A o c.982G>C | c.G982A o c.G982C | G328R |
c.982G>T | c.G982T | G328W |
c.983G>A | c.G983A | G328E |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.983G>T | c.G983T | G328V |
c.988C>T | c.C988T | Q330X |
c.997C>T | c.C997T | Q333X |
c.998A>G | c.A998G | Q333R |
c.1012G>T | c.G1012T | E338X |
c.1016T>G | c.T1016G | V339G |
c.1018T>C o c.1018T>A | c.T1018C o c.T1018A | W340R |
c.1019G>A o c.1020G>A | c.G1019A o c.G1020A | W340X |
c.1019G>C | c.G1019C | W340S |
c.1021G>A | c.G1021A | E341K |
c.1021G>T | c.G1021T | E341X |
c.1022A>G | c.A1022G | E341G |
c.1023A >C o c.1023A>T | c.A1023C o c.A1023T | E341D |
c.1024C>G | c.C1024G | R342G |
c.1024C>T | c.C1024T | R342X |
c.1025G>A | c.G1025A | R342Q |
c.1025G>C | c.G1025C | R342P |
c.1025G>T | c.G1025T | R342L |
c.1031T>C | c.T1031C | L344P |
c.1034C>G o c.1034C>A | c.C1034G o c.C1034A | S345X |
c.1042G>C | c.G1042C | A348P |
c.1045T>C o c.1045T>A | c.T1045C o c.T1045A | W349R |
c.1046G>A o c.1047G>A | c.G1046A o c.G1047A | W349X |
c.1048G>C | c.G1048C | A350P |
c.1054G>C | c.G1054C | A352P |
c.1055C>A | c.C1055A | A352D |
c.1058T>G | c.T1058G | M353R |
c.1065C>A o c.1065C>G | c.C1065A o c.C1065G | N355K |
c.[1067G>A; 1078G>C] | c.G1067A/G1078C | R356Q/G360R |
c.1069C>T | c.C1069T | Q357X |
c.1072G>A | c.G1072A | E358K |
c.1081G>A o c.1081G>C | c.G1081A o c.G1081C | G361R |
c.1081G>T | c.G1081T | G361X |
c.1088G>C | c.G1088C | R363P |
c.1095T>A o c.1095T>G | c.T1095A o c.T1095G | Y365X |
c.1115T>A | c.T1115A | L372Q |
c.1115T>C | c.T1115C | L372P |
c.1115T>G | c.T1115G | L372R |
c.1117G>C | c.G1117C | G373R |
c.1118G>A | c.G1118A | G373D |
c.1124G>T | c.G1124T | G375V |
c.1130C>A | c.C1130A | A377D |
c.1132T>C | c.T1132C | C378R |
c.1133G>A | c.G1133A | C378Y |
c.1133G>C | c.G1133C | C378S |
c.1133G>T | c.G1133T | C378F |
c.1144T>C | c.T1144C | C382R |
c.1145G>A | c.G1145A | C382Y |
c.1146C>G | c.C1146G | C382W |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.1147T>C o c.1149C>G o c.1149C>A | c.T1147C o c.C1149G o c.C1149A | F383L |
c.1151T>A | c.T1151A | I384N |
c.1153A>C | c.A1153C | T385P |
c.1156C>T | c.C1156T | Q386X |
c.1157A>C | c.A1157C | Q386P |
c.1160T>C | c.T1160C | L387P |
c.1163T>C | c.T1163C | L388P |
c.1165C>G | c.C1165G | P389A |
c.1166C>G | c.C1166G | P389R |
c.1166C>T | c.C1166T | P389L |
c.1187T>A | c.T1187A | F396Y |
c.1192G>T | c.G1192T | E398X |
c.1193A>C | c.A1193C | E398A |
c.1196G>A o c.1197G>A | c.G1196A o c.G1197A | W399X |
c.1196G>C | c.G1196C | W399S |
c.1202C>G o c.1202C>A | c.C1202G o c.C1202A | S401X |
c.1215T>A | c.T1215A | S405R |
c.1217A>G | c.A1217G | H406R |
c.1219A>G | c.A1219G | I407V |
c.1220T>A | c.T1220A | I407K |
c.1220T>G | c.T1220G | I407R |
c.1228A>C | c.A1228C | T410P |
c.1229C>A | c.C1229A | T410K |
c.1241T>C | c.T1241C | L414S |
c.1243C>T | c.C1243T | L415F |
c.1244T>C | c.T1244C | L415P |
c.1246C>T | c.C1246T | Q416X |
c.1247_1248CT>AA | c.C1247A/T1248A | L417K |
c.1247A>C | c.A1247C | Q416P |
c.1250T>C | c.T1250C | L417P |
c.1250T>G | c.T1250G | L417R |
c.1288T>C | c.T1288C | X430Q |
c.18delA | c.18delA | p.P6fs*114 |
c.26delA | c.26delA | p.H9Lfs*111 |
c.32delG | c.32delG | p.G11Afs*109 |
c.33delC | c.33delC | p.G11fs*109 |
c.34_42del | c.34_42del | p.C12_L14del |
c.34_57del | c.34_57del | p.C12_L19del |
c.35_47del | c.35_47del | p.C12Ffs*104 |
c.42_48delTGCGCTT | c.42_48delTGCGCTT | p.L14Sfs*12 |
c.58_72del | c.58_72del | p.A20_W24del |
c.58_83del | c.58_83del | p.A20_G28delfs*2 |
c.85dupG | c.85dupG | p.A29Gfs*1 |
c.89delG | c.89delG | p.R30Kfs*89 |
c.123_126dupCATG | c.123_126dupCATG | p.G43Hfs*13 |
c.123delC | c.123delC | p.T41fs*79 |
c.124_125del | c.124_125del | p.M42Gfs*12 |
c.125_137del | c.125_137del | p.M42Tfs*74 |
c.134_138delTGCACinsGCTCG | c.134_138delTGCACinsGCTCG | L45R/H46S |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.147_148insCCC | c.147_148insCCC | p.49insP |
c.147_148insCGC | c.147_148insCGC | p.R49ins |
c.154delT | c.154delT | p.C52Afs*68 |
c.157_160delAACC | c.157_160delAACC | p.C52fs*67 |
c.162delT | c.162delT | p.L54fs*66 |
c.172delG | c.172delG | p.E58Kfs*61 |
c.181_182dupA | c.181_182dupA | p.D61Efs*5 |
c.184delT | c.184delT | p.S62Pfs*58 |
c.186delC | c.186delC | p.S62fs*58 |
c.210insT | c.210insT | p.E71X |
c.214delA | c.214delA | p.M72Wfs*47 |
c.256delT | c.256delT | p.Y88Mfs*42 |
c.259_276del | c.259_276del | p.87_92del |
c.267_268dupCT | c.267_268dupCT | p.C90Sfs*31 |
c.270delC | c.270delC | p.C90X |
c.281_286delinsT | c.281_286delinsT | p.C94Ffs*26 |
c.290delC | c.290delC | p.A97Vfs*22 |
c.297_298del | c.297_298del | p.Q99fs*22 |
c.297_300delAAGA | c.297_300delAAGA | p.Q99fs*19 |
c.305delC | c.305delC | p.S102X |
c.317_327del | c.317_327del | p.S102fs*16 |
c.323_324insCAGA | c.323_324insCAGA | p.D109Rfs*14 |
c.336del18 | c.336del18 | p.113del6aa |
c.354_368del | c.354_368del | p.Q119_Y123del |
c.354_368del15 | c.354_368del15 | Q119_Y123del5 |
c.358del6 | c.358del6 | p.120del2aa/L120H |
c.363delT | c.363delT | p.A121fs*8 |
c.402delT | c.402delT | p.Y134X |
c.409delG | c.409delG | p.V137Lfs*27 |
c.413dupG | c.413dupG | p.G138fs*2 |
c.421delA | c.421delA | p.T141Pfs*23 |
c.426dupC | c.426dupC | p.A143Rfs*13 |
c.428dupC | c.428dupC | p.G144Qfs*12 |
c.452delA | c.452delA | p.Y151Sfs*13 |
c.457_459del | c.457_459del | p.153delD |
c.477delT | c.477delT | p.F159Lfs*5 |
c.486_498del | c.486_498del | p.W162Cfs*1 |
c.512delG | c.512delG | p.G171Vfs*19 |
c.516insGAC | c.516insGAC | p.152insD |
c.520delT | c.520delT | p.C174Vfs*17 |
c.560delT | c.560delT | p.M187Sfs*3 |
c.568delG | c.568delG | p.A190Pfs*1 |
c.590delG | c.590delG | p.S197Tfs*42 |
c.606delT | c.606delT | p.C202Wfs*37 |
c.613_621del | c.613_621del | p.205_207del |
c.614delC | c.614delC | p.P205Lfs*34 |
c.618_619del | c.618_619del | p.L206fs*24 |
c.621dupT | c.621dupT | p.M208Yfs*24 |
c.646delT | c.646delT | p.Y216Ifs*23 |
c.646dupT | c.646dupT | p.Y216Lfs*15 |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.650_663dup14 | c.650_663dup14 | p.Q221fs*23 |
c.672_673ins37 | c.672_673ins37 | p.H225Tfs*18 |
c.674_732del | c.674_732del | p.H225Lfs*5 |
c.678delG | c.678delG | p.A230Lfs*9 |
c.700_702del | c.700_702del | p.D234del |
c.715_717del | c.715_717del | p.delI239 |
c.716dupT | c.716dupT | p.I239fs*10 |
c.718_719del | c.718_719del | p.K240Efs*8 |
c.719delA | c.719delA | p.K240Rfs*29 |
c.719dupA | c.719dupA | p.K240fs*9 |
c.722delG | c.722delG | p.S241Ifs*27 |
c.723dupT | c.723dupT | p.I242Yfs*8 |
c.732delC | c.732delC | p.D244fs*24 |
c.736_739delinsCAA | c.736_739delinsCAA | p.T246Qfs*21 |
c.741ins9 | c.741ins9 | p.247ins3 |
c.744_745del | c.744_745del | p.F248Lfs*6 |
c.744delT | c.744delT | p.F248Lfs*20 |
c.746_747del | c.746_747del | p.N249Tfs*5 |
c.756delA | c.756delA | p.I253Vfs*14 |
c.759delT | c.759delT | p.I253Mfs*15 |
c.760dupG | c.760dupG | p.V254Gfs*1 |
c.761_762del | c.761_762del | p.V254Gfs*9 |
c.774_775del | c.774_775del | p.G258fx*5 |
c.777delA | c.777delA | p.P259fs*9 |
c.782dupG | c.782dupG | p.G261fs*3 |
c.802-2_802-3delCA | c.802-2_802-3delCA | NON NOTO |
c.803_806delTAGT | c.803_806delTAGT | p.L268X |
c.807delG | c.807delG | p.V269fs*12 |
c.833_845del | c.833_845del | p.W277fs*34 |
c.833delA | c.833delA | p.N278Ifs*3 |
c.833dupA | c.833dupA | p.N278Kfs*20 |
c.838_849del | c.838_849del | p.Q280_283del |
c.841_844delGTAA | c.841_844delGTAA | p.Q280fs*34 |
c.842_844del | c.842_844del | p.V281AdelT282 |
c.848_851delAGAT | c.848_851delAGAT | Q283Rfs*33 |
c.858_863delinsTTGG | c.858_863delinsTTGG | p.W287fs*9 |
c.863delC | c.863delC | p.A288Vfs*29 |
c.881delT | c.881delT | p.L294Yfs*22 |
c.891dupT | c.891dupT | p.N298X |
c.892_893insT | c.892_893insT | p.N298Ifs*1 |
c.893_894insG | c.893_894insG | p.N298Kfs*1 |
c.902dupG | c.902dupG | p.R301fs*13 |
c.909_918del | c.909_918del | p.I303Mfx*10 |
c.914delC | c.914delC | p.P305Lfs*11 |
c.931delC | c.931delC | p.L311Ffs*5 |
c.931dupC | c.931dupC | p.L311Pfs*4 |
c.941_961del | c.941_961del | p.D315_Q321del |
c.946_954dup | c.946_954dup | p.V316_A318dup |
c.946_966del | c.946_966del | p.V316_D322del |
c.946delG | c.946delG | p.V316X |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.950_954dupTTGCC | c.950_954dupTTGCC | p.A318fs*31 |
c.972delG | c.972delG | p.G325Afs*21 |
c.974dupG | c.974dupG | p.G325fs*7 |
c.986delA | c.986delA | p.Y329Sfs*18 |
c.988delC | c.988delC | p.Q330Sfs*17 |
c.994delA | c.994delA | p.R332Dfs*15 |
c.994dupA | c.994dupA | p.R332Kfs*5 |
c.996_999del | c.996_999del | p.R332fs*14 |
c.997dupC | c.997dupC | p.Q333Pfs*5 |
c.1011_1029del | c.1011_1029del | p.F337fs*4 |
c.1017_1020delins24 | c.1017_1020delins24 | p.V339fs*7 |
c.1017_1027del | c.1017_1027del | p.V339fs*5 |
c.1021delG | c.1021delG | p.E341Nfs*6 |
c.1025delG | c.1025delG | p.R342Hfs*5 |
c.1028delC | c.1028delC | p.343Lfs*3 |
c.1029_1030delTC | c.1029_1030delTC | p.P343fs*29 |
c.1030_1031insT | c.1030_1031insT | p.L344fs*30 |
c.1033_1034del | c.1033_1034del | p.S345Rfs*28 |
c.1037delG | c.1037delG | p.G346Afs*1 |
c.1040dupT | c.1040dupT | p.L347Ffs*27 |
c.1041dupA | c.1041dupA | p.L347fs*27 |
c.1042dupG | c.1042dupG | p.A348Gfs*26 |
c.1043_1044insG | c.1043_1044insG | p.A348fs*26 |
c.1049delC | c.1049delC | p.A350Vfs*1 |
c.1055_1056delCT | c.1055_1056delCT | p.A352Dfs*20 |
c.1055_1057dup | c.1055_1057dup | p.353insT |
c.1057_1058del | c.1057_1058del | p.M353Dfs*20 |
c.1072_1074del | c.1072_1074del | p.358delE |
c.1074_1075del | c.1074_1075del | p.E358Dfs*15 |
c.1077delT | c.1077delT | p.I359Mfs*31 |
c.1081_1100del | c.1081_1100del | p.G360fs*7 |
c.1086_1098del | c.1086_1098del | p.P362fs*24 |
c.1088delG | c.1088delG | p.R363Pfs*27 |
c.1091_1092del | c.1091_1092del | p.S364Lfs*9 |
c.1093dupT | c.1093dupT | p.Y365Lfs*9 |
c.1095delT | c.1095delT | p.Y365X |
c.1096_1100del | c.1096_1100del | p.Y365fs*7 |
c.1102delG | c.1102delG | p.A368Qfs*21 |
c.1102delGinsTTATAC | c.1102delGinsTTATAC | p.A368delinsFYfs*23 |
c.1114_1115insTCCC | c.1114_1115insTCCC | p.G373Pfs*1 |
c.1122_1125del | c.1122_1125del | p.K374fs*15 |
c.1123_1175del | c.1123_1175del | p.G375_R392del |
c.1124_1129del | c.1124_1129del | G375_V376del |
c.1129_1140dup | c.1129_1140dup | A377_P380dup |
c.1139delC | c.1139delC | p.380Lfs*10 |
c.1145_1149del | c.1145_1149del | p.C382Yfs*14 |
c.1146_1148del | c.1146_1148del | p.383delF |
c.1151_1152delinsAT | c.1151_1152delinsAT | p.I384N |
c.1156_1157del | c.1156_1157del | p.Q386Afs*10 |
c.1167dupT | c.1167dupT | p.P389fs*9 |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
c.1168insT | c.1168insT | p.V390fs*9 |
c.1176_1179del | c.1176_1179del | p.R392Sfs*1 |
c.1177_1178del | c.1177_1178del | p.K393Afs*4 |
c.1181_1183dup | c.1181_1183dup | L394_G395insV |
c.1181_1192del | c.1181_1192del | p.L394_E398delinsQ |
c.1187delT | c.1187delT | p.F396Sfs*7 |
c.1187dupT | c.1187dupT | p.F396fs*2 |
c.1188delC | c.1188delC | p.F396fs*7 |
c.1193_1196delAATG | c.1193_1196delAATG | p.E398Gfs*3 |
c.1201dupT | c.1201dupT | p.S401Ffs*49 |
c.1202dupC | c.1202dupC | p.R402Kfs*48 |
c.1208delT | c.1208delT | p.L403X |
c.1208ins21 | c.1208ins21 | NON NOTO |
c.1209_1211del | c.1209_1211del | p.404delR |
c.1223delA | c.1223delA | p.N408Ifs*9 |
c.1226_1231del | c.1226_1231del | p.409_410delinsR |
c.1235_1236del | c.1235_1236del | p.T412Sfs*37 |
c.1277_1278del | c.1277_1278del | p.K426Rfs*23 |
c.1281_1282insCTTA | c.1281_1282insCTTA | p.L429Ifs*21 |
c.1284_1287del | c.1284_1287del | p.L428Ffs*23 |
g.941_5845del | c.1-179_369+577del | p.?(Exon1_2del) |
g.2594_10904dup | c.195-2500_999+197dup | NON NOTO |
g.2934_6378del | c.194+1561_370-891del |
NON NOTO (E66_Y123del; del Exon2?) |
g.2979_6442del | c.194+1606_369+1174del |
NON NOTO (E66_Y123del; del Exon2) |
g.3260_6410del | c.194+1887_370-859del |
NON NOTO (E66_Y123del; del Exon2?) |
g.3396_6012del | c.194+2023_370-1257del |
NON NOTO (E66_Y123del; del Exon2?) |
g.3422_6041delinsCG |
c.194+2049_369+773del2620ins CG |
NON NOTO |
g.5052_5079del28 | g.5052_5079del28 | NON NOTO |
g.5106_5919delins231 | c.207_369+651del814ins231 |
NON NOTO (del Exon2?) |
g.5271_9366del4096insT | c.369+3_639+954del3129insT |
NON NOTO (del Exon3 e 4?) |
g.6009_9741del | c.369+741_640-390del |
NON NOTO (del Exon3 e 4?) |
g.6547_9783del | c.369+1279_640-348del | NON NOTO (del Exon3 e 4?) |
g.6736_11545del | c.370-533_c.1290+277del |
NON NOTO (del Exon3_7?) |
g.7086_7487del | c.370-183_547+41del |
NON NOTO (del Exon3?) |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
g.[10237_11932del; 11933_12083inv; 12084_12097del] |
g.10237_11932del/11933_12083i nv/12084_12097del |
NON NOTO |
g.>5.5kbdel fino a 3UTR | c.?_?del |
NON NOTO (delExon3_3’UTR?) |
g.?_?del | c.?_? |
NON NOTO (del Exon1_2?) |
g.?_?del | c.195-?_547+?del |
NON NOTO (del Exon2_3?) |
g.?_?del | c.?_?del |
NON NOTO (del Exon5_7?) |
g.?_?dup | c.?_?dup |
NON NOTO (Exon2_4dup?) |
IVS1+2T>C | c.194+2T>C | NON NOTO |
IVS1+39delAT | c.194+39delAT | NON NOTO |
IVS1-1G>A | c.195-1G>A | NON NOTO |
IVS1-1G>T | c.195-1G>T | NON NOTO |
IVS1-2A>G | c.195-2A>G | NON NOTO |
IVS1-2A>G; IVS1-49T>C | c.195-2A>G/195-49T>C | NON NOTO |
IVS2+1G>A | c.369+1G>A | NON NOTO |
IVS2+1G>T | c.369+1G>T | NON NOTO |
IVS2+2T>G | c.369+2T>G | NON NOTO |
IVS2-2A>G | c.370-2A>G | NON NOTO |
IVS3+1G>A | c.547+1G>A | NON NOTO |
IVS3+1G>C | c.547+1G>C | NON NOTO |
IVS3+1G>T | c.547+1G>T | NON NOTO |
IVS3-1G>A | c.548-1G>A | NON NOTO |
IVS3-1G>C | c.548-1G>C | NON NOTO |
IVS3-1G>T | c.548-1G>T | NON NOTO |
IVS3-2A>G | c.548-2A>G | NON NOTO |
IVS3-162A>T | c.548-162A>T | NON NOTO |
IVS4+1G>A | c.639+1G>A | NON NOTO |
IVS4+1G>C | c.639+1G>C | NON NOTO |
IVS4+4A>T | c.639+4A>T | NON NOTO |
IVS4+861C>T | c.639+861C>T | NON NOTO |
IVS4+919G>A | c.639+919G>A | NON NOTO |
IVS4-1G>A | c.640-1G>A | NON NOTO |
IVS4-1G>T | c.640-1G>T | NON NOTO |
IVS4-2A>T | c.640-2A>T | NON NOTO |
IVS4-3C>G | c.640-3C>G | NON NOTO |
IVS4-4A>C | c.640-4A>C | NON NOTO |
IVS4-11T>A | c.640-11T>A | NON NOTO |
IVS4-859C>T | c.640-859C>T | NON NOTO |
IVS5+1G>T | c.801+1G>T | NON NOTO |
IVS5+2T>C | c.801+2T>C | NON NOTO |
IVS5+3A>G | c.801+3A>G | NON NOTO |
IVS5+3A>T | c.801+3A>T | NON NOTO |
IVS5+4A>G | c.801+4A>G | NON NOTO |
IVS5-2A>G | c.802-2A>G | NON NOTO |
Cambio di nucleotide | Cambio di nucleotide | Cambio di sequenza proteica |
---|---|---|
IVS6+1G>T | c.999+1G>T | NON NOTO |
IVS6+2T>C | c.999+2T>C | NON NOTO |
IVS6-1G>A | c.1000-1G>A | NON NOTO |
IVS6-1G>C | c.1000-1G>C | NON NOTO |
IVS6-2A>G | c.1000-2A>G | NON NOTO |
IVS6-2A>T | c.1000-2A>T | NON NOTO |
IVS6-10G>A; IVS6-22C>T | c.1000-10G>A/1000-22C>T | NON NOTO |
NP GAL 0719
Non tutte le mutazioni sono state testate. Effetti farmacodinamici
Il trattamento con Galafold negli studi di farmacodinamica di fase 2 ha provocato, in genere, aumenti dell’attività di ?-Gal A endogena nei globuli bianchi, nella pelle e nei reni per la maggior parte dei pazienti. Nei pazienti con mutazioni suscettibili i livelli di GL-3 tendevano a diminuire nelle urine e nei capillari interstiziali dei reni.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e sicurezza clinica di Galafold sono state valutate in due studi pivotal di fase 3 e in due studi di estensione in aperto (OLE). Tutti i pazienti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato di 123 mg di Galafold a giorni alterni.
Il primo studio di fase 3 (ATTRACT) era uno studio di confronto attivo in aperto, randomizzato che valutava l’efficacia e la sicurezza di Galafold rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva (ERT) (agalsidasi beta, agalsidasi alfa) in 52 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry che avevano ricevuto l’ERT prima dell’ingresso nello studio e con mutazioni suscettibili (studio su pazienti pretrattati con ERT). Lo studio era articolato in due periodi: durante il primo periodo (18 mesi) i pazienti pretrattati con ERT sono stati randomizzati al passaggio da ERT a Galafold oppure al proseguimento della ERT. Il secondo periodo era un’estensione in aperto facoltativa della durata di 12 mesi, in cui tutti i soggetti hanno ricevuto Galafold.
Il secondo studio di fase 3 (FACETS) era uno studio controllato verso placebo, di 6 mesi in doppio cieco, randomizzato, (fino al mese 6) seguito da un periodo di 18 mesi in aperto che valutava l’efficacia e la sicurezza di Galafold in 50 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry e mutazioni suscettibili, che non avevano mai assunto la ERT o che avevano ricevuto la ERT in precedenza ma l’avevano sospesa per almeno 6 mesi (studio su pazienti non trattati con ERT).
Il primo studio OLE (AT1001-041) ha incluso pazienti provenienti da studi di fase 2 e fase 3 ed è stato completato. Il periodo di esposizione medio alla dose commercializzata di Galafold da 123 mg a giorni alterni nei pazienti che hanno completato lo studio AT1001-041 era pari a 3,57 (± 1,23) anni (n=85).
L’esposizione massima era pari a 5,6 anni.
Il secondo studio OLE (AT1001-042) ha incluso pazienti trasferiti sia dallo studio OLE AT1001-041 sia direttamente dallo studio di fase 3 ATTRACT ed è attualmente in corso.
Nello studio condotto su pazienti pretrattati con ERT, la funzionalità renale è rimasta stabile fino a 18 mesi di trattamento con Galafold. Il tasso di variazione annualizzato medio del eGFRCKD-EPI
era -0,40 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) nel gruppo Galafold rispetto
a -1,03 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) nel gruppo ERT. Il tasso medio annualizzato di variazione del eGFRCKD-EPI
rispetto al basale in pazienti trattati per 30 mesi con Galafold era
di -1,72 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).
Nello studio condotto su pazienti non trattati con ERT e nell’estensione in aperto, la funzionalità renale è rimasta stabile per un periodo massimo di 5 anni di trattamento con Galafold. Dopo una media di 3,4 anni di trattamento, il tasso di variazione annualizzato medio del eGFRCKD-EPI
era -0,74 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -1,89, 0,40; n=41). Non sono state osservate differenze cliniche significative durante il periodo iniziale di 6 mesi controllato verso placebo.
Indice di massa ventricolare sinistra (LVMi)
Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, è stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa dell’indice LVMi (p< 0,05) dopo 18 mesi di trattamento con Galafold. I valori al basale erano 95,3 g/m2 per il braccio Galafold e 92,9 g/m2 per il braccio ERT e la variazione media rispetto al basale dell’indice LVMi al Mese 18 era pari a -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) per Galafold e
-2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) per ERT. La variazione dal valore basale al mese 18 nell’indice LVMi (g/m2) in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra (femmine con LVMi basale > 95 g/m2 e maschi con LVMi basale > 115 g/m2) era -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) per migalastat e 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) per ERT. Dopo 30 mesi di trattamento con Galafold, la variazione media dal valore basale nell’indice LVMi era di -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) e la variazione media dal valore basale nell’indice LVMi in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale era di
-10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).
Nello studio su pazienti non trattati con ERT, Galafold ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del LVMi (p< 0,05); la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi
18-24 era -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale al mese 36 era -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) e al mese 48 era – 9,1 (95% CI: -20,3, 2,0; n=18). La variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 18-24, in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale (femmine con LVMi basale > 95 g/m2 o maschi con LVMi basale > 115 g/m2-) era -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale al mese 36 era
-30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4) e al mese 48 era 33,1 (CI: -60,9, -5,4; n=4). Non sono state osservate differenze cliniche significative nell’indice LVMi durante il periodo basale di 6 mesi controllato verso placebo.
Substrato della malattia
Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, i livelli plasmatici di liso-Gb3 sono leggermente aumentati, pur rimanendo bassi, in pazienti con mutazioni suscettibili trattati con Galafold per la durata dello studio (30 mesi), I livelli plasmatici di liso-Gb3 sono rimasti bassi anche in pazienti in terapia con ERT fino a 18 mesi.
Nello studio su pazienti non trattati, Galafold ha mostrato riduzioni statisticamente significative delle concentrazioni plasmatiche di liso-Gb3 e delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali dei reni in pazienti con mutazioni suscettibili. I pazienti randomizzati a Galafold nella fase 1 hanno dimostrato una riduzione maggiore e statisticamente significativa (±SEM) della deposizione media di GL-3 nei capillari interstiziali (-0,25±0,10; -39%) al mese 6 rispetto al placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Anche i pazienti randomizzati a placebo nella fase 1 e passati a Galafold al mese 6 (fase 2) hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali al mese 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Sono state osservate riduzioni di tipo qualitativo dei livelli di GL-3 in più tipi di cellule renali: podociti, cellule mesangiali e cellule endoteliali glomerulari, rispettivamente, dopo 12 mesi di trattamento con Galafold.
Risultati clinici compositi
Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, l’analisi di un risultato clinico composito costituito da eventi renali, cardiaci, cerebrovascolari o decesso ha mostrato che la frequenza degli eventi riscontrata
era del 29% per il gruppo di trattamento con Galafold rispetto al 44% per il gruppo ERT nell’arco di 18 mesi. La frequenza degli eventi nei pazienti trattati con Galafold nell’arco di 30 mesi (32%) era simile a quella del periodo di 18 mesi.
Risultato riportato dai pazienti – Scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali
Nello studio su pazienti non trattati con ERT, le analisi della scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali hanno dimostrato che il trattamento con Galafold era associato a miglioramenti statisticamente significativi (p<0,05) rispetto al placebo dal valore basale al mese 6 per i pazienti con sintomi al basale per quanto riguarda la diarrea e relativamente al reflusso. Durante l’estensione in aperto, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi (p<0,05) dal basale per quanto riguarda la diarrea e l’indigestione, con tendenza al miglioramento relativamente alla stipsi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Galafold in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in terapia per la malattia di Fabry (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Galafold: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Galafold, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Galafold
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta (AUC) di una dose singola di migalastat cloridrato di 150 mg per via orale o di una dose singola di infusione di 150 mg di 2 ore era circa del 75%. Dopo una singola dose di una soluzione di 150 mg di migalastat cloridrato per via orale, il tempo per il raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica era di circa 3 ore. L’esposizione plasmatica a migalastat (AUC0-?) e la Cmax
hanno dimostrato aumenti proporzionali alla dose, per dosi di migalastat cloridrato da 50 mg a
1 250 mg per via orale.
Migalastat somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi oppure un’ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi o leggero oppure un’ora dopo un pasto leggero ha prodotto riduzioni significative dal 37% al 42% nell’esposizione totale media a migalastat (AUC0-?) e riduzioni dal 15% al 40% nell’esposizione di picco media a migalastat (Cmax) rispetto allo stato di digiuno. Vedere paragrafo 4.2.
Distribuzione
In volontari sani il volume di distribuzione (Vz
/F) di migalastat in seguito a dosi singole crescenti per via orale (25-675 mg migalastat HCl) variava da 77 a 133 L, indicando la buona distribuzione nei tessuti e il valore maggiore rispetto all’acqua corporea totale (42 litri). Non è stato riscontrato alcun legame evidente alle proteine plasmatiche dopo la somministrazione di [14C]-migalastat cloridrato nell’intervallo di concentrazione compreso tra 1 e 100 ?M.
Biotrasformazione
Eliminazione
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari maschi sani con 150 mg [14C]-migalastat cloridrato ha rivelato che circa il 77% della dose radiomarcata è stata ritrovata nelle urine. Il 55% della dose è stata escreta come migalastat invariato e il 4% come metaboliti combinati M1, M2 e M3. Circa il 5% della radioattività totale del campione proveniva da componenti non assegnati. Circa il 20% della dose radiomarcata totale è stato escreto nelle feci, e l’unico componente misurato era il migalastat invariato.
In seguito a dosi singole ascendenti per via orale (25-675 mg migalastat cloridrato), non sono state riscontrate tendenze per la clearance, CL/F. Alla dose di 150 mg la CL/F era approssimativamente da 11 a 14 L/ora. In seguito alla somministrazione delle stesse dosi, l’emivita di eliminazione media (t1/2) variava tra 3 e 5 ore circa.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione renale
Galafold non è stato studiato in pazienti con malattia di Fabry con GFR inferiore a
30 mL/min/1,73 m2. In uno studio a dose singola con Galafold in soggetti non-Fabry con insufficienza renale di vario grado, le esposizioni erano maggiori di 4,3 volte in quelli con compromissione renale severa ( < 30 mL/min/1,73 m2).
Pazienti con compromissione epatica
Non sono stati condotti studi in soggetti con compromissione epatica. Sulla base delle vie metaboliche e delle vie di escrezione non si prevede che una funzionalità epatica ridotta possa influenzare la farmacocinetica di migalastat.
Anziani (> 65 anni)
Gli studi clinici su Galafold hanno incluso un piccolo numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L’effetto dell’età è stato valutato in un’analisi farmacocinetica della popolazione sulla
clearance di migalastat nel plasma, nella popolazione dello studio su pazienti non trattati con ERT. La differenza nella clearance tra i pazienti con malattia di Fabry di età ? 65 e quelli di età < 65 anni era del 20%, ma non è stata considerata clinicamente significativa.
Sesso
Le caratteristiche farmacocinetiche di migalastat non erano significativamente diverse tra maschi e femmine sia nei volontari sani sia nei pazienti con malattia di Fabry.
Galafold: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Galafold agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Galafold è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Galafold: dati sulla sicurezza
Gli studi non clinici suggeriscono che non vi siano pericoli specifici per l’uomo associati al trattamento con migalastat, sulla base degli studi a dose singola e a dose ripetuta, con l’eccezione di infertilità transitoria e completamente reversibile nei ratti maschi. L’infertilità associata al trattamento con migalastat è stata riportata per esposizioni clinicamente rilevanti. È stata riscontrata la completa reversibilità dopo 4 settimane dalla sospensione della dose. Conclusioni simili sono state riscontrate in fase preclinica, in seguito a trattamento con altri iminozuccheri. Nello studio sulla tossicità
embrio-fetale nel coniglio, sono stati osservati esiti tra cui morte embrio-fetale, riduzione del peso fetale medio, ossificazione ritardata e incidenze lievemente aumentate di anomalie scheletriche minori solo con dosi associate a tossicità materna.
In uno studio sulla cancerogenicità su ratti di 104 settimane è stata rilevata un’incidenza aumentata di adenoma degli isolotti pancreatici nei maschi, a dosi 19 volte maggiori rispetto all’esposizione (AUC) alla dose clinicamente efficace. Questo adenoma è un tumore spontaneo comune in ratti maschi nutriti a volontà. In assenza di riscontri analoghi nelle femmine, in assenza di riscontri in una batteria di test di genotossicità, in assenza di riscontri nello studio di cancerogenicità con ratti Tg.rasH2 e in assenza
di reperti pancreatici preneoplastici in roditori o scimmie, questa osservazione nei ratti maschi non si considera legata al trattamento e la sua rilevanza per l’uomo è sconosciuta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Galafold: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Galafold
Galafold: interazioni
Galafold: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Galafold: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Galafold non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco