Hivid (Zalcitabina): sicurezza e modo d’azione
Hivid (Zalcitabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
HIVID (zalcitabina) è indicato negli adulti con infezione da HIV in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.
Hivid: come funziona?
Ma come funziona Hivid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Hivid
Virologia
HIVID è un agente antiretrovirale. E’ stato dimostratoin vitro che HIVID agisce in modo additivo o sinergico con zidovudina e saquinavir.
Categoria farmacoterapeutica
Agente antiretrovirale, codice ATC: J05A F03.
Meccanismo d’azione
La zalcitabina è un analogo sintetico del nucleoside deossicitidina presente in natura, in cui il gruppo 3′-ossidrilico è sostituito dall’idrogeno. All’interno delle cellule la zalcitabina è trasformata nel metabolita attivo, dideossicitidina 5′-trifosfato (ddCTP), dall’azione sequenziale degli enzimi cellulari. La dideossicitidina 5′-trifosfato serve da substrato alternativo alla deossicitidina 5′-trifosfato (dCTP) per la trascriptasi inversa dell’HIV. L’inibizione della replica dell’HIV si ottiene sia dalla competizione per l’utilizzo del substrato naturale, sia dalla sua incorporazione nel DNA virale. La mancanza di un gruppo 3′-OH nell’analogo nucleosidico incorporato previene la formazione del legame fosfodiestere 5′-3′, essenziale per l’allungamento della catena del DNA e pertanto viene interrotta la crescita del DNA virale.
Studi comparativi dell’attività antivirale della zalcitabina nei confronti di HIV-1 e HIV-2 in vitro non hanno evidenziato alcuna differenza significativa di sensibilità tra i due virus quando l’attività è stata determinata misurando l’effetto citopatico del virus. HIVID ha dimostrato di ridurre i titoli di HIV in pazienti infettati. È stata stabilita una correlazione tra la riduzione della carica virale e il rallentamento della progressione della malattia e del decesso.
Resistenza a zalcitabina
Dati recenti hanno dimostrato che l’incidenza di resistenza alla zalcitabina è un evento non frequente che compare tardivamente nel corso della terapia, se associata con zidovudina. La resistenza fenotipica specifica alla zalcitabina è generalmente associata alla comparsa di una mutazione puntiforme al codone 69 ed è stata raramente riportata nel corso della terapia di combinazione zidovudina/zalcitabina. Le mutazioni riportate da cinque singoli codoni del gene della trascriptasi inversa sono state associate alla resistenza a più farmaci, comprese la zalcitabina, la didanosina e la zidovudina. Esse sono: A62V, V75I, F77L, F116Y e Q151M. La resistenza incrociata fenotipica della zalcitabina alla zidovudina non è stata mai osservata nel corso di studi clinici con l’uso concomitante di zidovudina + zalcitabina in pazienti non pretrattati con zidovudina.
Tuttavia, in presenza della zidovudina la sensibilità alla zalcitabina può essere ridotta a causa delle mutazioni del punto 215 (resistenza a più farmaci). I virus M41L/T215Y, K70R e T215Y sono stati trovati resistenti alla zidovudina e sensibili alla zalcitabina. I valori della concentrazione inibente il 50% per la zalcitabina sono quintuplicati con i virus M41L/T215Y e T215Y in presenza della zidovudina.
È stato riportato che la pregressa esposizione a didanosina, stavudina e lamivudina seleziona mutazioni ai codoni 65, 74 e 184 rispettivamente. Queste mutazioni conferiscono ridotta sensibilità a zalcitabina in vitro.
Non esiste potenziale resistenza crociata tra zalcitabina e gli inibitori della proteasi dell’HIV essendo diversi gli enzimi target coinvolti. L’uso di zalcitabina in combinazione con zidovudina più l’inibitore della proteasi saquinavir appare ritardare la comparsa di resistenze a saquinavir in confronto alla combinazione della sola zidovudina più saquinavir.
Farmacologia clinica
L’uso di HIVID in combinazione con altri antiretrovirali si basa sui risultati clinici di 4 grandi studi randomizzati in doppio cieco sulla combinazione di HIVID con zidovudina o saquinavir (ACTG 175, Delta, CPCRA 007 e NV 14256) e sui dati di attività riportati da 2 studi di sperimentazione di HIVID in combinazione con saquinavir e/o zidovudina (ACTG 229 e NUCA 3002). In questi studi la zalcitabina ha mostrato, relativamente ad altre sostanze antiretrovirali, degli effetti generalmente più elevati sul carico virale rispetto a quanto atteso in base alla conta CD4. Ulteriori dati sono ottenuti da un altro studio con endpoint clinici (CAESAR) dove HIVID è stato associato a zidovudina + lamivudina ± loviride e dai dati relativi a diversi studi pilota che hanno valutato HIVID in combinazione con altri antiretrovirali, compresi altri inibitori della proteinasi e altri inibitori della trascriptasi inversa non-nucleosidici.
Studi con endpoint clinici
Gli studi ACTG 175, Delta e CPCRA 007 hanno confrontato i tassi di progressione della malattia e di sopravvivenza in pazienti affetti da HIV-1 trattati con zidovudina 200 mg tre volte al giomo somministrata in monoterapia o in combinazione con HIVID 0,750 mg tre volte al giomo. In questi studi l’associazione zidovudina + HIVID è stata sensibilmente superiore rispetto alla monoterapia con zidovudina in termini di ritardo della progressione della malattia e di aumentata sopravvivenza. Il massimo beneficio clinico di zidovudina + HIVID è stato osservato nei pazienti che non hanno mai assunto zidovudina in precedenza o che ne hanno assunta poca.
Nello studio NV14256, svolto in doppio cieco, sono stati randomizzati 940 pazienti cui è stato somministrato saquinavir o HIVID o saquinavir + HIVID. Rispetto alla monoterapia con saquinavir, il trattamento con saquinavir + HIVID è stato associato a una riduzione del 75% del rischio di decesso (p=0,0001) e a una riduzione del 44% dell’endpoint combinato di progressione in AIDS o di decesso (p=0,0043).
Ulteriori dati di supporto
Benefici clinici o sull’attività del marker sono stati osservati in regimi con triplice terapia comprendenti HIVID in associazione con zidovudina + saquinavir (ACTG 229), zidovudina + lamivudina ± loviride (CAESAR) e zidovudina + ritonavir (M94-208).
Hivid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Hivid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Hivid
Le caratteristiche farmacocinetiche della zalcitabina sono state valutate in studi condotti su pazienti con infezione da HIV secondo schemi posologici di 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg e 1,5 mg per os e di 1,5 mg endovena somministrati come infusione per un’ora.
Assorbimento e biodisponibilità
Dopo somministrazione orale a pazienti con infezione da HIV, la biodisponibilità media assoluta è stata superiore all’80% (intervallo da 23% a 125%, n=19). Si è riscontrata una riduzione del tasso di assorbimento di una dose orale di 1,5 mg di zalcitabina (n=20) quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di cibo, con una diminuzione del 39% del picco medio delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) da 25,2 ng/ml (intervallo da 11,6 a 37,5 ng/ml) a 15,5 ng/ml (intervallo da 9,1 a 23,7 ng/ml), e con un aumento di due volte del tempo necessario a raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche da una media di 0,8 ore a digiuno a 1,6 ore quando il farmaco è stato assunto col cibo. L’entità media dell’assorbimento (riflessa dall’AUC) è calata del 14%. Non si conosce la rilevanza clinica di questa diminuzione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario in seguito a somministrazione endovenosa di una dose di 1,5 mg di zalcitabina è mediamente di 0,534 (± 0,127) l/kg.
Il farmaco è legato alle proteine plasmatiche per meno del 4%, indicando che sono improbabili interazioni del farmaco dovute ad uno spiazzamento dei siti di legame.
Campioni di liquor cerebrospinale prelevati da 2 a 3,5 ore dopo l’infusione endovenosa di 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg hanno evidenziato concentrazioni misurabili di zalcitabina. Il rapporto di concentrazione fluido cerebro spinale (FCS)-plasma è risultato compreso tra 9% e 37% (media 20%), dimostrando che la zalcitabina passa attraverso la barriera ematoencefalica.
Metabolismo ed eliminazione
La zalcitabina è fosforilata all’interno delle cellule in zalcitabina trifosfato, substrato attivo per la trascriptasi inversa dell’HIV. Le concentrazioni di zalcitabina trifosfato sono troppo basse per poter procedere alla loro quantificazione dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell’uomo.
Non è stato completamente chiarito il metabolismo della zalcitabina nell’uomo. La zalcitabina non viene metabolizzata in modo significativo dal fegato. L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è responsabile della clearance di circa il 70% di una dose radiomarcata somministrata per os (cioè della radioattività totale) entro le 24 ore successive alla somministrazione. L’emivita media di eliminazione è di 2 ore e varia normalmente tra 1 e 3 ore nei singoli pazienti. La clearance corporea totale media dopo una dose endovenosa è di 285 ml/min. Meno del 10% della dose radiomarcata di zalcitabina è rintracciabile nelle feci.
Nei pazienti con funzionalità renale normale, le proprietà farmacocinetiche della zalcitabina non sono state modificate dalla somministrazione multipla di tre dosi al giomo. L’accumulo del farmaco nel plasma, con questo schema di somministrazione, è risultato trascurabile.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche
Farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale
Risultati ottenuti in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <55 ml/min) indicano che l’emivita è risultata prolungata (fino a 8,5 ore) in questi pazienti rispetto a quelli con normale funzionalità renale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche è risultato maggiore in alcuni pazienti dopo una singola dose.
Farmacocinetica nei bambini
Nei bambini le concentrazioni plasmatiche di zalcitabina sono più basse e l’emivita è più breve rispetto agli adulti a dosaggi comparabili, suggerendo che la zalcitabina può essere eliminata più rapidamente nei bambini rispetto agli adulti (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Hivid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Hivid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Hivid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Hivid: dati sulla sicurezza
Gli animali per sperimentazioni sono, proprio per la loro specie, piuttosto insensibili al potenziale tossicologico della zalcitabina: i livelli plasmatici più bassi della zalcitabina associati ad eventi avversi corrispondono nel ratto a 462 volte l’esposizione umana, nel cane a 1825 volte e nella scimmia cinomolgus a 21 volte.
Carcinogenesi
Alte dosi di zalcitabina, somministrate per via orale a topi per 3 mesi fino a due anni, inducono nelle femmine un aumento dell’incidenza del linfoma timico. Sebbene la patogenesi dell’effetto sia incerta, una predisposizione al linfoma timico indotto chimicamente è stata notata precedentemente nei topi. Il linfoma è stato identificato come una conseguenza dell’infezione da HIV nell’uomo. Questo rappresenta più facilmente una conseguenza dell’immunosoppressione prolungata e non della terapia antivirale.
Mutagenesi
Sono stati eseguiti i test di Ames utilizzando sette diversi ceppi, con o senza attivazione metabolica, senza riscontrare alcuna evidenza di mutagenicità. Non è stata riscontrata mutagenicità nemmeno nei test eseguiti sulle cellule polmonari delle cavie, con o senza attivazione metabolica, e su quelle del linfoma del topo. È stato eseguito un esame di sintesi non programmata del DNA negli epatociti del ratto senza riscontrare incrementi nella riparazione del DNA. I linfociti del sangue periferico umano sono stati esposti a zalcitabina, con o senza attivazione metabolica, e sono stati riscontrati aumenti dose dipendenti di aberrazione cromosomica con dosi di 1,5 mcg/ml e maggiori. Somministrazioni orali di zalcitabina di 2500 e 4500 mg/kg sono risultate clastogene nel test del micronucleo nel topo.
Fertilità
Sono state valutate la fertilità e la performance riproduttiva nel ratto con concentrazioni plasmatiche fino a 2142 volte superiori a quelle ottenute con la dose massima consigliata nell’uomo basata su misurazioni delle AUC. Non sono stati riscontrati effetti avversi sul tasso di concepimento o sulla performance riproduttiva in genere. Concentrazioni plasmatiche equivalenti o maggiori di 485 volte la dose massima consigliata nell’uomo sono state associate a tossicità embrionale.
Tossicità embrionale e teratogenicità
HIVID è teratogeno nelle specie testate (topo, ratto). Una varietà di malformazioni strutturali (agli arti, craniofacciali e al cervello) si sono sviluppate dopo esposizioni molto elevate. In un sistema in coltura di embrione completo di ratto, l’associazione di zalcitabina con zidovudina ha prodotto un grave ritardo nella crescita e anomalie morfologiche, non riscontrabili con ciascuno dei due farmaci assunto da solo (vedere 4.6 Gravidanza ed allattamento).
Tossicità pre- e post-natale
In uno studio su ratti durante l’ultima fase della gestazione e l’allattamento si sono avute alterazioni dell’apprendimento e della memoria. Per questo tipo di osservazioni non è stato stabilito un chiaro effetto della dose.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Hivid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Hivid
Hivid: interazioni
Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa
La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostratoin vitro. Nello stesso studio è stato dimostrato che la didanosina e la stavudina non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zalcitabina.
Studi in vitro hanno rivelato che la lamivudina inibisce significativamente la fosforilazione della zalcitabina intracellulare in modo dose dipendente. Gli effetti sono stati osservati già a concentrazioni corrispondenti ai livelli plasmatici terapeutici nell’uomo.
A concentrazioni superiori ai livelli plasmatici clinicamente rilevanti, anche la zalcitabina diminuisce la fosforilazione della lamivudina.
Perciò non è raccomandato l’uso concomitante di zalcitabina e lamivudina.
Inibitori della proteinasi dell’HIV-1
Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra saquinavir e HIVID. Non sono stati condotti studi ufficiali sull’interazione di HIVID e gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poiché la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato nelle urine, non vi è motivo di supporre un’influenza di altri inibitori della proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina.
Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica
HIVID deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia periferica (vedere 4.4.1 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). I farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendono analoghi nucleosidici antiretrovirali, cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina, fenitoina, ribavirina e vincristina.
Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri eventi avversi associati ad HIVID, interferendo con la clearance renale della zalcitabina (aumentando così l’esposizione sistemica). I pazienti che richiedono l’uso di uno di questi farmaci insieme ad HIVID devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa variazione della funzionalità renale.
Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite
Il trattamento con HIVID deve essere interrotto quando è richiesto l’uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite. È stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che potrebbe essere associato ad HIVID e pentamidina endovena. Se è richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da pneumocystis carinii, è necessario interrompere il trattamento con HIVID (vedere 4.4.2 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Probenecid / cimetidina / trimetoprim
La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o trimetoprim diminuisce l’eliminazione di zalcitabina, probabilmente attraverso l’inibizione della secrezione tubulare renale di zalcitabina. I pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità ed eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta.
Antiacidi
L’assorbimento di zalcitabina è moderatamente ridotto (di circa il 25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Non è conosciuto il significato clinico di questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio.
La biodisponibilità è lievemente ridotta (di circa il 10%) quando zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme.
Ribavirina
In vitro l’attività antiretrovirale della zalcitabina è risultata insufficiente quando è stata associata alla ribavirina.
Hivid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Hivid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non esistono dati disponibili che dimostrino che HIVID alteri la capacità del paziente di condurre un veicolo o di utilizzare macchinari. Tuttavia si deve tenere in considerazione il profilo degli eventi avversi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco