Hivid

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Hivid: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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HIVID

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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HIVID è disponibile in compresse rivestite con film contenenti 0,375 mg o 0,750 mg di zalcitabina.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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HIVID (zalcitabina) è indicato negli adulti con infezione da HIV in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Dosaggio raccomandato

La dose giornaliera raccomandata di HIVID in combinazione con altri farmaci antiretrovirali è di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose complessiva giornaliera di 2,25 mg). HIVID può essere somministrato con o senza cibo poiché l’esposizione sistemica subisce soltanto un lieve calo in presenza di cibo. Per quanto riguarda la posologia degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni di questi farmaci.

Monitoraggio dei pazienti

Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule ematiche e test biochimici. Si devono monitorare i livelli della amilasi sierica nei pazienti con storia di amilasi elevata, pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio per individuare segni o sintomi indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con bassa conta delle cellule CD4 che corrono maggior rischio di sviluppare neuropatia periferica durante la terapia (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche

Insufficienza renale:

A causa dei pochi dati disponibili devono essere prese in considerazione modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale come di seguito: clearance della creatinina 10-40 ml/min – ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg ogni 12 ore; clearance della creatinina <10 ml/min – ridurre il dosaggio di HIVID a 0,750 mg una volta al giorno.

Insufficienza epatica:

Non si possono dare raccomandazioni sulle modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in pazienti con insufficienza epatica.

Bambini:

Non si possono dareraccomandazioni sul dosaggio in bambini di età inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in questo gruppo di età.

Modificazione della dose in caso di effetti indesiderati durante la terapia di combinazione

In caso di tossicità probabilmente associate ad HIVID (ad es. neuropatia periferica, ulcere orali od esofagee gravi, pancreatiti, test di funzionalità epatica alterati specialmente in pazienti affetti da epatite cronica B), il dosaggio di HIVID deve essere ridotto o HIVID deve essere interrotto o sospeso a seconda del caso clinico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). Per le terapie di combinazione con HIVID e altri agenti antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun farmaco devono basarsi sul profilo di tossicità conosciuto dei singoli farmaci. Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione per una descrizione delle reazioni avverse note associate al farmaco.

04.3 Controindicazioni

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HIVID è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota ad uno qualsiasi dei componenti delle compresse.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è il principale effetto indesiderato di HIVID. La neuropatia periferica associata ad HIVID è una neuropatia sensitivo-motoria caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da disestesia urente interessanti le estremità distali. Questi sintomi possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori urenti continui se non viene sospeso il farmaco. La neuropatia può proseguire fino a causare gravi dolori che richiedono l’uso di analgesici narcotici ed è potenzialmente irreversibile, soprattutto se il trattamento con HIVID non viene interrotto immediatamente. In alcuni pazienti i sintomi di neuropatia possono inizialmente continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di HIVID. Con l’immediata sospensione del trattamento con HIVID, la neuropatia è in genere lentamente reversibile.

E’ sconsigliata l’assunzione di HIVID ai pazienti che presentano neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e accompagnata da segni obiettivi.

HIVID deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di cellule CD4 (CD4 < 50 cellule/mm³) e/o pazienti che assumano HIVID in concomitanza con farmaci che potenzialmente possono causare una neuropatia periferica (vedere 4.5.3 Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica). Si raccomanda vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti. Se durante il trattamento con HIVID dovesse verificarsi una neuropatia periferica, l’uso del farmaco deve essere interrotto o sospeso.

Pancreatite

Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corso della somministrazione di HIVID. La pancreatite e l’amilasi sierica asintomatica elevata sono complicazioni non comuni della terapia con HIVID. Occorre operare con cautela nel somministrare HIVID a pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite.

I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata devono essere monitorati più attentamente nel corso del trattamento con HIVID. Il trattamento con HIVID deve essere interrotto in presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati da alterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi, diminuzione del calcio nel siero o qualsiasi altro parametro indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata una diagnosi clinica. Il trattamento con HIVID deve essere sospeso anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (ad es. pentamidina) (vedere anche 4.5.4 Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite).

Il trattamento con HIVID deve essere ripreso solo dopo che è stata esclusa la diagnosi di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con HIVID, si raccomanda di sospendere definitivamente la somministrazione di HIVID.

Altri gravi effetti indesiderati

Acidosi lattica: durante l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica solitamente associata a epatomegalia e a steatosi epatica. La sintomatologia iniziale (iperlattatemia sintomatica) comprende sintomi digestivi non gravi (nausea, vomito e dolore addominale), malessere aspecifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa la debolezza muscolare).

L’acidosi lattica ha un alto tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica e insufficienza renale.

L’acidosi lattica è comparsa in genere dopo alcuni o parecchi mesi di trattamento.

In presenza di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli delle aminotransferasi, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto.

E’ necessario agire con cautela nel somministrare gli analoghi nucleosidici a pazienti (soprattutto se si tratta di donne obese) che presentino epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le epatopatie e la steatosi epatica (compresi alcuni farmaci e l’alcool). I pazienti con una coinfezione da epatite C e trattati con interferone alfa e ribavirina possono costituire un rischio particolare. I pazienti con una coinfezione e con cirrosi in stato avanzato trattati con terapia HAART possono essere inoltre a maggior rischio di sviluppare scompenso epatico, ed eventualmente morte, se vengono trattati con ribavirina in combinazione con interferoni.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica in associazione a epatite B latente e monoterapia con HIVID.

I pazienti a maggior rischio devono essere seguiti con attenzione (vedere anche 4.6 Gravidanza ed allattamento).

Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere orali ed esofagee e di reazioni di ipersensibilità (reazione anafilattica, orticaria senza altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con HIVID. È opportuno considerare l’interruzione della terapia con HIVID nei pazienti che sviluppano ulcere esofagee che non rispondono a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunistici.

Sono stati segnalati rari casi di cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestizia in pazienti che hanno assunto HIVID. Occorre iniziare con cautela il trattamento con HIVID in pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficienza cardiaca congestizia.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistruzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).

Situazioni cliniche particolari

Insufficienza renale

Modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei pazienti con insufficienza renale (vedere Insufficienza renale).

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Insufficienza epatica

In pazienti con epatopatia preesistente o con storia di abuso di etanolo, il trattamento con HIVID può essere associato ad un peggioramento della funzionalità epatica.

Uso in pediatria

Non sono state determinate tollerabilità ed efficacia della terapia con HIVID nei bambini con infezione da HIV di età inferiore ai 13 anni.

Pazienti anziani

Non sono disponibili informazioni specifiche sull’uso di zalcitabina negli anziani. In tali pazienti particolare attenzione deve essere posta alle informazioni sulla funzionalità renale ed epatica.

Lattosio

HIVID contiene 151 mg di lattosio per compressa. Questo quantitativo è probabilmente insufficiente a provocare problemi in pazienti con intolleranza al lattosio.

Informazioni per i pazienti

I pazienti devono essere informati che HIVID non determina la guarigione dell’infezione da HIV, che possono continuare a sviluppare malattie associate all’infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. Poichè è spesso difficile determinare se i sintomi sono il risultato dell’effetto del farmaco o una manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le loro condizioni fisiche. I pazienti devono essere informati che l’uso di HIVID o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la necessità costante di mantenere un comportamento atto a prevenire la trasmissione dell’HIV.

I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a riferirli immediatamente al loro medico. Poichè lo sviluppo di neuropatia periferica sembra essere correlato alla dose di HIVID, i pazienti devono seguire le istruzioni del loro medico in merito alla posologia prescritta. Le donne in età feconda devono fare uso di una contraccezione efficace nel corso della terapia con HIVID.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa

La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostratoin vitro. Nello stesso studio è stato dimostrato che la didanosina e la stavudina non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zalcitabina.

Studi in vitro hanno rivelato che la lamivudina inibisce significativamente la fosforilazione della zalcitabina intracellulare in modo dose dipendente. Gli effetti sono stati osservati già a concentrazioni corrispondenti ai livelli plasmatici terapeutici nell’uomo.

A concentrazioni superiori ai livelli plasmatici clinicamente rilevanti, anche la zalcitabina diminuisce la fosforilazione della lamivudina.

Perciò non è raccomandato l’uso concomitante di zalcitabina e lamivudina.

Inibitori della proteinasi dell’HIV-1

Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra saquinavir e HIVID. Non sono stati condotti studi ufficiali sull’interazione di HIVID e gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poiché la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato nelle urine, non vi è motivo di supporre un’influenza di altri inibitori della proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina.

Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica

HIVID deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia periferica (vedere 4.4.1 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). I farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendono analoghi nucleosidici antiretrovirali, cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina, fenitoina, ribavirina e vincristina.

Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri eventi avversi associati ad HIVID, interferendo con la clearance renale della zalcitabina (aumentando così l’esposizione sistemica). I pazienti che richiedono l’uso di uno di questi farmaci insieme ad HIVID devono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa variazione della funzionalità renale.

Farmaci che possono potenzialmente causare pancreatite

Il trattamento con HIVID deve essere interrotto quando è richiesto l’uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite. È stato segnalato un decesso dovuto a pancreatite fulminante che potrebbe essere associato ad HIVID e pentamidina endovena. Se è richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da pneumocystis carinii, è necessario interrompere il trattamento con HIVID (vedere 4.4.2 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Probenecid / cimetidina / trimetoprim

La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o trimetoprim diminuisce l’eliminazione di zalcitabina, probabilmente attraverso l’inibizione della secrezione tubulare renale di zalcitabina. I pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità ed eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta.

Antiacidi

L’assorbimento di zalcitabina è moderatamente ridotto (di circa il 25%) quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Non è conosciuto il significato clinico di questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio.

Metoclopramide

La biodisponibilità è lievemente ridotta (di circa il 10%) quando zalcitabina e metoclopramide sono somministrati assieme.

Ribavirina

In vitro l’attività antiretrovirale della zalcitabina è risultata insufficiente quando è stata associata alla ribavirina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Uso durante la gravidanza

Non è stata determinata nella donna la sicurezza di HIVID in gravidanza. E’ stato riportato un numero limitato di difetti alla nascita per neonati esposti ad Hivid nell’utero, ma il contributo della zalcitabina non può essere valutato in modo appropriato dal momento che erano stati somministrati contemporaneamente diversi farmaci antiretrovirali. Un effetto teratogeno è stato osservato negli animali esposti a livelli molto elevati di zalcitabina (vedere 5.3.4 Tossicità embrionale e teratogenicità). Alterazioni neurologiche e comportamentali sono state osservate durante lo sviluppo fetale e l’allattamento della progenie di ratti trattati con zalcitabina per le quali non è stata determinata una relazione dose-effetto. Perciò HIVID deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio possibile per il feto. Le donne fertili non devono assumere HIVID se non prendendo efficaci misure contraccettive durante il periodo di terapia.

Uso durante l’allattamento

Non è noto se nella donna la zalcitabina è escreta nel latte. Le donne che stanno assumendo zalcitabina non devono allattare. Le donne infette da HIV non devono allattare i loro bambini, onde evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non esistono dati disponibili che dimostrino che HIVID alteri la capacità del paziente di condurre un veicolo o di utilizzare macchinari. Tuttavia si deve tenere in considerazione il profilo degli eventi avversi.

04.8 Effetti indesiderati

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Il principale effetto indesiderato associato a HIVID è la neuropatia periferica. E’ stata riportata negli studi clinici con una frequenza superiore al 40% e si manifesta principalmente come ipoestesia, parestesia o dolore alle estremità inferiori e superiori. Poichè è potenzialmente irreversibile, si raccomanda l’immediata interruzione del trattamento con Hivid (vedere 4.4.1 Neuropatia periferica). Altri eventi avversi frequenti osservati negli studi clinici con Hivid in monoterapia sono: cefalea, rash, stanchezza, nausea, stomatite ulcerosa e mialgia.

Sebbene Hivid sia attualmente approvato solo per l’uso in terapia di associazione antiretrovirale, nella tabella che segue vengono presentati gli effetti indesiderati osservati in uno studio clinico in monoterapia in quanto più adatti per attribuire un dato evento avverso al prodotto medicinale. Comunque, i singoli effetti indesiderati non si modificano durante la terapia di associazione.

Nella Tabella 1 riportata di seguito sono elencate le percentuali dei 320 pazienti in trattamento con Hivid in monoterapia nello studio in doppio cieco N3300 che hanno riportato reazioni avverse al farmaco (considerate dallo sperimentatore almeno lontanamente correlabili all’Hivid) con una frequenza uguale o maggiore all’1% nel braccio della monoterapia con zalcitabina.

Tabella 1. Reazioni avverse comparse nell’1% o più dei pazienti in trattamento con zalcitabina nello studio N3300

Sistema corporeo Evento avverso Braccio zalcitabina N=320
Infezioni e infestazioni
Faringite 5,3%
Disturbi del metabolismo e nutrizione
Anoressia 8,4%
Disturbi psichiatrici
Confusione 2,8%
Depressione 1,3%
Insonnia 1,3%
Disturbi del sistema nevoso
Neuropatia periferica (vedere sezione sulle precauzioni) 41,6%
– Ipoestesia alle estremità inferiori e superiori 30,6%
– Parestesia alle estremità inferiori e superiori 30,7%
– Dolore alle estremità inferiori e superiori 25,1%
– Debolezza alle estremità inferiori e superiori 13,5%
– Riduzione dei riflessi 3,4%
– Neuropatia 2,8%
– Riduzione della sensibilità 2,8%
– Ipoestesia 2,8%
– Andatura anomala 1,9%
– Disturbi del sensorio 1,9%
– Assenza del riflesso achilleo 1,3%
Cefalea 17,8%
Vertigini 5,0%
Deficit della concentrazione 1,6%
Disturbi oculari
Ipoestesia 2,8%
Xeroftalmia 1,3%
Disturbi cardiaci
Tachicardia 1,3%
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino
Tosse 4,1%
Dispnea 2,2%
Disturbi dell’apparato gastrointestinale
Nausea 13,1%
Stomatite ulcerosa 12,8%
Diarrea 7,5%
Secchezza delle fauci 5,0%
Vomito 6,9%
Disfagia 4,7%
Dolore addominale 5,9%
Stomatite aftosa 3,8%
Stitichezza 1,9%
Dispepsia 1,9%
Glossite 1,9%
Dolore esofageo 1,9%
Ulcera esofagea (vedere sezione sulle precauzioni) 1,9%
Stomatite 1,6%
Disturbi della cute e annessi
Rash 15,6%
Prurito 9,4%
Sudorazione notturna 3,4%
Dermatite 2,2%
Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo
Mialgia 12,2%
Artralgia 3,8%
Dolore ai piedi 1,6%
Rigidità cervicale 1,6%
Dolore lombare 1,3%
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Stanchezza 15,0%
Febbre 6,5%
Dolore 2,5%
Rigidità 2,5%
Dolore toracico 1,9%
Ricerche
Riduzione del peso corporeo 6,6%

Nella Tabella 2 riportata di seguito sono elencate le alterazioni dei parametri di laboratorio di un certo rilievo (grado III e IV) che si sono verificate in più dell’1% dei pazienti nel braccio con zalcitabina dello studio N3300.

Tabella 2. Alterazioni dei parametri di laboratorio

Alterazione dei parametri di laboratorio Braccio zalcitabina N=320
Aumento della SGPT 8,2%
Conta assoluta dei neutrofili ridotta 5,8%
Conta assoluta degli eosinofili alta 5,8%
Aumento della SGOT 5,6%
Emoglobina ridotta 3,8%
Piastrine ridotte 3,8%
Conta leucocitaria ridotta 3,1%
Aumento della fosfatasi alcalina 2,8%
Aumento della bilirubina totale 2,2%
Aumento della creatinina 1,9%
Leucociti nelle urine 1,9%
Livelli di calcio elevati 1,9%
Livelli di fosforo elevati 1,8%

Il profilo di sicurezza osservato in altri tre studi controllati che includevano un braccio con zalcitabina in monoterapia (studio NV 14256 (n=325 pazienti trattati con zalcitabina), CPCRA 002 (n=237 pazienti trattati con zalcitabina) e ACTG 155 (n=285 pazienti trattati con zalcitabina)), è generalmente in linea con i risultati di sicurezza descritti prima.

Di seguito vengono riportate le frequenze di:

altre reazioni avverse al farmaco di un certo rilievo provenienti da altri studi nei quali Hivid è stato utilizzato in monoterapia o in combinazione e

reazioni avverse al farmaco/alterazioni dei parametri di laboratorio che sono state riportate con un tasso significativamente maggiore negli studi con Hivid in monoterapia diversi da N3300

La frequenza delle reazioni avverse al farmaco è descritta utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune > 10%

Comune 1% – 10%

Non comune 0,1% – 1%

Raro 0,01% – 0,1%

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Molto raro < 0,01% (comprese segnalazioni isolate)

In aggiunta, vengono presentati gli eventi riportati nel corso dell’esperienza post-marketing. Tuttavia, le frequenze non possono essere calcolate partendo dai risultati emersi al di fuori degli studi clinici.

Disturbi del sistema immunitario

post-marketing: reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e nutrizione

raro: gotta

post-marketing: acidosi lattica

Disturbi psichiatrici

comune: ansia

non comune: agitazione, depersonalizzazione, nervosismo, amnesia, instabilità emozionale, reazione maniacale

raro: demenza, euforia, sonnolenza

Disturbi del sistema nervoso

comune: convulsioni

non comune: neurite, atassia, ipercinesia, disturbi del gusto, tremore

raro: anomalie della coordinazione, paralisi di Bell, disfonia, ipertonia, ipocinesia, perdita del gusto, emicrania, parosmia, stupor, sincope

Disturbi oculari

non comune: dolore oculare, anomalie a carico dell’occhio

raro: anomalie visive

Disturbi dell’apparato uditivo e vestibolare

non comune: sordità, vertigine

raro: ostruzione tubarica, tinnito

Disturbi cardiaci

non comune: cianosi

raro: fibrillazione atriale, palpitazioni

post-marketing: cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio

Disturbi del sistema vascolare

non comune: vampate

raro: estremità fredde, ipertensione

Disturbi dell’apparato gastrointestinale

comune: flatulenza, melena

non comune: pancreatite (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego), distensione addominale, disturbi gengivali, emorroidi, emorragie rettali, ulcerazione della lingua, esofagite, glossite

raro: eruttazione, gastrite, emorragia gastrointestinale, ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari

Disturbi del sistema epatobiliare

comune: alterazione della funzionalità epatica

non comune: epatite

raro: danno epatocellulare, ittero

post-marketing: insufficienza epatica, epatomegalia, steatosi epatica

Disturbi della cute e annessi

non comune: papule eritematose, alopecia, orticaria

raro: acne, eruzioni bollose

Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo

comune: dolore muscoloscheletrico

raro: artrite, artropatia, miosite, debolezza muscolare, spasmo

Disturbi renali e delle vie urinarie

non comune: minzione frequente, alterazione della funzionalità renale, cisti renale, poliuria

raro: insufficienza renale acuta, calcolo renale, nefropatia tossica

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

molto comune: febbre

comune: astenia

non comune: malessere

raro: edema, neuralgia

Alterazioni dei parametri di laboratorio

molto comune: neutropenia, anemia, conta leucocitaria ridotta, aumento della SGPT, aumento della SGOT

comune: aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell’amilasi, aumento della bilirubina, ipoglicemia, iperglicemia, iposodiemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, aumento della creatinina, trigliceridi elevati

non comune: iperuricemia

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattemia (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

04.9 Sovradosaggio

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Sovradosaggio acuto

L’esperienza di sovradosaggio acuto di HIVID è limitata e le conseguenze sono sconosciute. Non esistono antidoti conosciuti per una dose eccessiva di HIVID. Non si conosce se la zalcitabina è dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

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Sovradosaggio cronico

In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la zalcitabina è stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni 8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha interrotto l’assunzione di HIVID dopo una settimana e mezza di trattamento in seguito allo svilupparsi di rash e febbre. Nei primi studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di HIVID circa sei volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi consigliata, hanno sofferto di neuropatia periferica entro la 10a settimana.

Nell’80% dei pazienti che hanno assunto una dose giornaliera complessiva circa due volte superiore a quella attualmente raccomandata è stata riscontrata neuropatia periferica entro la 12a settimana.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Virologia

HIVID è un agente antiretrovirale. E’ stato dimostratoin vitro che HIVID agisce in modo additivo o sinergico con zidovudina e saquinavir.

Categoria farmacoterapeutica

Agente antiretrovirale, codice ATC: J05A F03.

Meccanismo d’azione

La zalcitabina è un analogo sintetico del nucleoside deossicitidina presente in natura, in cui il gruppo 3′-ossidrilico è sostituito dall’idrogeno. All’interno delle cellule la zalcitabina è trasformata nel metabolita attivo, dideossicitidina 5′-trifosfato (ddCTP), dall’azione sequenziale degli enzimi cellulari. La dideossicitidina 5′-trifosfato serve da substrato alternativo alla deossicitidina 5′-trifosfato (dCTP) per la trascriptasi inversa dell’HIV. L’inibizione della replica dell’HIV si ottiene sia dalla competizione per l’utilizzo del substrato naturale, sia dalla sua incorporazione nel DNA virale. La mancanza di un gruppo 3′-OH nell’analogo nucleosidico incorporato previene la formazione del legame fosfodiestere 5′-3′, essenziale per l’allungamento della catena del DNA e pertanto viene interrotta la crescita del DNA virale.

Studi comparativi dell’attività antivirale della zalcitabina nei confronti di HIV-1 e HIV-2 in vitro non hanno evidenziato alcuna differenza significativa di sensibilità tra i due virus quando l’attività è stata determinata misurando l’effetto citopatico del virus. HIVID ha dimostrato di ridurre i titoli di HIV in pazienti infettati. È stata stabilita una correlazione tra la riduzione della carica virale e il rallentamento della progressione della malattia e del decesso.

Resistenza a zalcitabina

Dati recenti hanno dimostrato che l’incidenza di resistenza alla zalcitabina è un evento non frequente che compare tardivamente nel corso della terapia, se associata con zidovudina. La resistenza fenotipica specifica alla zalcitabina è generalmente associata alla comparsa di una mutazione puntiforme al codone 69 ed è stata raramente riportata nel corso della terapia di combinazione zidovudina/zalcitabina. Le mutazioni riportate da cinque singoli codoni del gene della trascriptasi inversa sono state associate alla resistenza a più farmaci, comprese la zalcitabina, la didanosina e la zidovudina. Esse sono: A62V, V75I, F77L, F116Y e Q151M. La resistenza incrociata fenotipica della zalcitabina alla zidovudina non è stata mai osservata nel corso di studi clinici con l’uso concomitante di zidovudina + zalcitabina in pazienti non pretrattati con zidovudina.

Tuttavia, in presenza della zidovudina la sensibilità alla zalcitabina può essere ridotta a causa delle mutazioni del punto 215 (resistenza a più farmaci). I virus M41L/T215Y, K70R e T215Y sono stati trovati resistenti alla zidovudina e sensibili alla zalcitabina. I valori della concentrazione inibente il 50% per la zalcitabina sono quintuplicati con i virus M41L/T215Y e T215Y in presenza della zidovudina.

È stato riportato che la pregressa esposizione a didanosina, stavudina e lamivudina seleziona mutazioni ai codoni 65, 74 e 184 rispettivamente. Queste mutazioni conferiscono ridotta sensibilità a zalcitabina in vitro.

Non esiste potenziale resistenza crociata tra zalcitabina e gli inibitori della proteasi dell’HIV essendo diversi gli enzimi target coinvolti. L’uso di zalcitabina in combinazione con zidovudina più l’inibitore della proteasi saquinavir appare ritardare la comparsa di resistenze a saquinavir in confronto alla combinazione della sola zidovudina più saquinavir.

Farmacologia clinica

L’uso di HIVID in combinazione con altri antiretrovirali si basa sui risultati clinici di 4 grandi studi randomizzati in doppio cieco sulla combinazione di HIVID con zidovudina o saquinavir (ACTG 175, Delta, CPCRA 007 e NV 14256) e sui dati di attività riportati da 2 studi di sperimentazione di HIVID in combinazione con saquinavir e/o zidovudina (ACTG 229 e NUCA 3002). In questi studi la zalcitabina ha mostrato, relativamente ad altre sostanze antiretrovirali, degli effetti generalmente più elevati sul carico virale rispetto a quanto atteso in base alla conta CD4. Ulteriori dati sono ottenuti da un altro studio con endpoint clinici (CAESAR) dove HIVID è stato associato a zidovudina + lamivudina ± loviride e dai dati relativi a diversi studi pilota che hanno valutato HIVID in combinazione con altri antiretrovirali, compresi altri inibitori della proteinasi e altri inibitori della trascriptasi inversa non-nucleosidici.

Studi con endpoint clinici

Gli studi ACTG 175, Delta e CPCRA 007 hanno confrontato i tassi di progressione della malattia e di sopravvivenza in pazienti affetti da HIV-1 trattati con zidovudina 200 mg tre volte al giorno somministrata in monoterapia o in combinazione con HIVID 0,750 mg tre volte al giorno. In questi studi l’associazione zidovudina + HIVID è stata sensibilmente superiore rispetto alla monoterapia con zidovudina in termini di ritardo della progressione della malattia e di aumentata sopravvivenza. Il massimo beneficio clinico di zidovudina + HIVID è stato osservato nei pazienti che non hanno mai assunto zidovudina in precedenza o che ne hanno assunta poca.

Nello studio NV14256, svolto in doppio cieco, sono stati randomizzati 940 pazienti cui è stato somministrato saquinavir o HIVID o saquinavir + HIVID. Rispetto alla monoterapia con saquinavir, il trattamento con saquinavir + HIVID è stato associato a una riduzione del 75% del rischio di decesso (p=0,0001) e a una riduzione del 44% dell’endpoint combinato di progressione in AIDS o di decesso (p=0,0043).

Ulteriori dati di supporto

Benefici clinici o sull’attività del marker sono stati osservati in regimi con triplice terapia comprendenti HIVID in associazione con zidovudina + saquinavir (ACTG 229), zidovudina + lamivudina ± loviride (CAESAR) e zidovudina + ritonavir (M94-208).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le caratteristiche farmacocinetiche della zalcitabina sono state valutate in studi condotti su pazienti con infezione da HIV secondo schemi posologici di 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg e 1,5 mg per os e di 1,5 mg endovena somministrati come infusione per un’ora.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale a pazienti con infezione da HIV, la biodisponibilità media assoluta è stata superiore all’80% (intervallo da 23% a 125%, n=19). Si è riscontrata una riduzione del tasso di assorbimento di una dose orale di 1,5 mg di zalcitabina (n=20) quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di cibo, con una diminuzione del 39% del picco medio delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) da 25,2 ng/ml (intervallo da 11,6 a 37,5 ng/ml) a 15,5 ng/ml (intervallo da 9,1 a 23,7 ng/ml), e con un aumento di due volte del tempo necessario a raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche da una media di 0,8 ore a digiuno a 1,6 ore quando il farmaco è stato assunto col cibo. L’entità media dell’assorbimento (riflessa dall’AUC) è calata del 14%. Non si conosce la rilevanza clinica di questa diminuzione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario in seguito a somministrazione endovenosa di una dose di 1,5 mg di zalcitabina è mediamente di 0,534 (± 0,127) l/kg.

Il farmaco è legato alle proteine plasmatiche per meno del 4%, indicando che sono improbabili interazioni del farmaco dovute ad uno spiazzamento dei siti di legame.

Campioni di liquor cerebrospinale prelevati da 2 a 3,5 ore dopo l’infusione endovenosa di 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg hanno evidenziato concentrazioni misurabili di zalcitabina. Il rapporto di concentrazione fluido cerebro spinale (FCS)-plasma è risultato compreso tra 9% e 37% (media 20%), dimostrando che la zalcitabina passa attraverso la barriera ematoencefalica.

Metabolismo ed eliminazione

La zalcitabina è fosforilata all’interno delle cellule in zalcitabina trifosfato, substrato attivo per la trascriptasi inversa dell’HIV. Le concentrazioni di zalcitabina trifosfato sono troppo basse per poter procedere alla loro quantificazione dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell’uomo.

Non è stato completamente chiarito il metabolismo della zalcitabina nell’uomo. La zalcitabina non viene metabolizzata in modo significativo dal fegato. L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è responsabile della clearance di circa il 70% di una dose radiomarcata somministrata per os (cioè della radioattività totale) entro le 24 ore successive alla somministrazione. L’emivita media di eliminazione è di 2 ore e varia normalmente tra 1 e 3 ore nei singoli pazienti. La clearance corporea totale media dopo una dose endovenosa è di 285 ml/min. Meno del 10% della dose radiomarcata di zalcitabina è rintracciabile nelle feci.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, le proprietà farmacocinetiche della zalcitabina non sono state modificate dalla somministrazione multipla di tre dosi al giorno. L’accumulo del farmaco nel plasma, con questo schema di somministrazione, è risultato trascurabile.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche

Farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale

Risultati ottenuti in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <55 ml/min) indicano che l’emivita è risultata prolungata (fino a 8,5 ore) in questi pazienti rispetto a quelli con normale funzionalità renale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche è risultato maggiore in alcuni pazienti dopo una singola dose.

Farmacocinetica nei bambini

Nei bambini le concentrazioni plasmatiche di zalcitabina sono più basse e l’emivita è più breve rispetto agli adulti a dosaggi comparabili, suggerendo che la zalcitabina può essere eliminata più rapidamente nei bambini rispetto agli adulti (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli animali per sperimentazioni sono, proprio per la loro specie, piuttosto insensibili al potenziale tossicologico della zalcitabina: i livelli plasmatici più bassi della zalcitabina associati ad eventi avversi corrispondono nel ratto a 462 volte l’esposizione umana, nel cane a 1825 volte e nella scimmia cinomolgus a 21 volte.

Carcinogenesi

Alte dosi di zalcitabina, somministrate per via orale a topi per 3 mesi fino a due anni, inducono nelle femmine un aumento dell’incidenza del linfoma timico. Sebbene la patogenesi dell’effetto sia incerta, una predisposizione al linfoma timico indotto chimicamente è stata notata precedentemente nei topi. Il linfoma è stato identificato come una conseguenza dell’infezione da HIV nell’uomo. Questo rappresenta più facilmente una conseguenza dell’immunosoppressione prolungata e non della terapia antivirale.

Mutagenesi

Sono stati eseguiti i test di Ames utilizzando sette diversi ceppi, con o senza attivazione metabolica, senza riscontrare alcuna evidenza di mutagenicità. Non è stata riscontrata mutagenicità nemmeno nei test eseguiti sulle cellule polmonari delle cavie, con o senza attivazione metabolica, e su quelle del linfoma del topo. È stato eseguito un esame di sintesi non programmata del DNA negli epatociti del ratto senza riscontrare incrementi nella riparazione del DNA. I linfociti del sangue periferico umano sono stati esposti a zalcitabina, con o senza attivazione metabolica, e sono stati riscontrati aumenti dose dipendenti di aberrazione cromosomica con dosi di 1,5 mcg/ml e maggiori. Somministrazioni orali di zalcitabina di 2500 e 4500 mg/kg sono risultate clastogene nel test del micronucleo nel topo.

Fertilità

Sono state valutate la fertilità e la performance riproduttiva nel ratto con concentrazioni plasmatiche fino a 2142 volte superiori a quelle ottenute con la dose massima consigliata nell’uomo basata su misurazioni delle AUC. Non sono stati riscontrati effetti avversi sul tasso di concepimento o sulla performance riproduttiva in genere. Concentrazioni plasmatiche equivalenti o maggiori di 485 volte la dose massima consigliata nell’uomo sono state associate a tossicità embrionale.

Tossicità embrionale e teratogenicità

HIVID è teratogeno nelle specie testate (topo, ratto). Una varietà di malformazioni strutturali (agli arti, craniofacciali e al cervello) si sono sviluppate dopo esposizioni molto elevate. In un sistema in coltura di embrione completo di ratto, l’associazione di zalcitabina con zidovudina ha prodotto un grave ritardo nella crescita e anomalie morfologiche, non riscontrabili con ciascuno dei due farmaci assunto da solo (vedere 4.6 Gravidanza ed allattamento).

Tossicità pre- e post-natale

In uno studio su ratti durante l’ultima fase della gestazione e l’allattamento si sono avute alterazioni dell’apprendimento e della memoria. Per questo tipo di osservazioni non è stato stabilito un chiaro effetto della dose.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Compresse rivestite con film da 0,375 mg

Lattosio

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Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Magnesio stearato

Ipromellosa

Macrogol

Polisorbato 80

Titanio diossido (E171)

Inchiostri neri per la stampigliatura: (a) OPACODE black S-1-8100HV (smalto farmaceutico, ossido di ferro nero sintetico, lecitina, simeticone) (b) OPACODE black A-10450 (gomma lacca farmaceutica, ossido di ferro nero sintetico, polisorbato 20)

Compresse rivestite con film da 0,750 mg

Lattosio

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Ossido di ferro nero (E172)

Magnesio stearato

Ipromellosa

Macrogol

Polisorbato 80

Titanio diossido (E171)

Inchiostri neri per la stampigliatura: (a) OPACODE black S-1-8100HV (smalto farmaceutico, ossido di ferro nero sintetico, lecitina, simeticone) (b) OPACODE black A-10450 (gomma lacca farmaceutica, ossido di ferro nero sintetico, polisorbato 20)

06.2 Incompatibilità

Indice

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validità

Indice

Compresse rivestite con film da 0,375 mg 5 anni

Compresse rivestite con film da 0,750 mg 5 anni

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06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Flaconi in vetro Conservare a temperatura compresa tra 15°C e 30°C

Blister in alluminio Conservare a temperatura compresa tra 15°C e 25°C, al riparo dall’umidità

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

a) Flaconi in vetro con tappo di chiusura a vite munito di essicante, contenenti 100 compresse rivestite con film.

b) Blister in alluminio, con alluminio presente su entrambi i lati, in confezioni da 100 compresse rivestite con film.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Roche S.p.A. – Piazza Durante 11 – 20131 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

0,375 mg 100 compresse rivestite con film AIC n. 028624017

0,750 mg 100 compresse rivestite con film AIC n. 028624029

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Rinnovo: 2 dicembre 1998

10.0 Data di revisione del testo

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Luglio 2003

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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