Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita (Adalimumab): sicurezza e modo d’azione
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita (Adalimumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Artrite reumatoide
Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per:
il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs – DMARD), compreso il metotressato, risulta inadeguata.
il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato.
Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.
Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti.
Artrite idiopatica giovanile
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Humira in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva, nei pazienti dai 2 anni di età , che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD). Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (per l’efficacia in monoterapia vedere paragrafo 5.1). Humira non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 2 anni.
Artrite associata ad entesite
Humira è indicato per il trattamento dell’artrite attiva associata a entesite, nei pazienti dai 6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla terapia convenzionale (vedere paragrafo 5.1).
Spondiloartrite assiale
Spondilite anchilosante (SA)
Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.
Spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA
Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondiloartrite assiale grave senza evidenza radiografica di SA ma con segni oggettivi di infiammazione rilevati da elevati livelli di Proteina C Reattiva e/o RMN, che hanno avuto una risposta inadeguata a, o sono intolleranti a farmaci antinfiammatori non steroidei.
Artrite psoriasica
Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs – DMARD) è stata inadeguata. È stato dimostrato che Humira riduce la percentuale di progressione del danno articolare periferico associato rilevato attraverso radiografie in pazienti affetti da sottogruppi poliarticolari simmetrici della malattia (vedere paragrafo 5.1) e migliora la funzionalità fisica.
Psoriasi
Humira è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche, di grado da moderato a severo, in pazienti adulti candidati alla terapia sistemica.
Psoriasi a placche pediatrica
Humira è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche grave in bambini e adolescenti dai 4 anni di età che abbiano avuto una risposta inadeguata, o siano candidati inappropriati alla terapia topica e alle fototerapie.
Idrosadenite Suppurativa (HS)
Humira è indicato per il trattamento dell’Idrosadenite Suppurativa (acne inversa) attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti con una risposta inadeguata alla terapia sistemica convenzionale per l’HS.
Malattia di Crohn
Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato a base di corticosteroidi e/o di un immunosoppressore, o nei pazienti intolleranti a tali terapie o che presentino controindicazioni mediche ad esse.
Malattia di Crohn in pazienti pediatrici
Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo nei pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia
convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria e a una terapia a base di un corticosteroide e/o ad un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.
Colite Ulcerosa
Humira è indicato nel trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale inclusi i corticosteroidi e la 6-mercaptopurina (6-MP) o l’azatioprina (AZA) o che sono intolleranti o presentano controindicazioni a tali terapie.
Uveite
Humira è indicato per il trattamento dell’uveite non-infettiva intermedia, posteriore e panuveite in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai corticosteroidi, in pazienti che necessitano di farmaci risparmiatori di corticosteroidi o nei quali il trattamento con corticosteroidi è inappropriato.
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: come funziona?
Ma come funziona Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita
Categoria farmacoterapeutica: Agenti selettivi immunosoppressivi. Codice ATC: L04AB04
Meccanismo d’azione
Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75.
Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2 nM).
Effetti farmacodinamici
Dopo trattamento con Humira, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell’infiammazione cronica.
Dopo trattamento con Humira, in pazienti affetti da Artrite Idiopatica Giovanile Poliarticolare, da malattina di Crohn e colite ulcerosa è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva). Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata osservata una riduzione del numero di cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon compresa una significativa riduzione dell’espressione del TNF?. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno evidenziato la guarigione mucosale nei pazienti trattati con adalimumab.
Efficacia e sicurezza clinica
Artrite reumatoide
Humira è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide. L’efficacia e la sicurezza di Humira sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 120 mesi.
Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ? 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di metatressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana. Humira 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.
Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ? 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri DMARDs.
Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ? 18 anni, con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Al completamento delle prime 52 settimane, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui Humira/MTX è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.
Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo e con età ? 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti che avevano continuato la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane.
Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi). Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell’indice di progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane.
L’obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e secondario dello studio AR IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L’obiettivo primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52. Inoltre, gli studi AR III e V avevano l’obiettivo principale di dimostrare l’inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l’obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita.
Risposta ACR
Le percentuali di pazienti trattati con Humira che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 3.
| Tabella 3Risposte ACR nei trial controllati con placebo(percentuale di pazienti) | ||||||
| Risposta | studio AR Ia** | studio AR IIa** | studio AR IIIa** | |||
| Placebo/ MTXc n=60 | Humirab/ MTXc n=63 | Placebo n=110 | Humirab n=113 | Placebo/ MTXc n=200 | Humirab/ MTXc n=207 | |
| ACR 20 | ||||||
| 6 mesi | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% |
| 12 mesi | ND | ND | ND | ND | 24,0% | 58,9% |
| ACR 50 | ||||||
| 6 mesi | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% |
| 12 mesi | ND | ND | ND | ND | 9,5% | 41,5% |
| ACR 70 | ||||||
| 6 mesi | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% |
| 12 mesi | ND | ND | ND | ND | 4,5% | 23,2% |
| astudio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane, e studio AR III a 24 e 52 settimane | ||||||
| b40 mg di Humira somministrato ogni due settimane | ||||||
| cMTX = metotressato | ||||||
| **p<0,01, Humira versus placebo | ||||||
Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità – HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane.
Nella fase di estensione in aperto dello studio AR III, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto una risposta ACR hanno mantenuto la risposta quando hanno continuato il trattamento per 10 anni. Su un totale di 207 pazienti che sono stati randomizzati con Humira 40 mg a settimane alterne, 114 hanno continuato il trattamento con Humira 40 mg a settimane alterne per 5 anni. Di questi, 86 pazienti (75,4%) hanno avuto risposte ACR 20; 72 pazienti (63,2%) hanno avuto risposte ACR 50; e 41 pazienti (36%) hanno avuto risposte ACR 70. Su un totale di 207 pazienti, 81 hanno continuato il trattamento con Humira 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 64 pazienti (79,0%) hanno avuto risposte ACR 20; 56 pazienti (69,1%) hanno avuto risposte ACR 50; e 43 pazienti (53,1%) hanno avuto risposte ACR 70.
Nello studio AR IV, la risposta ACR 20 di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenziona? è stata significativamente migliore dal punto di vista statistico rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0,001).
Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori dal punto di vista statistico rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento.
Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con Humira alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’arco di 104 settimane (vedere Tabella 4).
| Tabella 4Risposte ACR nello studio AR V(percentuale di pazienti) | ||||||
| Risposta | MTXn=257 | Humiran=274 | Humira/MTXn=268 | Valore pa | Valore pb | Valore pc |
| ACR 20 | ||||||
| Settimana 52 | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | <0,001 | 0,043 |
| Settimana 104 | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | <0,001 | 0,140 |
| ACR 50 | ||||||
| Settimana 52 | 45,9% | 41,2% | 61,6% | <0,001 | <0,001 | 0,317 |
| Settimana 104 | 42,8% | 36,9% | 59,0% | <0,001 | <0,001 | 0,162 |
| ACR 70 | ||||||
| Settimana 52 | 27,2% | 25,9% | 45,5% | <0,001 | <0,001 | 0,656 |
| Settimana 104 | 28,4% | 28,1% | 46,6% | <0,001 | <0,001 | 0,864 |
| ail valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. | ||||||
| bil valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney | ||||||
| cil valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney | ||||||
Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con Humira/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28< 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto Humira in monoterapia. La terapia associata Humira/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e Humira (p<0,001) nel determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a severo. La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447).
Risposta radiologica
Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con Humira avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti trattati con Humira /MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere Tabella 5).
Nell’estensione in aperto dello studio AR III, la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 8 e 10 anni in un sottogruppo di pazienti. A 8 anni, 81 pazienti su 207 originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne sono stati valutati radiologicamente a 5 anni. Tra questi, 48 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al basale. A 10 anni, 79 pazienti su 207 originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne sono stati valutati radiologicamente. Di questi, 40 pazienti non hanno dimostrato una progressione del danno strutturale definito da un cambiamento del mTSS di 0,5 o minore dal valore basale.
| Tabella 5 Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III | ||||
| Placebo/ MTXa | Humira/MTX 40 mg a settimane alterne | Placebo/MTX-Humira/MTX (intervallo di confidenza 95%b) | Valore di p | |
| Indice Totale di Sharp | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4-3,8) | <0,001c |
| Indice di erosione | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9-2,2) | <0,001 |
| Indice JSNd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3-1,4) | 0,002 |
a metotressato
bIntervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato e Humira.
cBasato sull’analisi a ranghi
dJoint Space Narrowing (riduzione della rima articolare)
Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (vedere Tabella 6).
| Tabella 6Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio AR V | ||||||
| MTX n=257 (95% intervallo di confidenza) | Humira n=274 (95% intervallo di confidenza) | Humira/MTX n=268 (95% intervallo di confidenza) | Valore pa | Valore pb | Valore pc | |
| Indice Totale di Sharp | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | <0,001 | 0,0020 | <0,001 |
| Indice di erosione | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | <0,001 | 0,0082 | <0,001 |
| JSN | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | <0,001 | 0,0037 | 0,151 |
| a il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. | ||||||
| bil valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney | ||||||
| cil valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney | ||||||
Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell’Indice Totale di Sharp modificato &? 0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata Humira/metotressato (rispettivamente 63,8% e 61,2%) rispetto alla monoterapia con metotressato (rispettivamente 37,4% e 33,5%, p<0,001) ed alla monoterapia con Humira (rispettivamente 50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001,).
Qualità della vita e funzionalità fisica
La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire – HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52^ settimana. Tutti gli schemi terapeutici con Humira nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell’indice di disabilità dell’HAQ placebo tra il valore basale e il 6° mese rispetto al placebo e nello studio AR III il medesimo risultato è stato osservato alla settimana 52. L’analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di Humira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con Humira 40 mg a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III, IV).
Nello studio AR III, la maggioranza dei soggetti che hanno raggiiunto il miglioramento della funzionalità fisica e che hanno continuato il trattamento hanno mantenuto il miglioramento per 520 settimane (120 mesi) di trattamento in aperto. Il miglioramento della qualità di vita è stato misurato fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.
Nello studio AR V, l’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e la componente fisica dell’SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p<0,001) quando è stata effettuata terapia associata Humira/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con Humira alla settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104 settimane.
Artrite idiopatica giovanile
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in due studi (pJIA I e II) in bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva o a decorso poliarticolare, che avevano diversi tipi di insorgenza della JIA (più frequentemente poliartrite negativa o positiva al fattore reumatoide e oligoartrite estesa).
pJIA I
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA). Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX non erano stati mai trattati prima con MTX oppure avevano sospeso la sua assunzione almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone (?0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m² di Humira fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, media e massima somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella Tabella 7.
Tabella 7
Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata nel corso della fase OL LI
| Gruppo d’età | Numero di pazienti al basale n (%) | Dose minima, media e massima |
| Dai 4 ai 7 anni | 31 (18,1) | 10, 20 e 25 mg |
| Dagli 8 ai 12 anni | 71 (41,5) | 20, 25 e 40 mg |
| Dai 13 ai 17 anni | 69 (40,4) | 25, 40 e 40 mg |
I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 pediatrica alla 16a settimana possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto 24 mg/m² di Humira fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (? 30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell'”ACR Paediatric core”, alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.
Tabella 8
Risposta PedACR30 nel corso dello studio JIA
| Braccio | MTX | Senza MTX | ||
| Fase | ||||
| OL-LI 16a settimana | ||||
| Risposta PedACR 30 (n/N) | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | ||
| Risultati di efficacia | ||||
| Doppio cieco alla 32a settimana | Humira/MTX (N = 38) | Placebo/MTX (N = 37) | Humira (N = 30) | Placebo (N = 28) |
| Riacutizzazione della malattia alla fine della 32a settimanaa(n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c |
| Tempo medio della riacutizzazione della malattia | >32 settimane | 20 settimane | >32 settimane | 14 settimane |
aLe risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le risposte Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato Humira nel corso di tutto lo studio. Complessivamente, 19 soggetti, di cui 11 appartenenti al gruppo di base di età compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di base di età compresa tra 13 e 17 anni, sono stati trattati per 6 anni o più.
Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata Humira e MTX rispetto al trattamento con Humira somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l’uso di Humira è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di MTX sia sconsigliato (vedere paragrafo 4.2).
pJIA II
La sicurezza e l’efficacia di Humira è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto in 32 bambini (2-<4 anni di età o di 4 anni di peso <15 kg) con artrite idiopatica giovanile poliarticolare da moderatamente a gravemente attiva. I pazienti hanno ricevuto 24 mg/m² di superficie corporea di Humira fino a un massimo di 20 mg a settimane alterne come singola dose per via sottocutanea per almeno 24 settimane. Durante lo studio la maggior parte dei soggetti faceva un uso concomitante di MTX, con alcuni soggetti che riportavano l’uso di corticosteroidi o antinfiammatori non steroidei (FANS).
Alla settimana 12 e alla settimana 24, la risposta PedACR30 era, rispettivamente, 93,5% e 90,0% usando l’approccio dei dati osservati. Le proporzioni dei soggetti con PedACR50/70/90 alla settimana 12 e alla settimana 24 erano, rispettivamente, 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%. Tra quelli che rispondevano (PedACR30) alla settimana 24 (n=27 pazienti su 30), le risposte PedACR30 erano mantenute fino a 60 settimane nei pazienti che ricevevano Humira nel corso di questo periodo nello studio di estensione della fase in aperto. In tota? 20 soggetti erano trattati per 60 settimane o oltre.
Artrite associata ad entesite
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco in 46 pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) con entesite associata ad artrite di grado moderato. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o 24 mg/m² di superficie corporea di Humira, fino ad un massimo di 40 mg, o placebo a settimane alterne per 12 settimane. Il periodo in doppio cieco è stato seguito da un periodo di studio in aperto, durante il quale i pazienti hanno ricevuto 24 mg/m² di superficie corporea di Humira, fino ad un massimo di 40 mg per via sottocutanea a settimane alterne, per altre 192 settimane. L’endpoint primario era il cambio percentuale nel numero di articolazioni attive con artrite dal valore basale alla settimana 12 (gonfiore non dovuto a deformità o articolazioni con perdita di movimento più dolore e/o indolenzimento), che è stato ottenuto con una diminuzione media percentuale del -62.6% (variazione media percentuale – 88.9%) nei pazienti del gruppo trattato con Humira rispetto al -11.6% (variazione media percentuale – 50.0%) nei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il miglioramento nel numero di articolazioni attive con artrite è stato mantenuto durante il periodo in aperto dello studio, fino alla settimana 52. Nonostante non fosse statisticamente significativo, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico nell’endpoint secondario, come il numero di siti di entesite, la conta delle articolazioni dolenti (TJC), la conta delle articolazioni tumefatte (SJC), la risposta ACR 50 Pediatrica e la risposta ACR 70 Pediatrica.
Spondiloartrite assiale
Spondilite anchilosante (SA)
È stata valutata la somministrazione di 40 mg di Humira assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante attiva (in cui il punteggio basale medio dell’attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di Humira a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo fino a 28 settimane. Ai soggetti (n=215, 54,7%) in cui non è stato possibile ottenere l’ASAS 20 alla settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati per via sottocutanea 40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precoce in aperto a settimane alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-responders nelle analisi statistiche condotte in doppio cieco.
In uno studio AS I più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con Humira rispetto ai pazienti trattati con placebo.
La risposta significativa è stata per la prima volta osservata alla settimana 2 ed è stata mantenuta per un periodo di 24 settimane (Tabella 9).
Tabella 9
Risposte di efficacia in uno studio controllato con placebo sulla spondilite anchilosante – Studio IRiduzione dei segni e dei sintomi
| Risposta | PlaceboN=107 | HumiraN=208 |
| ASASa20 | ||
| Settimana 2 | 16% | 42%*** |
| Settimana 12 | 21% | 58%*** |
| Settimana 24 | 19% | 51%*** |
| ASAS 50 | ||
| Settimana 2 | 3% | 16%*** |
| Settimana 12 | 10% | 38%*** |
| Settimana 24 | 11% | 35%*** |
| ASAS 70 | ||
| Settimana 2 | 0% | 7%** |
| Settimana 12 | 5% | 23%*** |
| Settimana 24 | 8% | 24%*** |
| BASDAIb50 | ||
| Settimana 2 | 4% | 20%*** |
| Settimana 12 | 16% | 45%*** |
| Settimana 24 | 15% | 42%*** |
***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01 per tutti i valori messi a confronto tra Humira e placebo alla settimana 2, 12 e 24
aValutazioni della spondilite anchilosante
bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
I pazienti trattati con Humira hanno manifestato un miglioramento significativamente più elevato alla settimana 12 che è stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla settimana 24 sia nell’SF36 che nel Questionario sulla Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL).
Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio AS II più piccolo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.
Spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA
Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato valutato in 185 pazienti con spondiloartrite assiale attiva non radiografica in uno studio randomizzato di 12 settimane in doppio cieco controllato con placebo (il valore medio basale dell’attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è stato di 6,4 per i pazienti trattati con Humira e di 6,5 per quelli trattati con placebo) che hanno avuto una risposta inadeguata a, o una intolleranza a, uno o più FANS, o una controindicazione ai FANS.
Trentatre pazienti (18%) sono stati trattati contemporaneamente con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia, e 146 pazienti (79%) con FANS al basale. Il periodo in doppio cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo fino a 144 settimane. Nei pazienti trattati con Humira i risultati della settimana 12 hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondiloartrite assiale attiva non radiografica rispetto al placebo (Tabella 10).
Tabella 10
Risposta di efficacia nello studio controllato con placebo nei casi di spondiloartrite assiale – Riduzione dei segni e dei sintomi
| Doppio cieco Risposta alla settimana 12 | PlaceboN=94 | HumiraN=91 |
| ASASa40 | 15% | 36%*** |
| ASAS 20 | 31% | 52%** |
| ASAS 5/6 | 6% | 31%*** |
| ASAS remissione parziale | 5% | 16%* |
| BASDAIb50 | 15% | 35%** |
| aASAS = Assessment in Spondyloarthritis International Society | ||
| bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index | ||
| ***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01, e <0,05, per tutti i valori messi a confronto tra Humira e placebo | ||
La qualità di vita correlata allo stato di salute e la funzionalità fisica sono state valutate utilizzando i questionari HAQ-S e il SF-36. Humira ha dimostrato, alla settimana 12, un miglioramento dal basale statisticamente significativo più grande rispetto al placebo nel punteggio dell’HAQ-S totale e nel Physical Component Score dell’SF-36.
Artrite psoriasica
Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli studi PsA I e II. Nel corso dello studio PsA I della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo metotressato. Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD. A conclusione di entrambi gli studi, 383 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto ed hanno ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne.
A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’efficacia di Humira in pazienti affetti da artrite psoriasica simil-spondilite anchilosante.
Tabella 11
Risposte ACR in studi controllati con placebo nei casi di artrite psoriasica (percentuale di Pazienti)
| Studio PsA I | Studio PsA II | |||
| Risposta | Placebo N=162 | Humira N=151 | Placebo N=49 | Humira N=51 |
| ACR 20 | ||||
| Settimana 12 | 14% | 58%*** | 16% | 39%2 |
| Settimana 24 | 15% | 57%*** | N/A | N/A |
| ACR 50 | ||||
| Settimana 12 | 4% | 36%*** | 2% | 25%*** |
| Settimana 24 | 6% | 39%*** | N/A | N/A |
| ACR 70 | ||||
| Settimana 12 | 1% | 20%*** | 0% | 14%2 |
| Settimana 24 | 1% | 23%*** | N/A | N/A |
| *** p<0,001 per tutti i confronti tra Humira e placebo | ||||
| * p<0,05 per tutti i confronti tra Humira e placebo | ||||
| N/A non applicabile | ||||
Le risposte ACR nello studio PsA I sono state simili con e senza terapia concomitante con metotressato.
Le risposte ACR nello studio di estensione in aperto sono state mantenute fino a 136 settimane.
Negli studi sull’artrite psoriasica sono state valutate le modifiche radiologiche. Sono state eseguite radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale ed alla settimana 24, durante la fase in doppio cieco quando i pazienti erano trattati con Humira o con placebo, ed alla settimana 48, quando tutti i pazienti erano trattati con Humira in aperto. È stato utilizzato l’Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (cioè diverso dall’Indice Totale di Sharp utilizzato per l’artrite reumatoide).
Il trattamento con Humira, in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalle variazioni dell’Indice Totale di Sharp modificato rispetto al basale (media ± DS) 0,8 ±2,5 nel gruppo placebo (alla settimana 24) rispetto a 0,0 ± 1,9 (p<0,001) nel gruppo Humira (alla settimana 48).
Nei pazienti trattati con Humira senza progressione del danno radiologico dal basale alla settimana 48 (n=102), l’84% ha continuato a non mostrare alcuna progressione del danno radiologico nelle 144 settimane di trattamento.
I pazienti trattati con Humira hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo, come valutato dall’HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36). Il miglioramento della funzionalità fisica è continuato fino alla settimana 136 nello studio di estensione in aperto.
Psoriasi
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state studiate nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche (BSA ?10% e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ?12 o ?10), i quali erano candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei pazienti ammessi agli studi I e II sulla psoriasi erano stati precedentemente sottoposti a terapia sistemica o fototerapica. La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state studiate anche nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa con concomitante psoriasi localizzata alla mano e/o al piede, i quali erano candidati alla terapia sistemica in uno studio randomizzato in doppio cieco (studio di fase III sulla psoriasi).
Lo studio I sulla psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento. Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o Humira ad una dose iniziale pari a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto una dose di Humira pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno mantenuto una risposta ?PASI 75 alla settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva nel corso del periodo A sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di Humira, a settimane alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio relativo al Physician’s Global Assessment (PGA) è risultato di grado “moderato” nel 53% dei soggetti inclusi, “severo” nel 41% e “molto severo” nel 6,6%.
Lo studio II sulla psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di Humira rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o Humira alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (ad iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose inziale). Non sono disponibili dati che mettano a confronto Humira e metotressato oltre le 16 settimane di terapia. Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ?PASI 50 alla settimana 8 e/o alla settimana 12, non sono stati effettuati incrementi della dose. In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al basale è risultato da “lieve” (<1%) a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).
I pazienti che hanno partecipato a tutti gli studi di Fase 2 e Fase 3 sulla psoriasi sono stati considerati idonei ad essere arruolati in uno studio di estensione in aperto, dove Humira è stato somministrato per un periodo aggiuntivo di almeno 108 settimane.
Negli studi I e II sulla psoriasi, l’endopoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 al valore basale alla settimana 16 (vedere Tabelle 12 e 13).
| Tabella 12Studio I sulla psoriasi (REVEAL)Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16 | ||
| PlaceboN=398n (%) | Humira 40 mg a settimane alterneN=814n (%) | |
| ?PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b |
| PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b |
| PGA: Guarigione/Marcato miglioramento | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
| aLa percentuale di pazienti che ottenuto una risposta PASI 75 è stata calcolata sotto forma di center-adjusted rate | ||
| bp<0,001, Humira vs. Placebo | ||
| Tabella 13Studio II sulla psoriasi (CHAMPION)Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16 | |||
| PlaceboN=53n (%) | MTXN=110n (%) | Humira 40 mg a settimane alterneN=108n (%) | |
| ?PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)a, b |
| PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)c, d |
| PGA: Guarigione/marcato miglioramento | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)a, b |
| ap<0,001 Humira vs. placebo | |||
| bp<0,001 Humira vs. metotressato | |||
| cp<0,01 Humira vs. placebo | |||
| dp<0,05 Humira vs. metotressato | |||
Nel corso dello studio I sulla psoriasi, il 28% dei pazienti randomizzati a placebo alla settimana 33 dopo aver ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al 5% di pazienti che ha proseguito la terapia con Humira, p<0,001, si è verificata una “perdita di risposta adeguata” (definita da un punteggio PASI che dopo la settimana 33 e prima della scadenza della settimana 52 sia risultato <PASI 50 rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla settimana 33). Tra i pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente ammessi allo studio d’estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di ri-trattamento.
Durante lo studio I sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti tra coloro i quali avevano ottenuto una risposta PASI 75 alla sedicesima settimana e alla trentatreesima settimana e che avevano continuato la terapia con Humira fino alla cinquantaduesima settimana hanno continuato la somministrazione di Humira nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state rispettivamente 74,7% e 59,0%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane). In un’analisi effettuata su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per eventi avversi o per mancanza di efficacia, o che avevano aumentato la posologia e che per tali motivi erano stati considerati come non rispondenti alla terapia, analogamente le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono state rispettivamente del 69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane).
Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento. Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera progressiva con un tempo medio di recidiva (progredendo fino ad uno stadio PGA “moderato” o peggiore) di circa 5 mesi. Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a malattia minima dopo sedici settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione dal farmaco (rispettivamente il 69,1%[123/178] e 88,8%[95/107] dei pazienti che avevano avuto o meno una riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione).
Durante la ripresa del trattamento è stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente alla sospensione della terapia.
Miglioramenti significativi del DLQI (Dermatology Life Quality Index) sono stati dimostrati alla settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II). Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.
In uno studio d’estensione in aperto, tra i pazienti che a causa della risposta PASI inferiore al 50% avevano ricevuto incrementi della dose da 40 mg a settimane alterne a 40 mg assunti ogni settimana, valutati alla settimana 12 dopo l’aumento della dose, 93 su 349 (26,6%) hanno ottenuto una risposta PASI 75.
Lo studio di fase III sulla psoriasi (REACH) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di Humira rispetto al placebo in 71 pazienti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa e psoriasi localizzata alla mano e/o al piede. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 80 mg di Humira seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose iniziale) o placebo per 16 settimane. Alla settimana 16, una percentuale statisticamente maggiore di pazienti che aveva ricevuto Humira, ha ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale o pressochè totale della malattia alle mani e/o ai piedi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 30,6% vs 4,3%, [P = 0,014]).
Malattia di Crohn
La sicurezza e l’efficacia di Humira sono state valutate in oltre 1.500 pazienti affetti da malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’s Disease Activity Index = indice di attività della malattia di Crohn (CDAI)) ? 220 e &? 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori ed il 80% dei pazienti ha continuato ad assumere almeno uno di questi farmaci.
L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di Humira alla settimana 0 e con 80 mg alla settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2, ed il gruppo trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere 160 mg di Humira alla settimana 0 ed 80 mg di Humira alla settimana 2 oppure placebo alla settimana 0 ed alla settimana 2. I non-responders primari sono stati esclusi dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.
Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nello studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di Humira alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo; la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell’indice CDAI ? 70) alla settimana 4 sono stati stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4. È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.
Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 14.
| Tabella 14Induzione della remissione e della risposta clinica(percentuale di pazienti) | |||||
| Studio CD I: Pazienti mai trattati con Infliximab | Studio CD II: Pazienti già utilizzatori di Infliximab | ||||
| PlaceboN=74 | Humira80/40 mgN = 75 | Humira 160/80 mg N=76 | PlaceboN=166 | Humira 160/80 mgN=159 | |
| Settimana 4 | |||||
| Remissione clinica | 12% | 24% | 36%2 | 7% | 21%2 |
| Risposta clinica (CR-100) | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
| Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di Humira verso placebo | |||||
| 2p<0,001 | |||||
| **p<0,01 | |||||
Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con la dose di induzione pari a 160/80 mg ed a 80/40 mg entro la settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.
Nello studio CD III, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF. Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella Tabella 15. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall’esposizione precedente a farmaci anti-TNF.
Alla settimana 56 il ricovero ospedaliero correlato alla malattia e gli interventi chirurgici erano statisticamente significativamente ridotti con adalimumab rispetto al placebo.
| Tabella 15Mantenimento della remissione e della risposta clinica(percentuale di pazienti) | |||
| Placebo | 40 mg Humira a settimane alterne | 40 mg Humira ogni settimana | |
| Settimana 26 | N=170 | N=172 | N=157 |
| Remissione clinica | 17% | 40%* | 47%* |
| Risposta clinica (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* |
| Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per >=90 giornia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** |
| Settimana 56 | N=170 | N=172 | N=157 |
| Remissione clinica | 12% | 36%* | 41%* |
| Risposta clinica (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* |
| Pazienti in remissione senza trattamento steroideo for >=90 giornia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
| * p<0,001 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo | |||
| ** p<0,02 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo | |||
| a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi alla baseline | |||
Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di Humira ha manifestato una risposta adeguata entro la settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).
117/276 pazienti dallo studio CD I e 272/777 pazienti provenienti da studi CD II e III sono stati seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti hanno continuato a mantenere la remissione clinica. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta rispettivamente in 102 e 233 pazienti.
Qualità della vita
Negli studi CD I e CD II, alla settimana 4 era raggiunto un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale del questionario IBDQ (disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire) 4 nei pazienti randomizzati a Humira 80/40 mg e 160/80 mg rispetto al placebo ed era visto alle settimane 26 e 56 nello Studio CD III come pure tra i gruppi di trattamento con Humira rispetto al gruppo trattato con placebo.
Malattia di Crohn in pazienti pediatrici
Humira è stato testato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di induzione e di mantenimento con dosi dipendenti dal peso corporeo (<40 kg o ? 40 kg) in 192 soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni (inclusi), con la Malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio dell’Indice di Attività della Malattia di Crohn Pediatrica (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI) > 30. I soggetti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un corticosteroide e/o un immunomodulatore) per MC. I soggetti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta o essere stati intolleranti ad infliximab.
Tutti i soggetti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i soggetti con peso ? 40 kg, e rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso < 40 kg.
Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo i soggetti sono stati randomizzati 1:1 o nel regime di mantenimento a Bassa Dose o in quello a Dose Standard, come mostrato nella Tabella 16.
| Tabella 16Regime di mantenimento | ||
| Peso del paziente | Bassa dose | Dose standard |
| < 40 kg | 10 mg a settimane alterne | 20 mg a settimane alterne |
| ? 40 kg | 20 mg a settimane alterne | 40 mg a settimane alterne |
Risultati di efficacia
L’endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un punteggio PCDAI &? 10.
Le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite come riduzione del punteggio PCDAI di almeno 15 punti dal basale) sono riportate in Tabella 17. Le percentuali di interruzione dei corticosteroidi o degli immunomodulatori sono riportate in Tabella 18.
| Tabella 17Studio della Malattia di Crohn PediatricaPCDAI di Remissione Clinica e di Risposta | |||
| Dose standard 40/20 mg a settimane alterne N = 93 | Bassa dose20/10 mg a settimane alterneN = 95 | valore P * | |
| Settimana 26 | |||
| Remissione clinica | 38,7% | 28,4% | 0,075 |
| Risposta clinica | 59,1% | 48,4% | 0,073 |
| Settimana 52 | |||
| Remissione clinica | 33,3% | 23,2% | 0,100 |
| Risposta clinica | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
| * confronto valore P per Dose Standard versus Bassa Dose. | |||
| Tabella 18Studio della Malattia di Crohn PediatricaDiscontinuazione dei Corticosteroidi o Immunomodulatori e Remissione della Fistola | |||
| Dose standard 40/20 mg a settimane alterne | Dose Bassa20/10 mg a settimane alterne | Valore P ¹ | |
| Corticosteroidi discontinuati | N= 33 | N=38 | |
| Settimana 26 | 84,8% | 65,8% | 0,066 |
| Settimana 52 | 69,7% | 60,5% | 0,420 |
| Discontinuazione di Immunomodulatori² | N=60 | N=57 | |
| Settimana 52 | 30,0% | 29,8% | 0,983 |
| Remissione della Fistola³ | N=15 | N=21 | |
| Settimana 26 | 46,7% | 38,1% | 0,608 |
| Settimana 52, | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
| ¹ confronto valore P per Dose Standard versus Dose Bassa. | |||
| ² la terapia immunosoppressiva può essere interrotta solo alla o dopo la Settimana 26 a discrezione dello sperimentatore se il soggetto ha raggiunto il criterio della risposta clinica | |||
| ³ definito come chiusura di tutte le fistole che si stavano esaurendo al basale per almeno 2 visite consecutive post-basale | |||
Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente significativi dell’Indice di Massa Corporea e della velocità di altezza dal basale alla Settimana 26 e 52.
In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).
Colite Ulcerosa
La sicurezza e l’efficacia di dosi multiple di Humira sono state valutate in pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12 con un sottopunteggio endoscopico da 2 a 3) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.
Nello studio UC-I, 390 pazienti non precedentemente trattati con antagonisti del TNF sono stati randomizzati in modo da assumere placebo alla settimana 0 e 2, 160 mg di Humira alla settimana 0 seguiti da 80 mg alla settimana 2 oppure 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg alla settimana 2. Dopo la settimana 2, i pazienti arruolati in entrambi i bracci con adalimumab hanno assunto 40 mg a settimane alterne. La remissione clinica (definita come punteggio di Mayo ? 2 con nessun sotto punteggio > 1) è stata valutata alla settimana 8.
Nello studio UC-II, 248 pazienti hanno assunto 160 mg di Humira alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2 e 40 mg a settimane alterne, e 246 pazienti hanno assunto placebo. L’induzione della remissione è stata valutata alla settimana 8 mentre il mantenimento della remissione alla settimana 52.
Nello studio UC-I (rispettivamente 18% vs 9%, p=0.031) e nello studio UC-II (rispettivamente 17% vs 9%, p=0.019) i pazienti indotti con 160/80 mg di Humira hanno raggiunto la remissione clinica rispetto al placebo alla settimana 8 in percentuali superiori in modo statisticamente significativo. Nello studio UC-II, tra i pazienti trattati con Humira in remissione alla settimana 8, 21/41 (51%) erano in remissione alla settimana 52.
I risultati globali dello studio di popolazione UC-II sono mostrati nella Tabella 19.
Tabella 19
Risposta, Remissione e guarigione della mucosa nello Studio UC-II(Percentuale di pazienti)
| Placebo | Humira 40 mg a settimane alterne | |
| Settimana 52 | N=246 | N=248 |
| Risposta clinica | 18% | 30%* |
| Remissione clinica | 9% | 17%* |
| Guarigione della mucosa | 15% | 25%* |
| Remissione libera da Steroidi per un periodo ? 90 giornia | 6% (N=140) | 13% * (N=150) |
| Settimana 8 e 52 | ||
| Risposta prolungata | 12% | 24%** |
| Remissione prolungata | 4% | 8%* |
| Cicatrizzazione prolungata della mucosa | 11% | 19%* |
| La remissione clinica è definita da un punteggio di Mayo ? 2 con nessun sottopunteggio > 1; | ||
| La risposta clinica è definita come una riduzione del punteggio Mayo ?3 e del 30%, oltre ad una diminuzione del sottopunteggio sanguinamento rettale ?1 o un sottopunteggio sanguinamento rettale di 0 o 1 in valore assoluto; | ||
| 2p<0.05 per Humira vs. placebo alla comparazione appaiata | ||
| **p<0.001 per Humira vs. placebo alla comparazione appaiata | ||
| a Di coloro che hanno assunto corticosteroidi come trattamento di base. | ||
Dei pazienti che hanno risposto alla settimana 8, il 47% mostrava una risposta clinica, il 29% era in remissione, il 41% ha manifestato guarigione della mucosa e il 20% era in remissione clinica senza uso di steroidi per un periodo ? 90 giorni alla settimana 52.
Circa il 40% di pazienti arruolati nello studio UC-II aveva fallito il precedente trattamento a base di anti-TNF con infliximab. L’efficacia di adalimumab in quei pazienti si è dimostrata ridotta in confronto a quanto mostrato in pazienti non precedentemente trattati con anti TNF. Tra i pazienti che avevano fallito il precedente trattamento con anti TNF, il 3% del braccio placebo e il 10% del braccio adalimumab ha raggiunto la remissione alla settimana 52.
I pazienti arruolati negli studi UC-I e UC-II hanno avuto la possibilità di entrare in uno studio aperto a lungo termine esteso (UC-III). Dopo tre anni di terapia a base di adalimumab, il 75% (301/402) ha continuato ad essere in remissione clinica in accordo al punteggio Mayo parziale.
Tasso di ospedalizzazione
Durante le 52 settimane degli studi UC-I e UC-II, è stata osservata una diminuzione delle ospedalizzazioni per tutte le cause e delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa nel gruppo trattato con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Il numero delle ospedalizzazioni per tutte le cause era di 0.18 soggetti per anno nel gruppo di trattamento con adalimumab rispetto al gruppo in trattamento con placebo (0.26 soggetti per anno) ed i corrispondenti dati relativi alle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa erano di 0.12 soggetti per anno rispetto a 0.22 soggetti per anno.
Qualità della vita
Nello studio UC-II, il trattamento con adalimumab ha portato ad un miglioramento del punteggio del questionario disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ).
Immunogenicità
La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della clearance ed alla riduzione dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-adalimumab e l’insorgenza di eventi avversi.
I pazienti degli studi sull’artrite reumatoide sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi. Negli studi clinici principali, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati nel 5,5% (58/1053) dei pazienti trattati con adalimumab, rispetto allo 0,5% (2/370) dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l’incidenza è stata del 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab è stato usato in combinazione con metotressato.
Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab nel 15,8% dei pazienti (27/171) trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato assieme ad Humira, l’incidenza è stata pari al 25,6% (22/86) rispetto al 5,9% (5/85), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti con artrite associata ad entesite, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab nel 10.9% (5/46) dei pazienti trattati con adalimumab. Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato in concomitanza con Humira, l’incidenza è stata del 13.6% (3/22), rispetto all’8.3% (2/24) quando adalimumab è stato utilizzato in combinazione con metotressato.
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 38/376 soggetti (10%) trattati con adalimumab. Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’incidenza è risultata pari al 13,5% (24/178 soggetti) rispetto al 7% (14 su 198 soggetti) quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 17/204 soggetti (8,3%) trattati con adalimumab. Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’incidenza è risultata pari a 16/185 (8,6%) rispetto all’1/19 (5,3%) quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti con malattia di Crohn, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 7/269 soggetti (2,6%) e in 19/487 soggetti in pazienti affetti da colite ulcerosa.
Nei pazienti affetti da psoriasi, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 77/920 (8,4%) soggetti trattati con adalimuman in monoterapia.
In pazienti affetti da psoriasi a placche trattati a lungo termine in monoterapia con adalimumab che hanno partecipato ad uno studio di sospensione e di ri-trattamento, la percentuale di positività per anticorpi anti-adalimumab dopo la ripresa del trattamento (11 casi su 482 soggetti, 2,3%) si è mostrata simile a quella osservata prima della sospensione del farmaco (11 casi su 590 soggetti, 1,9%).
Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Humira in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica in artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, vedere sezione 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Humira in uno o più sottogruppi di popolazione pediatrica nella colite ulcerosa, vedere sezione 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita
Assorbimento e distribuzione
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance è variata da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media della fase finale è stata di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche.
In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab ogni due settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa
5 ?g/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 ?g/ml (in combinazione con metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei da 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati in maniera pressoché dose- dipendente.
In seguito alla somministrazione di 24 mg/m2 di adalimumab (fino ad un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne a pazienti di età dai 4 ai 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA), la concentrazione sierica minima media allo stato basale di adalimumab (valori misurati a partire dalla 20a fino alla 48a settimana) è stata pari a 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato ed a 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) con metotressato somministrato in concomitanza.
Nei pazienti con JIA poliarticolare di età da 2 a <4 anni o di 4 anni e oltre di peso < 15 kg trattati con adalimumab 24mg/m2 il valore medio minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab è stato di 6,0 ? 6,1 µg/ml (101% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 7,9 ? 5,6 µg/ml (71,2% CV) in cosomministrazione con metotressato.
A seguito della somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (fino ad un massimo di 40 mg), a settimane alterne a pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata ad entesite, il valore medio minimo delle concentrazioni sieriche di adalimumab allo stadio stazionario (valori misurati alla settimana 24) sono stati di 8.8 ± 6.6 ?g/ml con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 11.8 ± 4.3 ?g/ml in cosomministrazione con metotressato.
Nei pazienti adulti affetti da psoriasi la concentrazione minima all’equilibrio è risultata essere in media di circa 5 ?g/ml durante il trattamento con una dose di adalimumab pari a 40 mg, somministrata a settimane alterne, in monoterapia.
Dopo la somministrazione di 0,8 mg/kg (fino a un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne nei pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di adalimumab allo stato stazionario erano circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
Nei pazienti con Idrosadenite Suppurativa, una dose pari a 160 mg di Humira alla settimana 0 seguita da 80 mg alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 7-8
?g/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. Le concentrazioni medie all’equilibrio alla settimana 12 fino alla settimana 36 erano circa 8-10 ?g/ml durante il trattamento con adalimumab 40 mg a settimana.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di Humira alla settimana 0 seguita da 40 mg di Humira alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 ?g/ml durante il periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di Humira alla settimana 0 seguita da 80 mg di Humira alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 ?g/ml durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi all’equilibrio di circa 7 ?g/ml nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di Humira ogni due settimane.
Nei pazienti pediatrici con MC di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in aperto era 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, rispettivamente, a seconda del cut-off del peso corporeo a 40 kg.
Alla settimana 4, i pazienti erano randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei gruppi del trattamento di mantenimento o alla Dose Standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla Dose Bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano 15.7±6.6 ?g/ml per i pazienti ? 40 kg (160/80 mg) e 10.6±6.1 ?g/ml per i soggetti < 40 kg (80/40 mg).
Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni medie dei livelli minimi (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 9,5±5,6 ?g/ml per il gruppo a Dose Standard e 3,5±2,2 ?g/ml per il gruppo a Bassa Dose. Le concentrazioni medie dei livelli minimi erano mantenute nei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento di adalimumab a settimane alterne per 52 settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno settimanale, le concentrazioni sieriche medie (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 15,3±11,4 ?g/ml (40/20 mg, a settimana) and 6,7±3,5 ?g/ml (20/10 mg, a settimana).
Nei pazienti affetti da colite ulcerosa, una dose di carico di 160 mg di Humira alla settimana 0 seguita da 80mg di Humira alla settimana 2 ha ottenuto una concentrazione sierica minima di adalimumab di circa 12?g/ml durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi all’equilibrio di circa 8
?g/ml nei pazienti con colite ulcerosa che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di Humira ogni due settimane.
Nei pazienti affetti da uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 ha determinato concentrazioni medie allo stato stazionario di circa 8-10 ?g/ml.
Eliminazione
Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del peso corporeo. Dopo correzione per le differenze di peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.
Insufficienza epatica o renale
Humira non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole, tossicità a dosi multiple e di genotossicità.
È stato condotto uno studio sulla tossicità nello sviluppo embrio-fetale/sviluppo perinatale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato
danni fetali provocati da adalimumab. Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: interazioni
La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).
La combinazione di Humira e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 “Sommìnìstrazìone concomìtante dì DMARD bìologìcì o antagonìstì del TNF”).
La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 “Sommìnìstrazìone concomìtante dì DMARD bìologìcì o antagonìstì del TNF”).
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Humira 40 mg Iniettabile in Siringa Preriempita: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Humira altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di Humira si possono verificare vertigini e disturbi della vista (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco