Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60 (Ponatinib Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60 (Ponatinib Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Iclusig è indicato in pazienti adulti affetti da:
leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica resistenti a dasatinib o nilotinib; intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure nei quali è stata identificata la mutazione T315I
leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) resistenti a dasatinib; intolleranti a dasatinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure nei quali è stata identificata la mutazione T315I.
Vedere paragrafi 4.2 per la valutazione del profilo cardiovascolare prima dell’inizio della terapia e 4.4 per situazioni in cui può essere valutato un trattamento alternativo.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: come funziona?
Ma come funziona Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE24
Ponatinib è un potente inibitore di tutti i BCR-ABL con elementi strutturali, compreso un triplo legame carbonio-carbonio, che rendono possibile un legame ad alta affinità ai BCR-ABL nativi e alle forme mutanti delle ABL chinasi. Ponatinib inibisce l’attività tirosin-chinasica di ABL e del mutante ABL T315I con valori IC50 rispettivamente di 0,4 e 2,0 nM. In saggi cellulari, ponatinib è stato in grado di superare la resistenza a imatinib, dasatinib e nilotinib mediata da mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL. In studi preclinici sulla mutagenesi, la concentrazione di ponatinib sufficiente per inibire nella misura di più del 50% la vitalità delle cellule che esprimono tutti i mutanti BCR-ABL testati (compreso T315I) e reprimere la comparsa di cloni mutanti, è stata 40 nM. In un saggio cellulare di mutagenesi accelerata non sono state rilevate mutazioni in BCR-ABL in grado di conferire resistenza a 40 nM di ponatinib.
Ponatinib ha prodotto una contrazione tumorale ed una prolungata sopravvivenza in topi portatori di tumori che esprimevano BCR-ABL nativo o mutanti T315I.
A dosi di 30 mg o più, tipicamente le concentrazioni plasmatiche minime di ponatinib allo steady-state superano 21 ng/ml (40 nM). A dosi di 15 mg o più, 32 pazienti su 34 (94%) hanno evidenziato una riduzione di > 50% della fosforilazione CRK-like (CRKL), un biomarcatore dell’inibizione di
BCR-ABL, all’interno di cellule mononucleate del sangue periferico. Ponatinib inibisce l’attività di altre chinasi clinicamente rilevanti con valori di IC50 inferiori a 20 nM e ha dimostrato attività cellulare contro RET, FLT3, e KIT e membri delle famiglie chinasiche FGFR, PDGFR e VEGFR.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di Iclusig nei pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti a precedente terapia con inibitori delle tirosinchinasi (TKI) sono state valutate in uno studio multicentrico internazionale in aperto a singolo braccio. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno, con la possibilità di ridurre e interrompere le dosi e di riprenderle e aumentarle in fase successiva. I pazienti sono stati assegnati a una di sei coorti in base alla fase della malattia (LMC-FC, LMC-FA o LMC-FB/LLA Ph+), resistenza o intolleranza (R/I) a dasatinib o nilotinib, e presenza della mutazione T315I. Questo studio è tuttora in corso.
La resistenza nella LMC-FC è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica minore (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) con il trattamento con dasatinib o nilotinib. Sono stati considerati resistenti anche i pazienti con LMC-FC che hanno avuto perdita della risposta o sviluppo di una mutazione nel dominio chinasico in assenza di una risposta citogenetica completa o progressione a LMC-FA o LMC-FB in qualunque momento durante la terapia con dasatinib o nilotinib. La resistenza nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLA Ph+ è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica maggiore (LMC-FA entro 3 mesi, LMC-FB/LLA Ph+ entro 1 mese), perdita di risposta ematologica maggiore (in qualunque momento), o sviluppo di mutazioni nel dominio chinasico in assenza di una risposta ematologica maggiore durante la terapia con dasatinib o nilotinib.
L’intolleranza è stata definita come sospensione di dasatinib o nilotinib a causa di tossicità nonostante la gestione ottimale, in assenza di una risposta citogenetica completa per i pazienti con LMC-FC o di una risposta ematologica maggiore per i pazienti con LMC-FA, LMC-FB o LLA Ph+.
L’endpoint primario di efficacia nella LMC-FC era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), che includeva risposte citogenetiche complete e parziali (CCyR e PCyR). Gli endpoint secondari di efficacia nella LMC-FC erano la risposta ematologica completa (CHR) e la risposta molecolare maggiore (MMR).
L’endpoint primario di efficacia nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLA Ph+ era la risposta ematologica maggiore (MaHR), definita come una risposta ematologica completa (CHR) o nessuna evidenza di leucemia (NEL). Gli endpoint secondari di efficacia nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLA Ph+ erano la MCyR e la MMR.
Per tutti i pazienti, ulteriori endpoint secondari di efficacia comprendevano: conferma di MCyR, tempo alla risposta, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza complessiva.
Lo studio ha arruolato 449 pazienti, 444 dei quali sono stati eleggibili per l’analisi: 267 pazienti con LMC-FC (Coorte R/I: n=203, Coorte T315I: n=64), 83 pazienti con LMC-FA (Coorte R/I: n=65, Coorte T315I: n=18) e 62 pazienti con LMC-FB (Coorte R/I: n=38, Coorte T315I: n=24) e 32 pazienti con LLA Ph+ (Coorte R/I: n=10, Coorte T315I: n=22). Solo il 26% dei pazienti con LMC-FC presentava una pregressa MCyR o una risposta migliore (MCyR, MMR o CMR) al precedente trattamento con dasatinib o nilotinib, e solo il 21% e 24% dei pazienti rispettivamente con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ presentava una pregressa MaHR o una risposta migliore (MaHR, MCyR, MMR o CMR). Le caratteristiche demografiche al basale sono descritte di seguito, nella Tabella 6.
Tabella 6 Caratteristiche demografiche e patologiche
| Caratteristiche dei pazienti all’ingresso nello studio | Popolazione totale di sicurezza N=449 |
|---|---|
| Età | |
| Mediana, anni (range) | 59 (18-94) |
| Sesso, n (%) | |
| Maschi | 238 (53%) |
| Razza, n (%) | |
| Asiatici | 59 (13%) |
| Neri/Afroamericani | 25 (6%) |
| Bianchi | 352 (78%) |
| Altri | 13 (3%) |
| Stato di validità ECOG, n (%) | |
| ECOG=0 oppure 1 | 414 (92%) |
| Anamnesi patologica | |
| Tempo mediano dalla diagnosi alla prima dose, anni (range) | 6,09 (0,33-28,47) |
| Resistenti a precedente terapia con TKIa *, n (%) | 374 (88%) |
| Precedente terapia con TKI – numero di regimi, n (%) | |
| 1 | 32 (7%) |
| 2 | 155 (35%) |
| ? 3 | 262 (58%) |
| Mutazione BCR-ABL rilevata all’ingresso nello studio, n (%)b | |
| Nessuna | 198 (44%) |
| 1 | 192 (43%) |
| ? 2 | 54 (12%) |
|
a* su 427 pazienti che riferivano precedente terapia TKI con dasatinib o nilotinib b Fra i pazienti con una o più mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL rilevate all’ingresso nello studio, sono state rilevate 37 mutazioni uniche. |
|
Complessivamente, il 55% dei pazienti ha avuto una o più mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL all’ingresso nello studio. Le mutazioni più frequenti erano: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) ed E359V (4%). Nel 67% dei pazienti con LMC-FC nella coorte R/I, non sono state rilevate mutazioni all’ingresso nello studio.
I risultati relativi all’efficacia sono riepilogati nelle Tabelle 7, 8 e 9.
Tabella 7 Efficacia di Iclusig in pazienti resistenti o intolleranti con LMC in fase cronica
| Totale (N=267) | Resistenti o Intolleranti | ||
|---|---|---|---|
| Coorte R/I (N=203) | Coorte T315I (N=64) | ||
| Risposta citogenetica | |||
| Maggiore (MCyR) a | |||
| % | 56% | 51% | 70% |
| (IC 95%) | (50-62) | (44-58) | (58-81) |
| Completa (CCyR) | |||
| % | 46% | 40% | 66% |
| (IC 95%) | (40-53) | (34-48) | (53-77) |
| Risposta molecolare | |||
|
maggiore b % |
38% | 32% | 58% |
| (IC 95%) | (32-44) | (26-39) | (45-70) |
|
a L’endpoint primario per le coorti di LMC-FC era la MCyR, che combina risposte citogenetiche sia complete (Assenza di cellule Ph+ rilevabili), sia parziali (Cellule Ph+ fra 1% e 35%). b Misurata nel sangue periferico. Definita come un rapporto ?0,1% tra BCR-ABL e trascritti di ABL sulla Scala Internazionale (SI) (ossia ?0,1% BCR-ABLSI; i pazienti devono avere il trascritto b2a2/b3a2 (p210)), nel sangue periferico, misurato mediante reazione a catena delle polimerasi con transcriptasi inversa quantitativa (qRT PCR). Data di cut-off della banca dati: 06 gennaio 2014. |
|||
I pazienti con LMC-FC che avevano ricevuto un minor numero di precedenti trattamenti con TKI, hanno ottenuto risposte citogenetiche, ematologiche e molecolari superiori. Dei pazienti con LMC-FC trattati precedentemente con uno, due, tre o quattro TKI, rispettivamente il 75% (12/16), 67% (66/98), 45% (64/141) e 58% (7/12) hanno ottenuto una MCyR durante la terapia con Iclusig.
Dei pazienti con LMC-FC con assenza di mutazioni rilevate all’ingresso nello studio, il 49% (66/136) ha ottenuto una MCyR.
Per tutte le mutazioni BCR-ABL rilevate all’ingresso nello studio in più di un paziente con LMC-FC, è stata ottenuta una MCyR dopo terapia con Iclusig.
Nei pazienti con LMC-FC che hanno conseguito una MCyR, il tempo mediano alla MCyR è stato
84 giorni (range: 49-334 giorni), e nei pazienti che hanno conseguito una MMR, il tempo mediano alla MMR è stato 168 giorni (range: 55-965 giorni). Alla data di redazione del resoconto aggiornato con un follow-up minimo per tutti i pazienti in trattamento di 27 mesi, le durate mediane di MCyR e MMR non erano state ancora raggiunte. In base alle stime di Kaplan-Meier, si prevede che l’87% (IC 95%: [78%-92%]) dei pazienti con LMC-FC (durata media del trattamento: 866 giorni) che hanno ottenuto una MCyR e il 66% (IC 95%: [55%-75%]) dei pazienti con LMC-FC che hanno ottenuto una MMR manterranno tale risposta a 24 mesi.
Tabella 8 Efficacia di Iclusig in pazienti resistenti o intolleranti con LMC in fase avanzata
| LMC in fase accelerata | LMC in fase blastica | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Totale (N=83) | Resistenti o Intolleranti | Totale (N=62) | Resistenti o Intolleranti | |||
| Coorte R/I (N=65) | Coorte T315I (N=18) | Coorte R/I (N=38) | Coorte T315I (N=24) | |||
| Percentuale di risposta ematologica | ||||||
|
Maggiorea (MaHR) % (IC 95%) |
57% (45-68) |
57% (44-69) |
56% (31-79) |
31% (20-44) |
32% (18-49) |
29% (13-51) |
|
Completab (CHR) % (IC 95%) |
49% (38-61) |
48% (35-61) |
33% (13-59) |
21% (12-33) |
24% (11-40) |
17% (5-37) |
|
Risposta citogenetica maggiorec % (IC 95%) |
39% (28-50) |
34% (23-47) |
56% (31-79) |
23% (13-35) |
18% (8-34) |
29% (13-51) |
|
a L’endpoint primario per le coorti di LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ era la MaHR, che combina risposte ematologiche complete e assenza di evidenze di leucemia. b CHR: WBC ? ULN istituzionale, ANC ? 1000/mm3, piastrine ? 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti midollari ? 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili < 5% nel sangue periferico, nessun coinvolgimento extramidollare (compresa assenza di epatomegalia o splenomegalia). c La MCyR combina risposte citogenetiche sia complete (Assenza di cellule Ph+ rilevabili), sia parziali (Cellule Ph+ fra 1% e 35%). Data di cut-off della banca dati: 06 gennaio 2014. |
||||||
| Totale (N=32) | Resistenti o Intolleranti | ||
|---|---|---|---|
| Coorte R/I (N=10) | Coorte T315I (N=22) | ||
| Percentuale di risposta ematologica | |||
| Maggiorea (MaHR) | |||
| % | 41% | 50% | 36% |
| (IC 95%) | (24-59) | (19-81) | (17-59) |
| Completab (CHR) | |||
| % | 34% | 40% | 32% |
| (IC 95%) | (19-53) | (12-73) | (14-55) |
| Risposta citogenetica | |||
| maggiorec | |||
| % | 47% | 60% | 41% |
| (IC 95%) | (29-65) | (26-88) | (21-64) |
|
a L’endpoint primario per le coorti di LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ era la MaHR, che combina risposte ematologiche complete e assenza di evidenze di leucemia. b CHR: WBC ? ULN istituzionale, ANC ? 1000/mm3, piastrine ? 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti midollari ? 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili < 5% nel sangue periferico, nessun coinvolgimento extramidollare (compresa assenza di epatomegalia o splenomegalia). c La MCyR combina risposte citogenetiche sia complete (Assenza di cellule Ph+ rilevabili), sia parziali (Cellule Ph+ fra 1% e 35%). Data di cut-off della banca dati: 06 gennaio 2014. |
|||
Il tempo mediano alla MaHR in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph+ è stato rispettivamente 21 giorni (range: 12-176 giorni) e 29 giorni (range: 12-113 giorni), e 20 giorni (range: 11-168 giorni). Alla data di redazione del resoconto aggiornato con un periodo minimo di follow-up di 27 mesi per tutti i pazienti in trattamento, la durata mediana della MaHR per i pazienti con LMC-FA (durata mediana del trattamento: 590 giorni), LMC-FB (durata mediana del trattamento: 89 giorni), e
LLA Ph+ (durata mediana del trattamento: 81 giorni) è stata stimata rispettivamente in 13,1 mesi (range: 1,2-35,8+ mesi), 6,1 mesi (range: 1,8-31,8+ mesi), e 3,3 mesi (range: 1,8-13,0 mesi).
Per tutti i pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 2, la relazione intensità di dose-sicurezza ha indicato incrementi significativi degli eventi avversi di grado ? 3 (insufficienza cardiaca, trombosi arteriosa, ipertensione, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, eruzione cutanea, aumento degli enzimi ALT, AST e della lipasi, mielosoppressione) nell’intervallo di dose 15-45 mg una volta al giorno.
L’analisi della relazione intensità di dose-sicurezza nella sperimentazione di fase 2 ha indicato che dopo la correzione delle covarianti, l’intensità globale della dose è associata in modo significativo ad un aumento del rischio di occlusione vascolare, con un rapporto stimato di circa 1,6 per ogni incremento di 15 mg. Inoltre, i risultati dell’analisi di regressione logistica dei dati di pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 1, suggeriscono una relazione tra l’esposizione sistemica (AUC) e l’insorgenza di eventi trombotici arteriosi. Pertanto, una riduzione della dose porta a prevedere una riduzione del rischio di eventi occlusivi vascolari ma l’analisi ha suggerito che potrebbe esserci un effetto di ‘carry over’ delle dosi maggiori, il che potrebbe richiedere diversi mesi prima che la riduzione della dose porti ad una effettiva riduzione del rischio. Altre covariate che evidenziano un’associazione statisticamente significativa con l’insorgenza di eventi occlusivi vascolari in questa analisi sono l’anamnesi di eventi ischemici e l’età.
Riduzione della dose in pazienti LMC-FC
Nella sperimentazione di fase 2, dopo l’insorgenza di eventi avversi sono raccomandate riduzioni della dose; inoltre, ad ottobre 2013 sono state introdotte in questa sperimentazione nuove raccomandazioni per una riduzione della dose prospettica in tutti i pazienti LMC-FC in assenza di eventi avversi, e ciò allo scopo di ridurre il rischio di eventi occlusivi vascolari.
Sicurezza
Nella sperimentazione di fase 2, 87 pazienti LMC-FC hanno evidenziato una MCyR alla dose di
45 mg, 45 pazienti LMC-FC hanno evidenziato una MCyR dopo una riduzione della dose a 30 mg, prevalentemente per eventi avversi.
Eventi occlusivi vascolari sono stati rilevati in 44 dei suddetti 132 pazienti. La maggior parte di questi eventi si è verificata alla dose a cui il paziente ha ottenuto la risposta MCyR; un numero minore di eventi si è verificato dopo la riduzione della dose.
Tabella 10 Primi eventi avversi occlusivi vascolari in pazienti LMC-FC che hanno ottenuto una MCyR a 45 mg o 30 mg (estrazione dei dati 7 aprile 2014)
| Dose più recente all’insorgenza del primo evento occlusivo vascolare | |||
|---|---|---|---|
| 45 mg | 30 mg | 15 mg | |
| MCyR ottenuta a 45 mg (N=87) | 19 | 6 | 0 |
| MCyR ottenuta a 30 mg (N=45) | 1 | 13 | 5 |
Efficacia
Sono disponibili dati preliminari della sperimentazione di fase 2 sulla conservazione della risposta (MCyR e MMR) in tutti i pazienti LMC-FC sottoposti alla riduzione della dose per un motivo qualsiasi. Nella Tabella 11 sono riportati tali dati relativi ai pazienti che hanno ottenuto una risposta MCyR e MMR a 45 mg; dati simili sono disponibili per i pazienti che hanno ottenuto una risposta MCyR e MMR a 30 mg.
La maggior parte dei pazienti sottoposti a riduzione della dose hanno conservato la risposta (MCyR e MMR) per tutta la durata del follow-up attualmente disponibile. La maggior parte dei pazienti sottoposti ad una riduzione finale della dose a 15 mg sono stati trattati inizialmente per un periodo con una dose ridotta a 30 mg. Una percentuale di pazienti non è stata sottoposta ad alcuna riduzione della dose in base a valutazioni individuali del rapporto beneficio/rischio.
Ulteriori dati sulla conservazione della risposta sono richiesti per poter emettere una raccomandazione formale relativa alle modifiche della dose in assenza di un evento avverso come strategia di minimizzazione del rischio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Tabella 11 Conservazione della risposta in pazienti LMC-FC che hanno ottenuto una MCyR o MMR alla dose di 45 mg (estrazione dei dati 7 aprile 2014)
| MCyR ottenuta a 45 mg (N=87) | MMR ottenuta a 45 mg (N=63) | |||
|---|---|---|---|---|
| Numero di pazienti |
MCyR conservata |
Numero di pazienti |
MMR conservata |
|
| Nessuna riduzione della dose | 23 | 18 (78%) | 18 | 11 (61%) |
| Riduzione della dose a 30 mg soltanto | 25 | 24 (96%) | 13 | 11 (85%) |
| ? giorno 90 riduzione a 30 mg | 21 | 20 (95%) | 11 | 10 (91%) |
| ? giorno 180 riduzione a 30 mg | 11 | 10 (89%) | 5 | 4 (80%) |
| ? giorno 360 riduzione a 30 mg | 5 | 4 (80%) | 2 | 1 (50%) |
| Qualunque tipo di riduzione della dose a 15 mg | 39 | 39 (100%) | 32 | 30 (94%) |
| ? giorno 90 riduzione a 15 mg | 32 | 32 (100%) | 27 | 26 (96%) |
| ? giorno 180 riduzione a 15 mg | 10 | 10 (100%) | 6 | 6 (100%) |
| ? giorno 360 riduzione a 15 mg | 6 | 6 (100%) | 3 | 3 (100%) |
L’attività antileucemica di Iclusig è stata valutata anche in uno studio di Fase I sull’incremento della dose, che ha incluso 65 pazienti con LMC e LLA Ph+ e che è tuttora in svolgimento. Su 43 pazienti con LMC-FC, 31 hanno conseguito una MCyR con una durata mediana di follow-up pari a 25,3 mesi (range: 1,7-38,4 mesi). Alla data di riferimento, 25 pazienti con LMC-FC risultavano in MCyR (la durata mediana della MCyR non era stata raggiunta).
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di Iclusig sul prolungamento dell’intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti con leucemia, i quali hanno ricevuto 30 mg, 45 mg o 60 mg di Iclusig una volta al giorno. ECG seriali in triplicato sono stati effettuati al basale e allo steady-state per valutare l’effetto di ponatinib sugli intervalli QT. Nello studio non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente significativi nell’intervallo QTc medio (ossia > 20 ms) dal basale. Inoltre, i modelli farmacocinetici-farmacodinamici non mostrano alcuna relazione esposizione-effetto, con un cambiamento medio del QTcF stimato di – 6,4 ms (intervallo superiore di confidenza – 0,9 ms) alla Cmax per il gruppo di 60 mg.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Iclusig nei bambini dalla nascita a meno di un anno di età per la LMC e la LLA Ph+. L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Iclusig nei pazienti pediatrici da 1 anno a meno di 18 anni di età per la LMC e la LLA Ph+ (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60
Assorbimento
Le concentrazioni di picco di ponatinib sono state osservate circa 4 ore dopo la somministrazione orale. Entro l’intervallo delle dosi rilevanti dal punto di vista clinico valutate nei pazienti (da 15 mg a 60 mg), ponatinib ha evidenziato aumenti proporzionali alla dose sia nella Cmax sia nella AUC. Le
medie geometriche (CV%) delle esposizioni Cmax e AUC(0-?) ottenute per ponatinib a 45 mg giornalieri allo steady-state sono state rispettivamente 77 ng/ml (50%) e 1296 ng•hr/ml (48%). Dopo un pasto ad elevato e a basso apporto di grassi, le esposizioni plasmatiche a ponatinib (Cmax e AUC) non variavano rispetto alle condizioni a digiuno. Iclusig può essere somministrato con o senza cibo. La somministrazione concomitante di Iclusig con un potente inibitore della secrezione acida gastrica ha portato a una lieve riduzione della Cmax di ponatinib senza alcuna riduzione della AUC0-?.
Distribuzione
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo dosi singole e multiple di 45 mg di Iclusig, l’emivita terminale di eliminazione di ponatinib è stata 22 ore e normalmente le condizioni di steady-state vengono raggiunte entro 1 settimana di somministrazione continua. Con la monosomministrazione giornaliera, le esposizioni plasmatiche a ponatinib aumentano di circa 1,5 volte tra la prima dose e le condizioni di steady-state. Sebbene le esposizioni plasmatiche al ponatinib siano aumentate ai livelli dello steady-state con somministrazione continua, un’analisi farmacocinetica di popolazione ha permesso di prevedere un aumento limitato nella clearance orale apparente nelle prime due settimane di somministrazione continua, il che non è considerato clinicamente rilevante. Ponatinib viene eliminato prevalentemente nelle feci. Dopo una singola dose orale di ponatinib marcato con [14C], circa l’87% della radioattività viene recuperata nelle feci, e circa il 5% nelle urine. Il ponatinib immodificato rappresentava il 24% e < 1% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine, il resto della dose è costituito da metaboliti.
Compromissione renale
Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Sebbene l’escrezione renale non sia una via principale dell’eliminazione di ponatinib, la possibilità che la compromissione renale moderata o severa influisca sull’eliminazione epatica non è stata determinata (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Una singola dose di 30 mg di ponatinib è stata somministrata a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa e a volontari sani con funzionalità epatica nella norma. La Cmax di ponatinib è stata paragonabile nei pazienti con lieve compromissione epatica e nei volontari sani con funzionalità
epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, la Cmax e la AUC0-? di ponatinib sono state inferiori e l’emivita plasmatica di eliminazione di ponatinib è stata prolungata nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, ma in modo clinicamente non significativo rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica normale.
Dai dati in vitro non è emersa alcuna differenza nel legame del farmaco con le proteine plasmatiche in campioni plasmatici di soggetti sani e soggetti con compromissione epatica (lieve, moderata e severa). Rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica nella norma, non sono state osservate differenze di rilievo della farmacocinetica di ponatinib nei pazienti con compromissione epatica di vario grado. Non è necessaria una riduzione della dose iniziale di Iclusig nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Non sono stati condotti studi su Iclusig a dosi superiori a 30 mg in pazienti con compromissione epatica (classi Child-Pugh A, B e C).
Fattori intrinseci che influenzano la farmacocinetica di ponatinib
Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti di sesso, età, etnia e peso corporeo sulla farmacocinetica di ponatinib. Un’analisi farmacocinetica di popolazione integrata condotta per ponatinib suggerisce che l’età può essere predittiva di variabilità della clearance orale apparente (CL/F) di ponatinib. Il sesso, l’etnia e il peso corporeo non sono risultati predittivi nella spiegazione della variabilità interindividuale della farmacocinetica di ponatinib.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: dati sulla sicurezza
Iclusig è stato valutato in studi di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione, fototossicità e carcinogenicità.
Ponatinib non ha evidenziato proprietà genotossiche quando è stato valutato nei sistemi standard
in vitro e in vivo.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono descritte di seguito.
Deplezione degli organi linfoidi è stata osservata in studi di tossicità con dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Gli effetti si sono dimostrati reversibili dopo sospensione del trattamento.
Alterazioni iper-/ipoplastiche dei condrociti nella fisi sono state rilevate in studi di tossicità con dosi ripetute nei ratti.
Nel ratto sono stati riscontrati cambiamenti infiammatori accompagnati da aumenti di neutrofili, monociti, eosinofili e fibrinogeno nelle ghiandole prepuziali e clitoridee in seguito a somministrazione cronica.
Alterazioni cutanee, sotto forma di croste, ipercheratosi o eritema, sono state osservate all’interno di studi di tossicità nelle scimmie cynomolgus. Gli studi di tossicità nel ratto hanno evidenziato cute secca e squamosa.
In uno studio sui ratti, negli animali trattati con 5 e 10 mg/Kg di ponatinib sono stati osservati edema corneale diffuso con infiltrazione neutrofilica e alterazioni iperplastiche nell’epitelio lenticolare, che suggeriscono una lieve reazione fototossica.
Nelle scimmie cynomolgus, lo studio di tossicità con singole dosi in singoli animali trattati con 5 e 45 mg/kg, e lo studio di 4 settimane sulla tossicità a dosi ripetute con 1, 2,5 e 5 mg/kg hanno
evidenziato soffio al cuore sistolico senza esiti macroscopici o microscopici. Non è nota la rilevanza clinica di questo risultato.
Nelle scimmie cynomolgus, è stata osservata nello studio di 4 settimane sulla tossicità con dosi ripetute atrofia follicolare della tiroide, accompagnata prevalentemente da una riduzione dei livelli di T3 e una tendenza all’aumento dei livelli di TSH.
Da studi di tossicità con dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus sono emersi esiti microscopi correlati a ponatinib nelle ovaie (aumentata atresia follicolare) e nei testicoli (minima degenerazione delle cellule germinali) negli animali trattati con 5 mg/kg di ponatinib.
In studi di safety pharmacology nei ratti trattati con dosi di 3, 10 e 30 mg/kg, ponatinib ha prodotto aumenti della diuresi e delle escrezioni di elettroliti, e causato un calo dello svuotamento gastrico.
Nel ratto, a dosi tossiche per le madri è stata osservata tossicità embrio-fetale sotto forma di perdita post-impianto, ridotto peso corporeo fetale e alterazioni multiple di tessuti molli e scheletro. Sono inoltre emerse alterazioni multiple a carico dei tessuti molli e dello scheletro con dosi non tossiche per le madri.
In uno studio sulla fertilità condotto nei ratti maschi e femmine, a livelli posologici corrispondenti alle esposizioni cliniche nell’uomo, i parametri di fertilità femminile sono risultati ridotti. Nei ratti femmine sono state segnalate evidenze di perdita di embrioni pre- e post-impianto e pertanto ponatinib potrebbe compromettere la fertilità femminile. Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità nei ratti maschi. La rilevanza clinica di questi dati per la fertilità umana non è nota.
Nei ratti giovani è stata osservata mortalità correlata agli effetti infiammatori negli animali trattati con 3 mg/kg/die, e riduzioni dell’aumento ponderale sono state osservate con dosi di 0,75, 1,5 e
3 mg/kg/die durante la fase di trattamento pre-svezzamento e la fase iniziale post-svezzamento. Nello studio di tossicità nei ratti giovani, ponatinib non ha negativamente influenzato i parametri importanti dello sviluppo.
In uno studio sulla carcinogenicità della durata di due anni condotto su ratti maschi e femmine, la somministrazione orale di ponatinib alle dosi di 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/die nei maschi e alle dosi di 0,2 e 0,4 mg/kg/die nelle femmine non ha determinato alcun effetto tumorigenico. La dose di
0,8 mg/kg/die nelle femmine ha determinato un livello di esposizione plasmatica generalmente inferiore o equivalente all’esposizione umana a dosi comprese tra 15 mg/die e 45 mg/die. A tale dose è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinoma squamocellulare del glande clitorideo. La rilevanza clinica di questo dato per la specie umana non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: interazioni
L’uso concomitante di ponatinib con agenti anticoagulanti deve essere affrontato con cautela in pazienti che possono essere a rischio di sanguinamento (vedere “Mìelosoppressìone” e “Emorragìe”). Non sono stati condotti studi formali sull’uso del ponatinib associato a medicinali anticoagulanti.
Prolungamento del QT
L’effetto di Iclusig sull’allungamento dell’intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti affetti da leucemia, senza che si sia osservato un prolungamento del QT clinicamente significativo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, non è stato condotto uno studio approfondito sul QT, pertanto non è possibile escludere un effetto clinicamente significativo sul QT.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Compromissione renale
Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina stimata di
< 50 ml/min o affetti da nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.2).
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di ponatinib
Sostanze che possono ridurre le concentrazioni sieriche di ponatinib
Sostanze le cui concentrazioni sieriche possono essere alterate da ponatinib
Substrati di trasportatori
In vitro, ponatinib è un inibitore di P-gp e di BCRP. Pertanto, ponatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati di P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) o BCRP (ad es. metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) somministrati in concomitanza e potenziare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda uno stretto controllo clinico quando ponatinib è somministrato con questi medicinali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Iclusig altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Reazioni avverse come letargia, capogiri e offuscamento della vista sono state associate con Iclusig. Pertanto, si deve raccomandare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco