Idelvion (Albutrepenonacog Alfa): sicurezza e modo d’azione
Idelvion (Albutrepenonacog Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi del sanguinamento nei pazienti con emofilia B (carenza congenita di fattore IX).
IDELVION può essere usato per tutti i gruppi d’età.
Idelvion: come funziona?
Ma come funziona Idelvion? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Idelvion
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore IX della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD04
Meccanismo d’azione
Il fattore IX è una singola catena glicoproteica con una massa molecolare di circa 68.000 Dalton. È un fattore della coagulazione vitamina K-dipendente ed è sintetizzato nel fegato. Il fattore IX è attivato dal fattore XIa attraverso la via intrinseca della coagulazione e dal complesso fattore VII/fattore tissutale attraverso la via estrinseca della coagulazione. Il fattore IX attivato, in combinazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, quindi, converte il fibrinogeno in fibrina e si forma un coagulo. L’emofilia B è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legata al sesso, causata da una diminuzione dei livelli del fattore IX che provoca profusi sanguinamenti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanei, che a seguito di traumi accidentali o da interventi chirurgici. La terapia sostitutiva consiste nell’aumentare i livelli plasmatici del fattore IX, in modo tale da consentire una temporanea correzione del deficit del fattore IX e la correzione della tendenza al sanguinamento.
Si segnala che l’ABR (tasso annualizzato di sanguinamento –Annual Bleeding Rate-) non è confrontabile tra diversi concentrati di fattore della coagulazione e tra diversi studi clinici.
L’albutrepenonacog alfa è un fattore IX della coagulazione ricombinante. Il prolungamento dell’emivita dell’albutrepenonacog alfa e l’aumentata esposizione sistemica si ottengono attraverso la fusione con l’albumina ricombinante. L’albumina è una proteina carrier naturale inerte del plasma, con un’emivita di circa 20 giorni. La fusione genetica del fattore IX della coagulazione ricombinante con l’albumina aumenta l’emivita del fattore IX (vedere paragrafo 5.2).
L’albutrepenonacog alfa resta inalterato in circolo fino all’attivazione del fattore IX, allorché l’albumina si scinde liberando fattore IX attivato (FIXa), quando è necessario per la coagulazione.
Informazioni generali sull’efficacia e la sicurezza clinica
Uno studio di fase 1/2 ha valutato l’efficacia del trattamento e la prevenzione degli episodi emorragici di rIX-FP in 17 pazienti (di età compresa tra i 13 e i 46 anni); 13 pazienti del gruppo della profilassi sono stati sottoposti alla profilassi settimanale con IDELVION per circa 11 mesi e 4 pazienti del gruppo del trattamento al bisogno hanno ricevuto IDELVION al verificarsi degli episodi di sanguinamento. Tutti gli 85 episodi di sanguinamento sono stati trattati con successo con 1 o 2 dosi di IDELVION.
L’efficacia di IDELVION è stata valutata in uno studio in aperto di fase 2/3 nella parte non controllata in cui un totale di 63 pazienti maschi precedentemente trattati, di età compresa tra i 12 e i 61 anni, ha ricevuto IDELVION per la profilassi a intervalli di 7, 10 e/o 14 giorni e/o per il
trattamento al bisogno degli episodi di sanguinamento. Tutti i pazienti presentavano emofilia B severa (livello Fattore IX <1%) o moderatamente severa (livello Fattore IX ? 2%). Quaranta pazienti precedentemente trattati hanno ricevuto IDELVION per la profilassi.
I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di profilassi hanno iniziato con la dose di 35-50 UI/kg una volta alla settimana. Un sottogruppo di pazienti è passato a intervalli di trattamento più ampi (ogni 10 o 14 giorni) con una dose raccomandata di 75 UI/kg, ed aggiustamenti individuali. 21 pazienti precedentemente trattati (PTPs) hanno continuato la profilassi con l’intervallo esteso a 14 giorni per un periodo di trattamento addizionale da 98 a 575 giorni (mediana 386). Tra questi pazienti, 8 (38%) hanno manifestato almeno un sanguinamento durante la profilassi ogni 14 giorni, mentre non hanno manifestato sanguinamenti durante la profilassi una volta alla settimana. Il Tasso Annuo di Sanguinamento Mediano (ABR) per tutti i sanguinamenti è stato 0,0 (range 0- 6) nella profilassi con Idelvion ogni 7 giorni e 1,08 (range 0-9,1) nella profilassi ogni 14 giorni.
L’efficacia e la sicurezza a lungo termine, fino a 5 anni, del trattamento di profilassi di routine sono state confermate in uno studio di estensione in aperto. In questo studio, un totale di 59 PTPs di età ? a 12 anni (54 adulti e 5 adolescenti) ha ricevuto IDELVION in regime di profilassi e/o al bisogno per il trattamento di episodi emorragici.
I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di profilassi hanno continuato o iniziato con una dose di 35-50 UI/kg una volta alla settimana. Un sottogruppo di pazienti è passato a intervalli di somministrazione più ampi (ogni 10, 14 o 21 giorni) con una dose raccomandata di 75 UI/kg (10 o 14 giorni) o 100 UI/kg (21 giorni). Al termine dello studio 14 PTPs (24%) risultavano
nell’intervallo di profilassi a 7 giorni, e un totale, di 11 (19%), 25 (42%), e 9 (15%) PTPs rispettivamente, negli intervalli di profilassi più ampi di 10, 14 e 21 giorni,. Durante lo studio, 2 PTPs (18%) nel regime di 21 giorni sono ritornati a dosaggi più frequenti a causa di un aumento delle complicanze da sanguinamento. Il Tasso Annualizzato di Sanguinamento Mediano (ABR) calcolato per tutti i sanguinamenti sul trattamento in profilassi con IDELVION a 7-, 14-, e 21- giorni è, rispettivamente, stato 1,3 (intervallo 0-8), 0,9 (intervallo 0-13), e 0,3 (intervallo 0-5),.
Le informazioni attualmente disponibili confermano l’estensione degli intervalli di trattamento per alcuni pazienti sebbene potenzialmente associata ad un aumentato rischio di sanguinamento rispetto al regime di una volta alla settimana.
Profilassi e controllo del sanguinamento nei pazienti precedentemente trattati al di sotto dei 12 anni di età
L’efficacia di IDELVION è stata valutata nel corso di uno studio di fase 3, in cui un totale di 27 pazienti maschi precedentemente trattati, con età compresa tra 1 e 10 anni (età mediana 6,0
anni) di cui 12 di età inferiore a 6 anni, ha ricevuto IDELVION per la profilassi e il controllo degli episodi di sanguinamento. Tutti i 27 pazienti hanno ricevuto un trattamento di profilassi settimanale con IDELVION per un periodo di tempo medio di studio di 13,1 mesi (9, 18 mesi).
Dei 106 episodi di sanguinamento, la maggior parte (94; 88,7%) è stata trattata con una singola iniezione e 103 (97,2%) sono stati trattati con 1-2 iniezioni. L’efficacia emostatica nella risoluzione del sanguinamento è stata classificata come eccellente o buona nel 96% di tutti gli episodi di sanguinamento trattati.
L’efficacia e la sicurezza a lungo termine, fino a 5 anni, del trattamento di profilassi di routine sono state confermate in uno studio di estensione in aperto. In questo studio, un totale di 24 PTPs di età < a 12 anni ha ricevuto IDELVION in regime di profilassi e/o al bisogno per il trattamento di episodi di sanguinamento.
I pazienti che hanno ricevuto un trattamento di profilassi hanno continuato con la dose di 35-50 UI/kg una volta alla settimana. Un sottogruppo di pazienti è passato a intervalli di somministrazione più ampi (ogni 10 o 14 giorni) con una dose raccomandata di 75 UI/kg. Al termine dello studio 17 PTPs (71%) risultavano nell’intervallo di profilassi a 7 giorni, e un totale
di 3 (12%), e di 4 (17%) PTPs, rispettivamente, in intervalli di profilassi più ampi a 10 e 14 giorni,. Durante lo studio, 4 PTPs (50%) nel regime a 14 giorni sono ritornati a dosaggi più frequenti a causa di un aumento delle complicanze emorragiche. Il Tasso Annualizzato di Sanguinamento Mediano (ABR) calcolato per tutti i sanguinamenti sul trattamento in profilassi con IDELVION a 7-, e 14- giorni è stato, rispettivamente, 2,0 (intervallo 0-14), e 5,6 (intervallo 0-
8),.
Trattamento peri-operatorio:
La sicurezza e l’efficacia in ambiente peri-operatorio sono state valutate in 2 studi pivotal di Fase 3 e in uno studio di estensione a lungo termine. L’analisi dell’efficacia per protocollo comprende 30 interventi chirurgici effettuati su 21 pazienti di età compresa tra i 5 e i 58 anni che sono stati sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o minore, chirurgia dentale o altre procedure chirurgiche di tipo invasivo. Il dosaggio è stato individualizzato in base alla farmacocinetica del soggetto e alla risposta clinica al trattamento. Nel 96,7% (n = 29) degli interventi chirurgici è stata somministrata una singola iniezione in bolo pre-operatoria con dosaggi compresi tra 14 e 163 UI/kg. In tutti gli interventi valutati, l’efficacia emostatica è stata stimata eccellente o buona.
Durante i 14 giorni di periodo post-operatorio, i pazienti hanno ricevuto tra 0 e 11 infusioni per un dosaggio totale compreso tra 0 e 444 UI/kg.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rimandato l’obbligo del deposito dei risultati degli studi con IDELVION nei pazienti precedentemente non trattati per quanto concerne il trattamento e la profilassi del sanguinamento nell’emofilia B (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Idelvion: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Idelvion, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Idelvion
Popolazione adulta
La farmacocinetica (PK) di IDELVION è stata valutata a seguito di iniezioni per via endovenosa di singole dosi da 25, 50 e 75 UI/kg. I parametri farmacocinetici a seguito di una singola iniezione da 50 UI/kg di IDELVION (vedere tabella sottostante) erano basati sull’attività del fattore IX plasmatico misurata con il test di coagulazione “one-stage”. L’attività media del fattore IX al giorno 7 e al giorno 14 è stata, rispettivamente, del 13,76% e del 6,10%, dopo una singola dose di 50 UI/kg di IDELVION. La valutazione PK ripetuta per un massimo di 30 settimane ha dimostrato un profilo farmacocinetico stabile e il recupero incrementale è stato costante nel tempo.
Livelli minimi del 5-10% sono stati monitorati in studi clinici per ottenere il controllo del sanguinamento durante la profilassi. Simulazioni farmacocinetiche suggeriscono che il tempo per raggiungere il 5% dell’attività del FIX plasmatico in seguito ad una singola iniezione di IDELVION alla dose di 50 UI/kg sia di 12,5 giorni per gli adulti.
Parametri farmacocinetici in pazienti con emofilia severa (Mediana (min., max.)) dopo una singola iniezione di IDELVION negli adulti.
50 UI/kg (N=22)
Parametri farmacocinetici
|
IR a (UI/dl)/(UI/kg) |
1,18 (0,86, 1,86) |
|---|---|
|
Cma a x (UI/dl) |
62,7 (40,5, 87,0) |
| AUC0-inf (h*UI/dl) | 6638 (2810, 9921) |
| Eliminazione t1/2 (h) | 95,3 (51,5, 135,7) |
|
CL (ml/h/kg) |
0,875 (0,748, 1,294) |
a = corretto rispetto ai livelli basali
IR = recupero incrementale; AUC = area al di sotto della curva dell’attività del fattore IX; CL = clearance peso
corporeo corretto; Eliminazione t1/2 = Emivita di eliminazione
Popolazione pediatrica
Sono stati valutati i parametri farmacocinetici di IDELVION negli adolescenti (da 12 a <18 anni d’età) e nei bambini (da 1 a <12 anni d’età) dopo un’iniezione endovenosa di una dose singola da 50 UI/kg. I parametri farmacocinetici (presentati di seguito) sono stati stimati sulla base dell’attività plasmatica del fattore IX nel tempo, misurata con il test di coagulazione “one-stage”.
Confronto dei parametri farmacocinetici di IDELVION per categorie d’età (Mediana (min., max.)) dopo una singola iniezione di 50 UI/kg di IDELVION
| Parametri Farmacocinetici | da 1 a <6 anni (N=12) | da 6 a <12 anni (N=15) | da 12 a <18 anni (N=5) |
|---|---|---|---|
| IRa (UI/dl)/(UI/kg) | 0,968 (0,660, 1,280) | 1,07 (0,70, 1,47) | 1,11 (0,84, 1,61) |
|
a Cmax (UI/dl) |
48,2 (33,0, 64,0) | 50,5 (34,9, 73,6) | 55,3 (40,5, 80,3) |
| AUC0-inf (h*UI/dl) | 4301 (2900, 8263) | 4718 (3212, 7720) | 4804 (2810, 9595) |
| Eliminazione t1/2 (h) | 86,2 (72,6, 105,8) | 89,3 (62,1, 123,0) | 88,8 (51,5, 130,0) |
|
CL (ml/h/kg) |
1,16 (0,61, 1,72) | 1,06 (0,65, 1,56) | 1,04 (0,52, 1,67) |
a = corretto rispetto ai livelli basali
IR = recupero incrementale; AUC = area al di sotto della curva dell’attività del fattore IX; CL = clearance peso
corporeo corretto; Eliminazione t1/2 = Emivita di eliminazione
Livelli minimi del 5-10% sono stati monitorati in studi clinici per ottenere il controllo del sanguinamento durante la profilassi. Simulazioni farmacocinetiche suggeriscono che il tempo per raggiungere il 5% dell’attività del FIX plasmatico in seguito ad una singola iniezione di IDELVION alla dose di 50 UI/kg, sia di 7 giorni per pazienti da 1 a <6 anni, 9 giorni per pazienti da 6 a <12 anni, 11 giorni per pazienti da 12 a <18 anni di età.
Idelvion: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Idelvion agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Idelvion è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Idelvion: dati sulla sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola e ripetuta, genotossicità, trombogenicità e tollerabilità locale.
Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità e sulla tossicità riproduttiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Idelvion: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Idelvion
Idelvion: interazioni
Non sono state segnalate interazioni dei medicinali contenenti fattore IX della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali.
Idelvion: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Idelvion: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
IDELVION non influenza la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco