Igroton-lopresor (Metoprololo + Clortalidone): sicurezza e modo d’azione
Igroton-lopresor (Metoprololo + Clortalidone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Igroton-lopresor: come funziona?
Ma come funziona Igroton-lopresor? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Igroton-lopresor
Categoria farmacoterapeutica: betabloccanti cardioselettivi e diuretici.
Codice atc: C07CB02
Effetti farmacodinamici e meccanismo d’azione
Igroton-Lopresor contiene due componenti aventi diversi meccanismi d’azione e i cui effetti di abbassamento della pressione arteriosa sono complementari.
Metoprololo
Il metoprololo è un betabloccante cardioselettivo che agisce sui ?
1-recettori
adrenergici, situati principalmente nel cuore, a dosi minori di quelle necessarie per bloccare i ?
2-recettori, localizzati principalmente nei vasi periferici e nei
bronchi.
Il metoprololo non ha effetto stabilizzante di membrana, nè esplica attività antagonistica parziale (ISA).
L’effetto stimolante delle catecolamine sul cuore viene ridotto o inibito dal metoprololo. Questo determina una diminuzione della frequenza, della contrattilità e della gittata cardiache.
Esso abbassa la pressione arteriosa elevata sia in orto che in clinostatismo e riduce l’entità degli innalzamenti pressori in risposta a sforzi fisici.
Il trattamento determina un iniziale aumento delle resistenze periferiche, che si normalizzano o in alcuni casi diminuiscono durante il trattamento a lungo termine. Come per tutti i betabloccanti, non è completamente noto il meccanismo preciso dell’effetto antipertensivo del metoprololo. Comunque, la riduzione a lungo termine della pressione arteriosa osservata con metoprololo sembra direttamente proporzionale alla graduale riduzione delle resistenze periferiche totali.
Il trattamento a lungo termine con metoprololo può ridurre la sensibilità all’insulina. Comunque, il metoprololo interferisce con il rilascio di insulina e col metabolismo dei carboidrati meno dei betabloccanti non selettivi.
Negli studi a breve termine si è osservato che il metoprololo può alterare il profilo dei lipidi ematici, aumentando i trigliceridi e diminuendo gli acidi grassi
liberi; in alcuni casi determina un lieve calo della frazione HDL, sebbene in misura minore rispetto ai betabloccanti non selettivi. In uno studio a lungo termine condotto per diversi anni, i livelli di colesterolo si sono ridotti.
Clortalidone
Il clortalidone è un diuretico benzotiazidico correlato ai diuretici tiazidici con una lunga durata d’azione.
I diuretici tiazidici e simil-tiazidici agiscono primariamente a livello del tubulo distale renale (primo tratto convoluto), e inibiscono il riassorbimento di NaCl (antagonizzando il cotrasportatore di Na+-Cl–) e promuovendo il riassorbimento del Ca++ (attraverso un meccanismo sconosciuto). L’accresciuto rilascio di Na+ ed acqua a livello del tratto corticale del tubulo collettore e/o l’aumentata velocità di flusso producono un aumento della secrezione e dell’escrezione di K+ e H+.
L’aumento dell’escrezione urinaria di sodio e cloruro ed il minor aumento di potassio urinario indotti dal clortalidone sono dose-dipendenti. In persone con funzionalità renale normale, la diuresi è indotta in seguito alla somministrazione di 12,5 mg di clortalidone. L’effetto diuretico si stabilisce dopo circa 2-3 ore, raggiunge il suo massimo dopo circa 4-24 ore e può persistere per 2-3 giorni.
La diuresi indotta dai diuretici tiazidici inizialmente comporta una diminuzione del volume plasmatico, della gittata cardiaca e della pressione sistemica. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone può attivarsi. In pazienti ipertesi il clortalidone riduce moderatamente la pressione. In caso di somministrazione continua, l’effetto ipotensivo viene mantenuto, presumibilmente a causa della caduta delle resistenze periferiche; la gittata cardiaca ritorna ai valori che aveva prima del trattamento, il volume plasmatico rimane in qualche modo ridotto e l’attività della renina circolante può essere aumentata.
In seguito a somministrazione cronica, l’effetto antipertensivo del clortalidone è dose dipendente per dosi tra 12,5 e 50 mg/die. Aumentando la dose oltre i 50 mg, aumentano le complicanze metaboliche ed è raro che ci sia un benefico effetto terapeutico.
Igroton-lopresor: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Igroton-lopresor, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Igroton-lopresor
Metoprololo
Il metoprololo è assorbito lungo tutto il tratto intestinale.
Concentrazioni di picco plasmatiche sono raggiunte dopo 4-5 ore circa in caso di metoprololo somministrato con formulazioni a rilascio controllato e l’entità dell’assorbimento è completo, come con una compressa convenzionale. Le
concentrazioni plasmatiche di metoprololo aumentano in maniera pressoché proporzionale alla dose nel range 50 – 200 mg.
A causa di un massiccio effetto di primo passaggio solamente il 50% circa di una dose singola orale di metoprololo raggiunge la circolazione sistemica. L’entità dell’eliminazione presistemica differisce a livello individuale, a causa di differenze genetiche nel metabolismo ossidativo. Sebbene il profilo plasmatico mostri un’ampia variabilità tra i soggetti, esso è comunque ben riproducibile nell’ambito del singolo individuo. Dopo somministrazione ripetuta, la percentuale di farmaco disponibile sistemicamente è maggiore di quella ottenuta dopo somministrazione singola. L’ingestione del farmaco insieme al cibo può aumentare la disponibilità sistemica di una dose orale singola del 20- 40% circa.
Il metoprololo viene rapidamente distribuito, con un volume di distribuzione di 3,2-5,6 l/kg. L’emivita non è dose dipendente e non cambia in caso di somministrazione ripetuta. Il 10% ca. del metoprololo plasmatico è legato alle proteine. Il metoprololo attraversa la placenta e si ritrova nel latte materno (vedere sezìone 4.6). Nei pazienti con ipertensione le concentrazioni di metoprololo nel liquido cerebrospinale sono simili a quelle plasmatiche.
L’emivita media di eliminazione del metoprololo è 3-4 ore; nei soggetti con metabolizzazione lenta può essere 7-9 ore. Circa il 95% di una dose può essere ritrovata nell’urina. Nella maggioranza dei soggetti (ad ampia metabolizzazione), meno del 5% di una dose orale viene escreta in forma immodificata. Nei soggetti con metabolizzazione lenta può invece essere escreto fino al 40% della dose in forma immodificata.
Nei soggetti anziani non si notano variazioni significative delle concentrazioni plasmatiche di metoprololo rispetto a soggetti giovani.
Difficilmente una funzionalità renale compromessa influisce sulla biodisponibilità del metoprololo o sulla sua eliminazione. Comunque, l’escrezione dei metaboliti è ridotta. Un’accumulo significativo dei metaboliti è stato osservato in pazienti con una clearance della creatinina pari o inferiore a circa 5 ml/min, ma questo accumulo non influenza le proprietà betabloccanti del metoprololo.
La cirrosi epatica può aumentare la biodisponibilità del metoprololo in forma immodificata e ridurre la sua clearance totale. Pazienti con anastomosi porta-
cava, in caso di somministrazione endovenosa, hanno una clearance sistemica di circa 0,3 l/min e dei valori di AUC fino a 6 volte superiori a quelli riscontrati in volontari sani.
Le malattie infiammatorie non influenzano la farmacocinetica del metoprololo, mentre l’ipertiroidismo ne può aumentare la clearance presistemica.
Clortalidone
La biodisponibilità di una dose orale di 50 mg di clortalidone è del 64% ca. e concentrazioni di picco ematiche vengono raggiunte circa 8-12 ore dopo l’ingestione. Per dosi di 25 e 50 mg, i valori medi di Cmax sono pari rispettivamente a 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) e 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l). Per dosi fino a
100 mg c’è un aumento proporzionale nella AUC. In risposta a somministrazione giornaliera ripetuta di 50 mg, concentrazioni ematiche medie allo stato stazionario (misurate alla fine dell’intervallo di 24 ore tra le somministrazioni) di 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l) vengono raggiunte dopo 1 – 2 settimane.
A causa dell’elevato accumulo negli eritrociti e del legame alle proteine plasmatiche, vi è nel sangue solo una piccola frazione di clortalidone libero. Possedendo un alto grado di affinità di legame all’anidrasi carbonica degli eritrociti, durante il trattamento con dosi da 50 mg viene rintracciato nel plasma allo stato stazionario solo circa 1,4% della quantità totale di clortalidone presente nel sangue. In vitro, il legame del clortalidone con le proteine plasmatiche è circa del 76% e la maggior parte è legata all’albumina.
Il clortalidone attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno. Nelle madri cui erano stati somministrati 50 mg di clortalidone al giorno prima e dopo il parto, i livelli di clortalidone nell’intero sangue fetale erano pari a circa il 15% di quelli trovati nel sangue materno. La concentrazione di clortalidone nel liquido amniotico e nel latte materno è equivalente al 4% circa di quella nel corrispondente sangue materno.
Il metabolismo e l’escrezione epatica attraverso la bile rappresentano una via minore di eliminazione. Entro 120 ore, circa il 70% della dose viene escreta nell’urina e nelle feci, per la maggior parte in forma immodificata.
Il clortalidone è eliminato dall’intero circolo ematico e plasmatico con un’emivita di eliminazione di circa 50 ore. L’emivita di eliminazione risulta inalterata dopo somministrazione cronica. La maggior parte della dose assorbita di clortalidone viene escreta attraverso il rene, con una clearance plasmatica renale media di 60 ml/min.
Modifiche della funzionalità renale non alterano la farmacocinetica del clortalidone, essendo molto presumibilmente l’affinità del farmaco all’anidrasi
carbonica degli eritrociti il fattore limitante la velocità di eliminazione del farmaco dal sangue o dal plasma. Nei pazienti anziani l’eliminazione del clortalidone avviene più lentamente che nei giovani adulti sani, sebbene l’assorbimento sia lo stesso. Pertanto, è indicato uno stretto controllo medico dei pazienti anziani in trattamento con clortalidone.
Igroton-lopresor: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Igroton-lopresor agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Igroton-lopresor è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Igroton-lopresor: dati sulla sicurezza
Metoprololo
Gli studi di tossicità riproduttiva in topo, ratto e coniglio non hanno evidenziato potenziale teratogeno del metoprololo tartrato. Alte dosi sono state associate con una certa tossicità materna ed un ritardo della crescita della prole, sia in utero che dopo la nascita. Non si sono evidenziati danni sulla fertilità nel ratto a dosi orali fino a 500 mg/kg.
Nel test di Ames, con cellule batteriche, e nelle prove in vivo con cellule somatiche di mammifero o cellule germinali di topo maschio, il metoprololo tartrato è risultato privo di potenziale mutageno/genotossico.
Dopo somministrazione orale di dosi fino a 800 mg/kg per 21-24 mesi, il metoprololo tartrato non era cancerogeno nel topo e nel ratto.
Clortalidone
Gli esperimenti sull’induzione delle mutazioni geniche nei batteri o nelle cellule dei mammiferi in coltura hanno dato risultati negativi. A dosaggi altamente citotossici vengono indotte aberrazioni cromosomiche in colture di cellule ovariche di criceto. Tuttavia, esperimenti condotti sulla capacità di induzione di autoriparazione del DNA in epatociti di ratto o in micronuclei del midollo osseo di topo o nel fegato di ratto non hanno rivelato alcuna evidenza circa l’induzione di danno cromosomico. Pertanto si ritiene che i risultati delle analisi sulle cellule ovariche di criceto derivino da considerazioni relative alla citotossicità piuttosto che alla genotossicità. Si può concludere che il clortalidone non presenta rischi di mutagenesi nell’uomo.
Col clortalidone non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine. Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Igroton-lopresor: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Igroton-lopresor
Igroton-lopresor: interazioni
o di Igroton-Lopresor e degli altri antipertensivi sulla pressione arteriosa è additivo.
Nel trattamento dei diabetici è indicata cautela, e va riadattata la posologia dell’antidiabetico.
Nei pazienti diabetici che usano insulina il trattamento con betabloccanti può essere associato ad episodi di ipoglicemia più pronunciata o prolungata. I
betabloccanti possono anche antagonizzare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Il rischio di questi effetti è minore con un farmaco
?1
-selettivo
come il metoprololo che con betabloccanti non cardioselettivi. I pazienti diabetici in trattamento con Igroton-Lopresor devono essere attentamente sorvegliati per assicurare il controllo del diabete (vedere sezìone 4.4).
Il contemporaneo trattamento con antinfiammatori non steroidei (per es. indometacina) può diminuire l’effetto antipertensivo di Igroton-Lopresor. Si sono verificati casi isolati di deterioramento della funzionalità renale in pazienti predisposti in terapia associata con un diuretico ed un FANS.
L’uso contemporaneo di glicosidi digitalici e betabloccanti può provocare una eccessiva bradicardia e/o un prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare. Inoltre, l’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia dovute ai diuretici tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale.
Metoprololo
L’ipotensione posturale acuta che può far seguito alla prima dose di prazosin può essere accentuata nei pazienti già trattati con un betabloccante.
I pazienti in trattamento concomitante con farmaci che provocano una deplezione delle catecolamine, altri betabloccanti (anche in forma di colliri) o farmaci inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) devono essere mantenuti sotto sorveglianza.
Se un paziente è trattato contemporaneamente con clonidina e metoprololo ed il trattamento con clonidina deve essere interrotto, il betabloccante va sospeso parecchi giorni prima della clonidina. Ciò perché l’ipertensione che può far seguito alla sospensione della clonidina può essere aumentata nei pazienti trattati contemporaneamente con betabloccanti.
La nitroglicerina può aumentare l’effetto ipotensivo del metoprololo.
Il metoprololo può modificare i parametri farmacocinetici dell’alcool. I calcio antagonisti del tipo verapamil e diltiazem possono potenziare gli effetti depressivi dei betabloccanti sulla pressione arteriosa, la frequenza e la contrattilità cardiaca e la conduzione atrioventricolare. Un calcio antagonista del tipo verapamil (fenilalchilamina) non deve essere somministrato per via endovenosa a pazienti in terapia con Igroton-Lopresor, in quanto esiste il rischio di arresto cardiaco. I pazienti in terapia orale con un calcio antagonista del tipo verapamil in associazione con Igroton-Lopresor devono essere attentamente sorvegliati.
Amiodarone, propafenone e altri antiaritmici di classe I possono potenziare l’effetto dei betabloccanti sulla frequenza cardiaca e la conduzione atrioventricolare.
L’adrenalina o altre sostanze ad attività simpaticomimetica (per es. quelle contenute in antitosse o gocce nasali ed oftalmiche) possono provocare
reazioni ipertensive se somministrate contemporaneamente a betabloccanti; comunque, ciò è meno probabile con dosi terapeutiche di farmaci
?1
-selettivi
che con betabloccanti non cardioselettivi.
Gli induttori e inibitori enzimatici possono alterare le concentrazioni plasmatiche del metoprololo. Per esempio, la concentrazione plasmatica del metoprololo viene abbassata dalla rifampicina e può essere aumentata dalla cimetidina.
Il metoprololo può ridurre la clearance della lidocaina, causando un aumento degli effetti della lidocaina.
Alcuni anestetici per inalazione possono potenziare l’effetto cardiodepressivo dei betabloccanti (vedere sezìone 4.4).
Clortalidone
Poiché i diuretici elevano la litiemia, questa va controllata nei pazienti in trattamento con litio associato al clortalidone. Dove il litio ha indotto poliuria, i diuretici possono determinare effetto antidiuretico paradosso.
I diuretici potenziano l’azione dei derivati del curaro.
L’effetto ipopotassiemico del clortalidone può venire aumentato da corticosteroidi, ACTH, ß2 agonisti, amfotericina e carbenoxolone.La
somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo, aumentare il rischio che si verifichino eventi avversi causati da amantadina, accrescere l’effetto iperglicemizzante del diazossido e ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare quindi i loro effetti mielosoppressivi.
La biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (es. atropina, biperidene), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
L’assorbimento dei diuretici tiazidici è compromesso in presenza di resine a scambio anionico come la colestiramina. Ci si può attendere una diminuzione dell’effetto farmacologico.
La somministrazione di diuretici tiazidici con Vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento dei livelli di calcio nel siero.
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.
Igroton-lopresor: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Igroton-lopresor: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il metoprololo può provocare capogiri, affaticamento o disturbi visivi (vedere sezìone 4.8); il clortalidone può peggiorare la capacità di reazione del paziente, specialmente all’inizio del trattamento. Pertanto, Igroton-Lopresor può interferire con la capacità di guidare o con l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco