Ilaris: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Sicurezza

Ilaris 150 mg/ml (Canakinumab): sicurezza e modo d’azione

Ilaris 150 mg/ml (Canakinumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Sindromi della febbre periodica

Ilaris è indicato per il trattamento delle seguenti sindromi della febbre periodica autoinfiammatoria in adulti, adolescenti e bambini dai 2 anni di età:

Sindromi Periodiche Associate a Criopirina

Ilaris è indicato per il trattamento delle sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS) comprese:

Sindrome di Muckle-Wells (MWS),

Malattia infiammatoria multisistemica ad insorgenza neonatale (NOMID) / sindrome cronica infantile neurologica cutanea e articolare (CINCA),

Gravi forme di sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS) / orticaria familiare da freddo (FCU) che si manifestano con segni e sintomi che vanno oltre l’eruzione cutanea orticarioide da freddo.

Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS)

Ilaris è indicato per il trattamento della sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF) (TRAPS).

Sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HIDS)/deficit di mevalonato chinasi (MKD)

Ilaris è indicato per il trattamento della sindrome da iperimmunoglobulina D (HIDS)/deficit di mevalonato chinasi (MKD).

Febbre Familiare Mediterranea (FFM)

Ilaris è indicato per il trattamento della febbre familiare mediterranea (FFM). Ilaris deve essere somministrato in combinazione con colchicina, se appropriato.

Ilaris è anche indicato per il trattamento di: Malattia di Still

Ilaris è indicato per il trattamento della malattia di Still in fase attiva, compresa la malattia di Still ad insorgenza nell’adulto (AOSD) e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA), in pazienti a partire dai 2 anni di età, che hanno risposto in modo non adeguato alla precedente terapia con farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Ilaris può essere somministrato come monoterapia o in associazione a metotressato.

Artrite gottosa

Ilaris è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti adulti con attacchi frequenti di artrite gottosa (almeno 3 attacchi nei precedenti 12 mesi), nei quali i farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS) e la colchicina sono controindicati, non sono tollerati oppure non forniscono una risposta terapeutica adeguata, e per i quali cicli ripetuti di corticosteroidi non sono appropriati (vedere paragrafo 5.1).

Ilaris 150 mg/ml: come funziona?

Ma come funziona Ilaris 150 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ilaris 150 mg/ml

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC08

Meccanismo d’azione

Canakinumab è un anticorpo monoclonale umano anti-interleuchina 1 beta (IL-1 beta) umana delle IgG1 isotipo ?. Canakinumab si lega con alta affinità in modo specifico all’IL-1 beta umana e neutralizza l’attività biologica dell’IL-1 beta umana mediante il blocco della sua interazione con i recettori IL-1, prevenendo pertanto l’attivazione del gene induttore dell’IL-1 beta e la produzione dei mediatori infiammatori.

Effetti farmacodinamici

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD e FFM

Negli studi clinici, i pazienti con CAPS, TRAPS, HIDS/MKD e FFM che avevano una produzione eccessiva e non controllata di IL-1 beta, hanno mostrato una risposta rapida e duratura alla terapia con canakinumab, per es., parametri di laboratorio quali proteina C reattiva (PCR) e amiloide sierica A (ASA) elevate, conta dei neutrofili e delle piastrine elevate e leucocitosi sono tornati rapidamente ai valori normali.

Malattia di Still (AOSD e SJIA)

La malattia di Still dell’adulto e l’artrite idiopatica giovanile sistemica sono gravi malattie autoinfiammatorie, sostenute dall’immunità innata mediante citochine proinfiammatorie, tra le quali IL-1beta è la citochina chiave.

Manifestazioni comuni della AOSD e della SJIA comprendono febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, polisierisite e artrite. Il trattamento con canakinumab ha portato a un miglioramento rapido e duraturo delle manifestazioni articolari e sistemiche della SJIA con significativa riduzione, nella maggioranza dei pazienti, del numero di articolazioni infiammate, rapida risoluzione della febbre e riduzione dei reagenti della fase acuta (vedere Effìcacìa e sìcurezza clìnìca).

Artrite gottosa

Efficacia e sicurezza clinica

CAPS

Nello studio di fase I/II, il trattamento con canakinumab ha avuto una rapida insorgenza d’azione con scomparsa o significativo miglioramento clinico dei sintomi entro un giorno dalla somministrazione. I parametri di laboratorio come PCR e ASA elevate, neutrofili e conta piastrinica elevate, si sono normalizzati rapidamente nel giro di giorni dall’iniezione di canakinumab.

Lo studio pivotal era multicentrico, suddiviso in tre parti della durata di 48 settimane, cioè, un periodo in aperto di 8 settimane (Parte I), un periodo di randomizzazione, in doppio cieco controllato verso placebo di 24 settimane (Parte II), con sospensione, seguito da un periodo in aperto di 16 settimane (Parte III). Lo scopo dello studio era la valutazione di efficacia, sicurezza e tollerabilità di canakinumab (150 mg o 2 mg/kg ogni 8 settimane) in pazienti con CAPS.

Parte I: E’ stata osservata una risposta clinica completa e dei marcatori biologici a canakinumab (definita come valutazione medica globale della malattia autoinfiammatoria e della malattia cutanea ? minimo e dai valori di PCR o ASA < 10 mg/litro), nel 97% dei pazienti e si manifestava entro 7 giorni dall’inizio del trattamento. Sono stati osservati significativi miglioramenti nella valutazione clinica del medico dell’attività autoinfiammatoria della malattia: valutazione globale dell’attività autoinfiammatoria della malattia, valutazione della malattia cutanea (eruzione cutanea orticarioide), artralgia, mialgia, cefalea/emicrania, congiuntivite, stanchezza/malessere, valutazione di altri sintomi correlati e valutazione dei sintomi da parte del paziente.

Parte II: In questa parte (periodo di sospensione) dello studio pivotal, l’obiettivo primario (primary endpoint) è stato definito come la proporzione di pazienti con una recidiva della malattia/riacutizzazione: nessuno (0%) dei pazienti randomizzati trattati con canakinumab ha manifestato riacutizzazioni, rispetto all’81% dei pazienti randomizzati trattati con placebo.

Parte III: I pazienti trattati con placebo nella Parte II che avevano manifestato riacutizzazioni hanno recuperato e mantenuto la risposta clinica e sierologia dopo l’inserimento nella fase di estensione in aperto con canakinumab.

Tabella 2 Tabella riassuntiva dell’efficacia nello studio pivotal di Fase III, periodo controllato verso placebo (Parte II)

Studio pivotale di fase III trial, periodo controllato verso placebo (Parte II)
Canakinumab N=15
n(%) 		Placebo N=16
n(%) 		p-value
Endpoint primario (riacutizzazione)
Proporzione di pazienti con malattia recidivante 0 (0%) 13 (81%) < 0,001
nella Parte II
Marcatori dell’infiammazione*
Proteina C reattiva, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001
Amiloide sierica A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002
* modifica media (mediana) dall’inizio della Parte II

Sono stati condotti due studi di fase III in aperto, non controllati, a lungo termine. Uno studio ha valutato la sicurezza, tollerabilità e l’efficacia di canakinumab, in pazienti con CAPS. La durata totale del trattamento variava da 6 mesi a 2 anni. L’altro era uno studio in aperto con canakinumab che ha valutato l’efficacia e la sicurezza in pazienti giapponesi con CAPS per 24 settimane, con una fase di estensione fino a 48 settimane. L’obiettivo primario (primary endpoint) era la valutazione della proporzione di pazienti liberi da recidiva alla settimana 24, compresi quei pazienti che avevano avuto un incremento di dose.

Nell’analisi aggregata di efficacia per questi due studi, il 65,6% dei pazienti che non era stato trattato in precedenza con canakinumab, ha raggiunto la risposta completa a 150 mg o a 2 mg/kg, mentre l’85,2% dei pazienti ha raggiunto la risposta completa con qualsiasi dose. Dei pazienti trattati con 600 mg o 8 mg/kg (o anche con dosi maggiori), il 43,8% ha raggiunto la risposta completa. Un minor numero di pazienti, da 2 e < 4 anni di età ha raggiunto la risposta completa (57,1%), rispetto ai pazienti pediatrici più anziani e ai pazienti adulti. Dei pazienti che avevano raggiunto la risposta completa, l’89,3% ha mantenuto la risposta senza recidiva.

L’esperienza derivante da singoli pazienti che avevano raggiunto una risposta completa dopo l’incremento di dose a 600 mg (8 mg/kg) ogni 8 settimane, suggerisce che una dose più alta può essere utile in pazienti che non hanno raggiunto o mantenuto la risposta completa con le dosi raccomandate (150 mg o 2 mg/kg per pazienti ? 15 kg e ? 40 kg). Un incremento di dose è stato somministrato più frequentemente a pazienti tra 2 e < 4 anni di età e a pazienti con sintomi di NOMID/CINCA, rispetto a quelli con FCAS o MWS.

Un registro osservazionale della durata di 6 anni è stato istituito per fornire dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine di canakinumab nel trattamento di pazienti pediatrici e adulti con CAPS, nella normale pratica clinica. Lo studio ha incluso 243 pazienti con CAPS (compresi 85 pazienti di età inferiore a 18 anni). Nello studio, l’attività di malattia è stata valutata come assente o lieve/moderata in più del 90% dei pazienti, in tutte le valutazioni successive a quella basale, e i marcatori sierologici mediani dell’infiammazione (PCR e ASA) erano normali (< 10 mg/litro) in tutte le valutazioni successive a quella basale. Anche se circa il 22% dei pazienti trattati con canakinumab ha richiesto l’aggiustamento della dose, solo una piccola percentuale di pazienti (1,2%) ha interrotto il trattamento con canakinumab per mancanza dell’effetto terapeutico.

Popolazione pediatrica

Nelle CAPS, gli studi interventistici con canakinumab, hanno incluso un totale di 80 pazienti pediatrici, in un intervallo di età da 2 a 17 anni (di questi circa la metà è stata trattata sulla base di mg/kg). Complessivamente, non vi sono state differenze clinicamente significative del profilo di efficacia, sicurezza e di tollerabilità di canakinumab, nei pazienti pediatrici, rispetto alla popolazione generale con CAPS. La maggioranza dei pazienti pediatrici ha raggiunto un miglioramento dei sintomi clinici e dei marcatori obiettivi di infiammazione (ad es., ASA e PCR).

Uno studio in aperto della durata di 56 settimane è stato condotto per valutare efficacia, sicurezza e la tollerabilità di canakinumab in pazienti pediatrici con CAPS di età ?4 anni. Sono stati valutati diciassette pazienti (inclusi 6 pazienti di età inferiore a 2 anni), usando dosi iniziali di 2-8 mg/kg, sulla base del peso. Lo studio ha anche valutato l’effetto di canakinumab sullo sviluppo di anticorpi, a seguito di vaccinazioni pediatriche standard. Non sono state osservate differenze relative alla sicurezza o all’efficacia, in pazienti di età inferiore a 2 anni di età, rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 2 anni. Tutti i pazienti (N=7) che avevano ricevuto le vaccinazioni dell’infanzia, previste dalla pratica medica con vaccini non vivi, hanno sviluppato livelli protettivi di anticorpi.

TRAPS, HIDS/MKD e FFM

L’efficacia e la sicurezza di canakinumab per il trattamento delle TRAPS, HIDS/MKD e FFM, sono state dimostrate in un unico studio pivotal, di fase III, di 4 parti (N2301), comprendente tre distinte coorti.

Parte I: In ciascuna coorte di malattia, i pazienti a partire dai 2 anni di età entravano in un periodo di screening della durata di 12 settimane, durante il quale erano valutati per l’insorgenza di riacutizzazione della malattia.

Parte II: All’insorgenza della riacutizzazione, i pazienti erano randomizzati per un periodo di trattamento in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 16 settimane, durante il quale erano trattati con canakinumab 150 mg (2 mg/kg per i pazienti con peso corporeo

? 40 kg), per via sottocutanea (s.c.) o con placebo ogni 4 settimane. Ai pazienti di età

28 giorni, ma < 2 anni, era permesso di entrare nello studio direttamente nel braccio in aperto della Parte II, come pazienti non randomizzati (quindi sono stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia).

Parte III: I pazienti che completavano il trattamento di 16 settimane e che erano classificati come rispondenti al trattamento, venivano nuovamente randomizzati per uno studio, della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato verso placebo, durante il quale erano trattati con canakinumab 150 mg (2 mg/kg per i pazienti con peso corporeo ? 40 kg) s.c. o placebo, ogni 8 settimane.

Parte IV: Tutti i pazienti trattati con canakinumab nella Parte III, erano elegibili a entrare nel periodo di estensione del trattamento, in aperto, della durata di 72 settimane.

Sono stati arruolati complessivamente 185 pazienti, a partire dai 28 giorni di età, ed un totale di 181 pazienti a partire da 2 anni di età sono stati randomizzati nella parte II dello studio.

L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia del periodo di trattamento randomizzato (Parte II) era, nell’ambito di ciascuna coorte, la proporzione dei rispondenti che aveva avuto la risoluzione dell’indice di riacutizzazione della malattia al 15° giorno e che non aveva manifestato una nuova riacutizzazione durante il restante periodo di trattamento della durata di 16 settimane (definito come risposta completa). La risoluzione dell’indice di riacutizzazione della malattia era definita da un punteggio < 2 (“malattia minima o nessuna malattia”) relativo alla valutazione globale del medico (Physician’s Global Assessment –PGA-) dell’attività della malattia e da livelli di PCR nell’intervallo di normalità (? 10 mg/l) o riduzione ? 70%, rispetto al basale. Una nuova riacutizzazione era definita come un punteggio ? 2 alla PGA (“malattia lieve, moderata o severa”) e livelli di PCR ? 30 mg/l. Gli obiettivi secondari, tutti basati sui risultati alla 16° settimana (fine della Parte II), includevano la proporzione di pazienti che aveva raggiunto un punteggio < 2 alla PGA, la proporzione di pazienti con remissione sierologica (definita come PCR ? 10 mg/l) e la proporzione di pazienti con livelli di ASA normalizzati (definiti come ASA ? 10 mg/l).

Nell’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia, canakinumab è risultato superiore al placebo in tutte le tre coorti di malattia. Canakinumab ha dimostrato efficacia superiore rispetto al placebo anche negli obiettivi secondari di PGA< 2 e PCR? 10 mg/l, in tutte le tre coorti. Una proporzione maggiore di pazienti aveva avuto ASA normalizzata (? 10 mg/l) alla 16° settimana con il trattamento con canakinumab, rispetto al placebo in tutte le tre coorti, con una differenza statisticamente significativa osservata nei pazienti con TRAPS (vedere Tabella 3 con ì rìsultatì dello studìo dì seguìto).

Tabella 3 Tabella riassuntiva dell’efficacia nel periodo di trattamento controllato verso placebo (Parte II) dello studio randomizzato, pivotal di Fase III

Periodo di trattamento controllato verso placebo (Parte II) dello studio randomizzato, pivotal di Fase III
Canakinumab Placebo
n/N (%) n/N (%) p-value
Obiettivo primario (primary endpoint) (riacutizzazione della malattia) – Proporzione di pazienti che avevano avuto un indice di risoluzione della riacutizzazione della malattia al 15° giorno e che non aveva manifestato una nuova riacutizzazione durante il restante periodo di trattamento della durata di 16 settimane
FFM 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*
HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*
TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*
Obiettivi secondari (marcatori della malattia e dell’infiammazione)
Valutazione globale del medico < 2
FFM 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**
HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**
TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**
Proteina C reattiva ? 10 mg/l
FFM 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**
HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**
TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**
Amiloide sierica A ? 10 mg/l
FFM 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286
HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778
TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235**
n=numero di rispondenti; N=numero di pazienti valutabili
* indica la significatività statistica (a una coda) al livello 0,025 basata sul test esatto di Fisher
** Indica la significatività statistica (a una coda) al livello 0,025 basata sul modello di regressione logistica con gruppo di trattamento e, rispettivamente, PGA, PCR o ASA, al basale, come variabili esplicative per ciascuna coorte.

Aumento della dose

Nella Parte II dello studio, i pazienti trattati con canakinumab che avevano avuto una persistente attività di malattia, sono stati trattati con una dose addizionale da 150 mg (o 2 mg/kg per i pazienti

? 40 kg), entro il primo mese. La dose addizionale poteva essere fornita già a partire dal 7 giorno dopo la prima dose del trattamento. Tutti i pazienti che avevano ricevuto un aumento della dose sono rimasti con la dose incrementata di 300 mg (o 4 mg/kg per i pazienti ? 40 kg), ogni 4 settimane.

In un’analisi esplorativa dell’obiettivo primario (primary endpoint), è stato osservato che nei pazienti con una risposta non adeguata dopo la prima dose, un aumento della dose a 300 mg (o 4 mg/kg), ogni 4 settimane, entro il primo mese migliorava ulteriormente il controllo della riacutizzazione, riduceva l’attività della malattia e normalizzava i livelli di PCR e ASA.

Pazienti pediatrici:

Due pazienti con HIDS/MKD di età > 28 giorni ma< 2 anni, non randomizzati, sono stati inclusi nello studio e sono stati trattati con canakinumab. Un paziente ha avuto la risoluzione dell’indice di riacutizzazione entro il 15° giorno, dopo aver ricevuto una dose singola di canakinumab di 2 mg/kg, ma ha interrotto il trattamento dopo questa prima dose per eventi avversi gravi (pancitopenia ed insufficienza epatica). Questo paziente si era presentato all’inizio dello studio con una storia di porpora trombocitopenica immune e una disfunzione epatica in fase attiva. Il secondo paziente aveva ricevuto una dose iniziale di canakinumab di 2 mg/kg, una dose addizionale di 2 mg/kg alla 3° settimana e dalla 5° settimana una dose di 4 mg/kg somministrata ogni 4 settimane, fino alla fine della Parte II dello studio. La risoluzione della riacutizzazione della malattia è stata raggiunta entro la 5°

settimana e il paziente non ha manifestato nessuna nuova riacutizzazione fino al termine della Parte II dello studio (16° settimana).

Malattia di Still SJIA

L’efficacia di canakinumab per il trattamento di SJIA in fase attiva è stata valutata in due studi pivotal

(G2305 e G2301). I pazienti arruolati avevano un’età compresa tra 2 e 20 anni (età media pari a 8,5 anni e durata media della malattia pari a 3,5 anni, al basale) e avevano la malattia in fase attiva definita come ? 2 articolazioni con artrite attiva, febbre e valori elevati di PCR.

Studio G2305

G2305 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di

4 settimane, che valutava l’efficacia a breve termine di canakinumab in 84 pazienti randomizzati per ricevere una dose singola di canakinumab 4 mg/kg (fino a 300 mg) oppure placebo. L’obiettivo primario (primary endpoint) è stato la proporzione di pazienti che al 15° giorno aveva raggiunto un miglioramento minimo del 30% del criterio di risposta dell’“American College of Rheumatology (ACR)” pediatrico, adattato per includere l’assenza di febbre. Il trattamento con canakinumab ha migliorato tutti gli indici di risposta di ACR pediatrico, rispetto al placebo al 15° e al 29° giorno (Tabella 4).

Tabella 4 Risposta ACR pediatrica e stato della malattia al 15° e 29° giorno

15° Giorno 29° Giorno
Canakinumab Placebo Canakinumab Placebo
N=43 N=41 N=43 N=41
ACR30 84% 10% 81% 10%
ACR50 67% 5% 79% 5%
ACR70 61% 2% 67% 2%
ACR90 42% 0% 47% 2%
ACR100 33% 0% 33% 2%
Malattia inattiva 33% 0% 30% 0% La differenza di trattamento per tutti gli indici ACR è stata significativa (p ? 0,0001)

I risultati per i componenti dei criteri adattati dell’ACR pediatrico, inclusi i parametri sistemici e artritici, sono stati coerenti con i risultati complessivi di risposta all’ACR. Al 15° giorno, la variazione mediana, rispetto al basale, del numero di articolazioni con artrite attiva e intervallo limitato di movimento è stata rispettivamente -67% e -73% per canakinumab (N=43), rispetto alla variazione mediana di 0% e 0% per il placebo (N=41). La variazione media del grado di dolore del paziente (scala analogica visiva 0-100 mm) al 15° giorno è stata -50,0 mm per canakinumab (N=43), rispetto a

+4,5 mm per il placebo (N=25). La variazione media del grado di dolore tra i pazienti trattati con canakinumab al 29° giorno, è stata coerente.

Studio G2301

G2301 era uno studio di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, sulla prevenzione delle riacutizzazioni con l’uso di canakinumab. Lo studio era suddiviso in due parti, con due obiettivi primari (primary endpoint) indipendenti (riduzione con successo del dosaggio degli steroidi e tempo alla riacutizzazione). Nella Parte I (in aperto), erano stati arruolati 177 pazienti che avevano ricevuto canakinumab 4 mg/kg (fino a 300 mg), somministrato ogni 4 settimane per

32 settimane. Nella Parte II (in doppio cieco), i pazienti avevano ricevuto canakinumab 4 mg/kg oppure placebo ogni 4 settimane, fino al verificarsi di 37 casi di riacutizzazione.

Riduzione della dose di corticosteroidi:

Su un totale di 128 pazienti entrati nella Parte I, in trattamento con corticosteroidi, 92 hanno provato a ridurre la dose di corticosteroidi. Cinquantasette dei 92 pazienti (62%) che hanno provato la riduzione, sono stati in grado di ridurre con successo la dose del corticosteroide e 42 (46%) hanno sospeso i corticosteroidi.

Tempo alla riacutizzazione:

I pazienti in trattamento con canakinumab nella Parte II hanno ottenuto una riduzione del rischio di un evento di riacutizzazione del 64%, rispetto al gruppo placebo (hazard ratio di 0,36; IC 95%: 0,17 – 0,75; p=0,0032). Sessantatre dei 100 pazienti entrati nella Parte II, assegnati al placebo oppure a canakinumab, non hanno manifestato riacutizzazioni durante il periodo di osservazione (fino a un massimo di 80 settimane).

Esiti sulla qualità della vita correlata allo stato di salute, negli studi G2305 e G2301

Il trattamento con canakinumab ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti della funzionalità fisica e della qualità della vita dei pazienti. Nello studio G2305, il miglioramento delle medie dei minimi quadrati del questionario di valutazione della qualità di vita nei bambini (Childhood Health Assessment Questionnaire), è stato pari a 0,69 per canakinumab rispetto al placebo, ovvero 3,6 volte la minima differenza clinicamente importante di 0,19 (p=0,0002). Il miglioramento medio, rispetto al basale, alla fine della Parte I dello studio G2301, è stato di 0,88 (79%). Sono stati riportati miglioramenti statisticamente significativi del punteggio PF50 nel questionario di valutazione della qualità di vita nel bambino per canakinumab, rispetto al placebo, nello studio G2305 (benessere fisico p=0,0012; benessere psicosociale p=0,0017).

Analisi aggregata di efficacia

I dati delle prime 12 settimane di trattamento con canakinumab, dagli studi G2305, G2301 e dallo studio di estensione, sono stati aggregati per valutare il mantenimento di efficacia. Questi dati hanno mostrato miglioramenti simili, dal basale alla 12° settimana, delle risposte rispetto ai criteri adattati ACR pediatrici e ai suoi componenti, rispetto a quelli osservati nello studio controllato verso placebo (G2305). Alla 12° settimana, le risposte rispetto ai criteri adattati ACR30, 50, 70, 90 e 100 pediatrici sono state: rispettivamente, 70%, 69%, 61%, 49% e 30%, e il 28% dei pazienti presentava uno stato di malattia inattiva (N=178).

Anche se limitate, le evidenze dagli studi clinici suggeriscono che i pazienti che non rispondono a tocilizumab o ad anakinra possono rispondere a canakinumab.

L’efficacia osservata negli studi G2305 e G2301 è stata mantenuta nello studio di estensione a lungo termine, in corso, in aperto (dati disponibili con una mediana di 49 settimane di follow-up). In questo studio, 25 pazienti che avevano avuto una forte risposta ACR per un minimo di 5 mesi, avevano ridotto la dose di canakinumab a 2 mg/kg ogni 4 settimane e mantenuto la risposta ACR 100 pediatrica per il tempo di somministrazione della dose ridotta (mediana di 32 settimane,

8-124 settimane).

Studio G2306

G2306 era uno studio in aperto per valutare il mantenimento della risposta al trattamento con la riduzione della dose di canakinumab (2 mg/kg ogni 4 settimane) o con il prolungamento dell’intervallo di somministrazione della dose (4 mg/kg ogni 8 settimane), nei pazienti con SJIA che erano in trattamento con canakinumab, 4 mg/kg ogni 4 settimane. Settantacinque pazienti di età tra 2 e 22 anni, che avevano mantenuto lo stato di malattia inattiva per almeno 6 mesi consecutivi (remissione clinica) con canakinumab, in monoterapia, inclusi i pazienti che sono stati in grado di mantenere lo stato di malattia inattiva con l’interruzione del corticosteroide concomitante e/o dell’uso di metotrexato per almeno 4 settimane, sono stati randomizzati a ricevere canakinumab 2 mg/kg ogni 4 settimane(N=38) o canakinumab 4 mg/kg ogni 8 settimane (N=37). Dopo 24 settimane, il 71% (27/38) dei pazienti che aveva ricevuto la dose ridotta (2 mg/kg ogni 4 settimane) e l’84% (31/37) dei pazienti trattati prolungando l’intervallo di somministrazione della dose (4 mg/kg ogni 8 settimane), sono stati in grado di mantenere lo stato di malattia inattiva per 6 mesi. Dei pazienti in remissione clinica che avevano continuato con un’ulteriore riduzione della dose (1 mg/kg ogni 4 settimane) o con un prolungamento dell’intervallo di somministrazione della dose (4 mg/kg ogni 12 settimane), rispettivamente, il 93% (26/28) e il 91% (30/33) dei pazienti, sono stati in grado di mantenere lo stato di malattia inattiva per 6 mesi. Ai pazienti che avevano mantenuto lo stato di malattia inattiva per ulteriori 6 mesi con questo schema di dosaggio più basso, è stato permesso di interrompere il

trattamento con canakinumab. Complessivamente, il 33% (25/75) dei pazienti randomizzati nel braccio di riduzione della dose o di prolungamento dell’intervallo di somministrazione della dose, è stato in grado di interrompere il trattamento con canakinumab e di mantenere lo stato di malattia inattiva per 6 mesi. La percentuale di reazioni avverse in entrambi i bracci di trattamento è stata simile alla percentuale osservata nei pazienti trattati con canakinumab 4 mg/kg, ogni 4 settimane.

SJIA in giovani adulti e AOSD

In studi clinici interventistici, ha ricevuto Ilaris un totale di 324 pazienti con SJIA, di età compresa nell’intervallo 2 – <20 anni, inclusi 293 pazienti di età 2 – <16 anni, 21 pazienti di età 16 – <18 anni e 10 pazienti di età 18 – <20 anni. L’efficacia e la sicurezza di canakinumab in pazienti giovani adulti con SJIA, di età compresa tra 16 e 20 anni, sono risultate coerenti con l’efficacia e la sicurezza osservate nei pazienti di età inferiore a 16 anni. Sulla base di dati di letteratura, ci si attende che il profilo di efficacia e di sicurezza nei pazienti con AOSD sia simile a quello dei pazienti con SJIA.

Artrite gottosa

L’efficacia di canakinumab nel trattamento degli attacchi acuti di artrite gottosa, è stata dimostrata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso farmaco attivo, in pazienti con artrite gottosa recidivante (? 3 attacchi nei precedenti 12 mesi), non in grado di usare FANS o colchicina (a causa di controindicazione, intolleranza o perdita di efficacia). Gli studi avevano una durata di 12 settimane seguite da una fase di estensione in doppio cieco di 12 settimane. Un totale di 225 pazienti è stato trattato con canakinumab 150 mg per via sottocutanea e 229 pazienti sono stati trattati con triamcinolone acetonide (TA) 40 mg per via intramuscolare, all’ingresso nello studio e in occasione di un nuovo attacco. Il numero medio di attacchi di artrite gottosa nei precedenti 12 mesi è stato 6,5. Oltre l’85% dei pazienti ha avuto malattie concomitanti, incluse ipertensione (60%), diabete (15%), cardiopatia ischemica (12%), e malattia renale cronica allo stadio ? 3 (25%). Circa un terzo dei pazienti arruolati (76 [33,8%] nel gruppo canakinumab e 84 [36,7%] nel gruppo triamcinolone acetonide), aveva una documentata impossibilità (intolleranza, controindicazione o mancanza di risposta) ad utilizzare sia FANS che colchicina. Il trattamento concomitante con terapia uricosurica è stato segnalato dal 42% dei pazienti all’ingresso nello studio.

Gli obiettivi co-primari (co-primary endpoints) erano: (i) intensità del dolore dell’artrite gottosa (scala analogica visiva, VAS) a 72 ore dopo la dose, e (ii) tempo al primo nuovo attacco di artrite gottosa.

Per la popolazione complessiva in studio l’intensità del dolore è stata inferiore, in maniera statisticamente significativa, per canakinumab 150 mg, rispetto a triamcinolone acetonide, a 72 ore. Canakinumab ha ridotto anche il rischio di sviluppare attacchi successivi (vedere Tabella 5).

I risultati di efficacia in un sottogruppo di pazienti non in grado di utilizzare sia FANS sia colchicina e che erano in trattamento con terapia uricosurica, che non hanno risposto alla terapia uricosurica o per i quali era controindicata la terapia uricosurica (N=101), sono stati in linea con la popolazione complessiva in studio, con una differenza statisticamente significativa rispetto a triamcinolone acetonide, per l’intensità del dolore a 72 ore (-10,2 mm, p=0,0208) e per la riduzione del rischio di sviluppare attacchi successivi (Hazard ratio 0,39, p=0,0047 alla 24° settimana).

I risultati di efficacia in un sottogruppo molto ristretto limitato a correnti utilizzatori di terapia uricosurica (N=62), sono presentati nella Tabella 5. Il trattamento con canakinumab ha indotto una riduzione del dolore e ridotto il rischio di sviluppare successivi attacchi in pazienti utilizzatori di terapia uricosurica e non in grado di utilizzare nè FANS, nè colchicina, anche se la differenza osservata del trattamento rispetto a triamcinolone acetonide è stata meno pronunciata rispetto a quella osservata nella popolazione complessiva in studio.

Tabella 5 Efficacia per la popolazione complessiva in studio e in un sottogruppo di pazienti in trattamento con terapia uricosurica e non in grado di utilizzare nè FANS, nè colchicina

Obiettivo di efficacia (Efficacy endpoint)

Popolazione totale in studio; N=454

Non in grado di utilizzare nè FANS nè colchicina; in trattamento con terapia uricosurica

Trattamento degli attacchi di artrite gott N=62
osa misurato come intensità del dolore (VAS) a 72 h
Differenza media stimata con il -10,7 -3,8
metodo dei minimi quadrati verso
triamcinolone acetonide (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1)
CI p < 0,0001* p=0,2798
p-value, 1-coda
Riduzione del rischio di successivi attacchi di artrite gottosa misurata come tempo alla prima nuova ricaduta (24 settimane)
Hazard ratio verso triamcinolone 0,44 0,71
acetonide
CI (0,32, 0,60) (0,29, 1,77)
p-value, 1-coda p < 0,0001* p=0,2337
* Denota un p-value significativo ? 0,025

I risultati di sicurezza hanno mostrato un aumento dell’incidenza di eventi avversi per canakinumab rispetto a triamcinolone acetonide, con il 66% vs il 53% dei pazienti che ha manifestato un qualsiasi evento avverso e il 20% vs il 10% di pazienti che ha manifestato come evento avverso un’infezione nelle 24 settimane.

Anziani

Complessivamente, nei pazienti anziani di età ? 65 anni, il profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità di canakinumab è stato paragonabile a quello dei pazienti di età < 65 anni.

Pazienti in terapia di riduzione dei livelli di acido urico (terapia uricosurica)

In studi clinici, canakinumab è stato somministrato con sicurezza in concomitanza con terapia uricosurica. Nella popolazione complessiva in studio, i pazienti in terapia uricosurica hanno avuto una minore differenza tra i trattamenti, sia nella riduzione del dolore che nella riduzione del rischio di sviluppare attacchi successivi di artrite gottosa, rispetto ai pazienti non in terapia uricosurica.

Immunogenicità

In circa l’1,5%, il 3% e il 2% dei pazienti trattati con canakinumab, rispettivamente per CAPS, SJIA e per artrite gottosa, sono stati osservati anticorpi anti canakinumab. Non sono stati evidenziati anticorpi neutralizzanti. Non è stata osservata una correlazione apparente tra sviluppo di anticorpi e risposta clinica o eventi avversi.

Non sono stati identificati anticorpi contro canakinumab nei pazienti con TRAPS, HIDS/MKD e FFM, trattati con dosi di 150 mg e 300 mg nel corso del trattamento di 16 settimane.

Popolazione pediatrica

Il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha completato quattro piani di sviluppo pediatrico per Ilaris (rispettivamente, nelle CAPS, SJIA, FFM – HIDS/MKD e TRAPS). Le informazioni sul prodotto sono state aggiornate per includere i risultati di studi con Ilaris nella popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ilaris in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’artrite gottosa (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Ilaris 150 mg/ml: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ilaris 150 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ilaris 150 mg/ml

CAPS

Assorbimento

Il picco della concentrazione sierica di canakinumab (Cmax) si manifestava dopo circa 7 giorni dalla somministrazione singola sottocutanea di 150 mg, in pazienti adulti con CAPS. L’emivita terminale media è stata di 26 giorni. Valori medi di Cmax e di AUCinf dopo una dose singola di 150 mg per via sottocutanea in un tipico paziente adulto con CAPS (70 mg), sono stati 15,9 µg/ml e 708 µg*d/ml. Si stima che la biodisponibilità assoluta di canakinumab somministrato per via sottocutanea sia del 66%. I parametri di esposizione (come AUC e Cmax) aumentavano proporzionalmente all’aumentare della dose, oltre l’intervallo di dosaggio da 0,30 a 10,0 mg/kg, somministrato per infusione endovenosa o da 150 a 600 mg, come iniezione sottocutanea. Allo stato stazionario, i valori attesi di esposizione (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w), dopo somministrazione sottocutanea, rispettivamente, di 150 mg o 2 mg/kg, ogni 8 settimane, sono stati leggermente superiori nella categoria di peso 40-70 kg (6,6 µg/ml,

24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml), rispetto alle categorie di peso < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml,

566 µg*d/ml) e > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Il rapporto di accumulo previsto è stato 1,3 volte dopo un periodo di 6 mesi di somministrazione sottocutanea di 150 mg di canakinumab ogni 8 settimane.

Distribuzione

Canakinumab si lega a IL-1 beta sierica. Il volume di distribuzione (Vss) di canakinumab varia secondo il peso corporeo. Si stima che in un paziente con CAPS di 70 kg CL sia di 6,2 litri.

Eliminazione

La clearance apparente (CL/F) di canakinumab aumenta con il peso corporeo. Si è stimato che in un paziente con CAPS di 70 kg sia di 0,17 l/d e in un paziente di 33 kg con SJIA sia di 0,11 l/d. Dopo aver considerato le differenze di peso corporeo, non sono state osservate differenze clinicamente significative delle proprietà farmacocinetiche di canakinumab tra pazienti con CAPS e SJIA.

Non c’è stata indicazione di clearance accelerata o di modifica in funzione del tempo, delle proprietà farmacocinetiche di canakinumab a seguito di somministrazioni ripetute. Non sono state osservate differenze di farmacocinetica relative al sesso e all’età dopo la correzione per il peso corporeo.

TRAPS, HIDS/MKD e FFM

La biodisponibilità nei pazienti con TRAPS, HIDS/MKD e FFM non è stata determinata in modo indipendente. La clearance apparente (CL/F) nella popolazione con TRAPS, HIDS/MKD e FFM, per peso corporeo di 55 kg (0,14 l/d), è risultata paragonabile a quella nella popolazione con CAPS per peso corporeo di 70 kg (0,17 l/d). Il volume apparente di distribuzione (V/F) è stato di 4,96 l per peso corporeo di 55 kg.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 150 mg ogni 4 settimane, si stima che la concentrazione minima di canakinumab alla 16° settimana (Cmin) sia di 15,4 ± 6,6 ?g/ml. L’AUCtau

stimata allo stato stazionario

(steady state)

è stata di 636,7 ± 260,2 ?g*d/ml.

Malattia di Still (AOSD e SJIA)

La biodisponibilità nei pazienti con SJIA non è stata determinata in modo indipendente. La clearance apparente per kg di peso corporeo (CL/F per kg) è risultata paragonabile tra la popolazione con CAPS e SJIA (0,004 l/d per kg). Il volume apparente di distribuzione per kg (V/F per kg) è stato di 0,14 l/kg.

Dopo somministrazione ripetuta di 4 mg/kg ogni 4 settimane, il rapporto di accumulo di canakinumab è stato di 1,6 volte in pazienti con SJIA. Lo stato stazionario (steady state) è stato raggiunto dopo

110 giorni. La media complessiva prevista (±SD) per Cmin,ss, Cmax,ss e AUC,ss4w è stata, rispettivamente, 14,7±8,8 ?g/ml, 36,5 ± 14,9 ?g/ml e 696,1 ± 326,5 ?g*d/ml.

In ciascun gruppo di età l’AUCss è stata di 692, 615, 707 e 742 µg*d/ml per, rispettivamente, 2-3, 4-5, 6-11 e 12-19 anni. Quando sono stati stratificati per il peso, è stata osservata un’esposizione mediana inferiore (30-40%) per Cmin,ss (11,4 vs 19 µg/ml) e AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) per la categoria di peso inferiore (? 40 kg), rispetto alla categoria di peso maggiore (> 40 kg).

Sulla base dell’analisi di modelli farmacocinetici di popolazione, la farmacocinetica di canakinumab in pazienti giovani adulti con SJIA, di età compresa tra 16 e 20 anni, era risultata simile a quella dei pazienti di età inferiore a 16 anni. L’esposizione allo stato stazionario (steady state), prevista per canakinumab ad un livello di dose di 4 mg/kg (massimo 300 mg), in pazienti di età superiore ai

20 anni, era paragonabile a quella in pazienti con SJIA di età inferiore ai 20 anni. Popolazione con artrite gottosa

Nei pazienti con artrite gottosa, la biodisponibilità non è stata determinata indipendentemente. La

clearance

apparente per kg di peso corporeo (CL/F per kg) è stata paragonabile tra la popolazione con gotta e con CAPS (0,004 l/d/kg). L’esposizione media in un tipico paziente con artrite gottosa (93 kg), dopo una singola dose da 150 mg per via sottocutanea (Cmax: 10,8 µg/ml e AUCinf: 495 µg*d/ml), è stata inferiore di quella di un tipico paziente con CAPS di 70 kg (15,9 µg/ml e 708 µg*d/ml). Ciò è in linea con l’incremento osservato della CL/F con il peso corporeo.

Il rapporto di accumulo previsto è stato di 1,1 volte, dopo somministrazione sottocutanea di 150 mg di canakinumab ogni 12 settimane.

Popolazione pediatrica

Il picco di concentrazioni di canakinumab si manifestava tra 2 e 7 giorni (Tmax), dopo la somministrazione singola per via sottocutanea di canakinumab 150 mg o 2 mg/kg, in pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 4 anni. L’emivita terminale variava da 22,9 a 25,7 giorni, analogamente alle proprietà farmacocinetiche osservate negli adulti. Sulla base dell’analisi di modelli farmacocinetici di popolazione, la farmacocinetica di canakinumab, in bambini da 2 a < 4 anni di età, è risultata simile a quella dei pazienti di 4 anni di età e oltre. Si è stimato che il tasso di assorbimento sottocutaneo diminuisca con l’età e sembra che sia più veloce nei pazienti più giovani. Di conseguenza, il Tmax è stato più breve (3,6 giorni) nei pazienti con SJIA più giovani (2-3 anni), rispetto ai pazienti con SJIA più anziani (12-19 anni; Tmax 6 giorni). La biodisponibilità (AUCss) non è stata influenzata.

Un’ulteriore analisi farmacocinetica ha mostrato che la farmacocinetica di canakinumab in 6 pazienti pediatrici con CAPS, di età inferiore ai 2 anni, è risultata simile alla farmacocinetica in pazienti pediatrici di età compresa tra 2-4 anni. Sulla base dell’analisi di modelli di farmacocinetica di popolazione, le esposizioni attese dopo la somministrazione di 2 mg/kg sono state comparabili tra i gruppi di età pediatrica con CAPS, ma sono state inferiori di circa il 40% nei pazienti pediatrici con peso corporeo molto basso (es., 10 kg), rispetto ai pazienti adulti (dosaggio da 150 mg). Ciò è consistente con le osservazioni di maggiore esposizione in gruppi di pazienti con CAPS con peso corporeo maggiore.

Nelle TRAPS, HIDS/MKD e FFM, i parametri di esposizione (concentrazioni minime) sono risultati paragonabili tra i gruppi di età da 2 a < 20 anni, dopo somministrazione sottocutanea di canakinumab 2 mg/kg ogni 4 settimane.

Le proprietà farmacocinetiche sono simili nei pazienti pediatrici con CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FFM e SJIA.

Anziani

Non sono state osservate modifiche dei parametri farmacocinetici sulla base della clearance o del volume di distribuzione tra pazienti anziani e pazienti adulti di età < 65 anni.

Ilaris 150 mg/ml: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ilaris 150 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ilaris 150 mg/ml è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ilaris 150 mg/ml: dati sulla sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di reattività crociata, tossicità a dosi ripetute, immunotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Non sono stati condotti studi formali di cancerogenicità con canakinumab.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ilaris 150 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ilaris 150 mg/ml

Ilaris 150 mg/ml: interazioni

Non sono state studiate le interazioni di canakinumab con altri medicinali, in studi formali.

Un aumento dell’incidenza di infezioni gravi è stato associato alla somministrazione di un altro bloccante dell’IL-1 in combinazione con inibitori del TNF. Non è raccomandato l’uso di canakinumab con inibitori del TNF, in quanto può aumentare il rischio di infezioni gravi.

Non sono disponibili dati sugli effetti di vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con canakinumab. Pertanto, i vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con canakinumab, a meno che i benefici siano chiaramente superiori ai rischi. Se dopo l’inizio del trattamento con canakinumab è necessaria la vaccinazione con vaccini vivi, si raccomanda di attendere almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione di canakinumab e prima della successiva (vedere paragrafo 4.4).

I risultati di uno studio in soggetti adulti sani hanno dimostrato che una singola dose di 300 mg di canakinumab non ha modificato l’induzione e la persistenza della risposta anticorpale dopo vaccinazione con il vaccino influenzale o con il vaccino meningococcico a base di proteina glicosilata.

I risultati di uno studio, in pazienti con CAPS di età pari o inferiore a 4 anni della durata di

56 settimane, in aperto, hanno dimostrato che tutti i pazienti che avevano ricevuto le vaccinazioni dell’infanzia, previste dalla pratica medica, con vaccini non vivi hanno sviluppato livelli protettivi di anticorpi.

Ilaris 150 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ilaris 150 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Ilaris altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il trattamento con Ilaris può provocare capogiro/vertigini o astenia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano tali sintomi durante il trattamento con Ilaris, devono aspettare che scompaiano completamente prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco