Ilumetri (Tildrakizumab): sicurezza e modo d’azione
Ilumetri (Tildrakizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ilumetri è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti candidati a una terapia sistemica.
Ilumetri: come funziona?
Ma come funziona Ilumetri? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ilumetri
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC17 Meccanismo d’azione
Tildrakizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG1/k che si lega specificatamente alla subunità proteica p19 della citochina 23 (IL-23) senza legarsi al recettore IL-12 e inibendone l’interazione con il recettore specifico IL-23.
IL-23 è una citochina fisiologicamente coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Tildrakizumab inibisce il rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie.
Efficacia e sicurezza clinica
Negli studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo reSURFACE 1 e reSURFACE 2 sono stati arruolati in totale 1.862 pazienti a partire dai 18 anni di età che manifestavano psoriasi a placche in almeno il 10% della superficie corporea, con un punteggio della Valutazione globale del medico (PGA) ?3 nella valutazione complessiva della psoriasi (spessore delle placche, eritema e desquamazione) su una scala di gravità da 0 a 5, un indice di misurazione della gravità e dell’estensione della psoriasi (PASI) ?12 e che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica.
In questi studi, i pazienti sono stati randomizzati a placebo o tildrakizumab (a dosi di 200 mg e 100 mg alla settimana 0, 4 e successivamente ogni dodici settimane [Q12W]), fino a 52 o 64 settimane. Nello studio con comparatore attivo (reSURFACE2), i pazienti sono stati randomizzati anche a ricevere etanercept 50 mg 2 volte a settimana per 12 settimane e successivamente una volta a settimana fino a 28 settimane.
Le caratteristiche demografiche e basali complessive degli studi reSURFACE1 e reSURFACE2 erano coerenti con le singole sperimentazioni. I pazienti avevano un’età compresa fra 18 e 82 anni, con un’età media di 45,9. Il punteggio medio PASI al basale andava da 17,7 a 18,4 fra i gruppi di trattamento. Il punteggio PGA al basale era marcato o severo nel 33,4% dei pazienti. Di tutti i pazienti, il 35,8% aveva precedentemente ricevuto fototerapia, il 41,1% aveva precedentemente ricevuto una terapia sistemica convenzionale, il 16,7% aveva precedentemente ricevuto una terapia biologica per il trattamento della psoriasi a placche. Un totale pari al 15,4% dei pazienti dello studio presentava un’anamnesi di artrite psoriasica. L’indice dermatologico della qualità della vita (DLQI) medio al basale variava da 13,0 a 14,8.
Gli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2 hanno valutato le variazioni rispetto al basale alla settimana 12 nei due endpoint co-primari: 1) PASI 75 e 2) PGA pari a “0” (azzerato) o “1” (minimo), con un miglioramento di almeno 2 punti rispetto al basale. Altri esiti valutati includevano la percentuale di pazienti che hanno raggiunto PASI 90, PASI 100, la percentuale di pazienti con DLQI 0 o 1 e il mantenimento dell’efficacia fino a 52/64 settimane.
I risultati ottenuti alle settimane 12, 28 e oltre (fino alla settimana 64 in reSURFACE 1 e fino alla settimana 52 in reSURFACE 2) sono presentati nella Tabella 2 e nella Tabella 3.
Tabella 2. Riassunto dei tassi di risposta negli Studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2
| Settimana 12 (2 dosi)* | Settimana 28 (3 dosi)* | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 200 mg | 100 mg | Placebo | Etanercept | 200 mg | 100 mg | Etanercept | |
| reSURFACE1 | |||||||
| Numero di pazienti | 308 | 309 | 154 | – | 298 | 299 | – |
| PASI 75a (%) | 62,3†b | 63,8†b | 5,8b | – | 81,9c | 80,4c | – |
|
PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ?2 rispetto al basalea (%) |
59,1†b | 57,9†b | 7,1b | – | 69,1c | 66,0c | – |
| PASI 90 (%) | 35,4†b | 34,6†b | 2,6b | – | 59,0c | 51,6c | – |
| PASI 100 (%) | 14,0†b | 13,9†b | 1,3b | – | 31,5c | 23,5c | – |
| Punteggio DLQI 0 o 1 (%) | 44,2† | 41,5 † | 5,3 | – | 56,7c | 52,4c | – |
| reSURFACE2 | |||||||
| Numero di pazienti | 314 | 307 | 156 | 313 | 299 | 294 | 289 |
| PASI 75a (%) | 65,6†‡b | 61,2†‡b | 5,8b | 48,2b | 72,6‡b | 73,5‡b | 53,6b |
|
PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ?2 rispetto al basalea (%) |
59,2†¥b | 54,7†b | 4,5b | 47,6b | 69,2‡b | 64,6‡b | 45,3b |
| PASI 90 (%) | 36,6†‡b | 38,8†‡b | 1,3b | 21,4b | 57,7‡c | 55,5‡c | 29,4 c |
| PASI 100 (%) | 11,8†‡b | 12,4†‡b | 0 | 4,8b | 27,0‡c | 22,8‡c | 10,7c |
| Punteggio DLQI 0 o 1 (%) | 47,4†¥ | 40,2† | 8,0 | 35,5 | 65,0‡c | 54,1‡c | 39,4c |
a Endpoint di efficacia co-primario alla settimana 12.
b Imputazione di non responder per dati mancanti.
c Nessuna imputazione per dati mancanti.
*Il numero di dosi somministrate si riferisce solo ai gruppi trattati con tildrakizumab.
n = numero di pazienti nella serie di analisi completa per i quali i dati erano disponibili, dopo imputazione quando applicabile. valori p calcolati utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per peso corporeo (?90 kg, >90 kg) ed esposizione pregressa a terapia biologica per la psoriasi (sì/no).
† p?0,001 rispetto a placebo; ‡ p?0,001 rispetto a etanercept; ¥ p?0,05 rispetto a etanercept.
Mantenimento della risposta
Il mantenimento della risposta negli studi reSURFACE1 e reSURFACE2 è presentato nella Tabella 3. Il mantenimento e la persistenza nel tempo della risposta PASI 90 sono presentati nella Figura 1.
Tabella 3. Mantenimento della risposta negli studi reSURFACE 1 e reSURFACE 2
| Risposta a lungo terminea,b | ||||
|---|---|---|---|---|
| 200 mg | 100 mg | |||
| reSURFACE 1 | Settimana 28 | Settimana 64 | Settimana 28 | Settimana 64 |
| Numero di pazienti | 116 | 114 | 115 | 112 |
|
PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ?2 rispetto al basale (%) |
80,2 | 76,3 | 80,9 | 61,6 |
| PASI 90 (%) | 70,7 | 74,6 | 65,2 | 58,0 |
| PASI 100 (%) | 38,8 | 40,4 | 25,2 | 32,1 |
| reSURFACE 2 | Settimana 28 | Settimana 52 | Settimana 28 | Settimana 52 |
| Numero di pazienti | 108 | 105 | 213 | 204 |
|
PGA “assente” o “minimo” con un miglioramento di grado ?2 rispetto al basale (%) |
88,0 | 84,8 | 84,0 | 79,4 |
| PASI 90 (%) | 75,0 | 81,9 | 74,2 | 78,4 |
| PASI 100 (%) | 34,3 | 46,7 | 30,2 | 35,3 |
a Risposta a lungo termine in pazienti che erano responder (avevano raggiunto almeno PASI 75) a tildrakizumab alla settimana 28.
b Nessuna imputazione per dati mancanti.
Figura 1. Mantenimento e persistenza nel tempo della risposta PASI 90. Percentuale di pazienti con risposta PASI 90 fino alla settimana 64 (Serie di analisi completa Parte 3*)
74.6
58
31.7
21.6
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90
80
70
60
Responder (%)
50
40
30
20
10
0
S4 S8 S12 S16 S22 S28 S32 S36 S40 S44 S48 S52 S56 S60 S64
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Ilumetri 100 mg –> Placebo** Ilumetri 100 mg
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Ilumetri 200 mg –> Placebo** Ilumetri 200 mg
Pazienti randomizzati a tildrakizumab 100 mg o tildrakizumab 200 mg nella Parte 1 che erano PASI 75 responder alla settimana 28 (reSURFACE1).
*Nessuna imputazione di dati mancanti.
**Questi pazienti sono passati a placebo alla settimana 28.
Qualità della vita/Esiti riferiti dai pazienti
Alla settimana 12 e nel confronto tra studi, a tildrakizumab si associava un miglioramento statisticamente significativo degli indici di qualità di vita correlata alla salute, valutata con il DLQI (Tabella 2). I miglioramenti venivano mantenuti nel tempo con, alla settimana 52, il 63.7% (gruppo 100 mg) e 73.3% (gruppo 200 mg) dei pazienti nello studio reSURFACE 1, ed il 68.8% (gruppo 100 mg) e 72.4% (gruppo 200 mg) dei pazienti nello studio reSURFACE 2 che erano responder con PASI 75 alla settimana 28 e un punteggio DLQI di 0 o 1.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ilumetri in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della psoriasi a placche (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ilumetri: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ilumetri, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ilumetri
Assorbimento
La formulazione sottocutanea di tildrakizumab ha mostrato una biodisponibilità assoluta che va dal 73% (90% IC: 46% – 115%, 200 mg SC rispetto a 3 mg/kg IV) all’80% (90% IC: 62% – 103%, 50 mg SC rispetto a 0,5 mg/kg IV) in soggetti sani, in seguito a un confronto trasversale su dosi singole. La concentrazione massima è stata raggiunta 6,2 giorni dopo l’iniezione.
L’analisi farmacocinetica della popolazione indicava una biodisponibilità del 31% superiore nei soggetti sani rispetto ai pazienti.
Allo stato stazionario, dopo la somministrazione di 100 mg di tildrakizumab in soggetti con psoriasi a placche da moderata a severa, le medie geometriche (CV %) dei valori di AUC0-? e Cmax erano rispettivamente pari a 305 ?g·giorno/mL (41%) e 8,1 ?g/mL (34%), mentre in seguito alla somministrazione di 200 mg, erano rispettivamente pari a 612 ?g·giorno/mL (40%) e 16,3 µg/mL (33%).
Distribuzione
Tildrakizumab possiede una distribuzione extravascolare limitata con valori del volume di distribuzione (Vd) che vanno da 76,9 a 106 mL/kg.
Biotrasformazione
Eliminazione
I valori di clearance variano da 2,04 a 2,52 mL/giorno/kg e l’emivita era pari a 23,4 giorni (23% CV) nei soggetti con psoriasi a placche.
Linearità/Non linearità
Tildrakizumab ha mostrato una farmacocinetica dose-correlata in soggetti con psoriasi a placche ad un intervallo di dose da 50 mg a 400 mg in seguito alla somministrazione sottocutanea, con una clearance indipendente dalla dose.
Lo stato stazionario viene raggiunto entro 16 settimane con un regime clinico di 0, 4 e successivamente ogni 12 settimane, con un accumulo di 1,1 volte nell’esposizione fra la settimana 1 e la settimana 12, indipendentemente dalla dose.
Peso corporeo
I modelli farmacocinetici di popolazione indicavano che l’esposizione diminuiva in base all’aumento del peso corporeo. La media geometrica dell’esposizione (AUC0-? allo stato stazionario) prevista nei pazienti adulti con un peso >90 kg in seguito a una dose di 100 mg o 200 mg SC era circa il 30% inferiore rispetto a quella in un paziente adulto con un peso ?90 kg (vedere paragrafo 4.2).
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Anziani
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’età non aveva un’influenza clinicamente significativa sulla clearance di tildrakizumab nei soggetti adulti con psoriasi a placche. In seguito alla somministrazione di 100 mg o 200 mg di tildrakizumab, i soggetti a partire dai 65 anni di età (rispettivamente n=81 e n=82) avevano una clearance di tildrakizumab simile a quella riscontrata nei soggetti di età inferiore ai 65 anni (n=884).
Insufficienza renale ed epatica
Non è stato condotto alcuno studio formale sull’influenza dell’insufficienza epatica o renale sulla farmacocinetica di tildrakizumab. Tildrakizumab è catabolizzato negli amminoacidi che lo compongono tramite processi generali di degradazione proteica e non è eliminato attraverso la via renale o epatica.
Ilumetri: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ilumetri agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ilumetri è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ilumetri: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di tildrakizumab negli animali. Studi sui modelli tumorali nei topi hanno mostrato che l’inibizione selettiva di IL-23p19 non aumenta il rischio cancerogeno.
Nelle scimmie cynomolgus, è stata rilevata una quantità trascurabile di prodotto secreto nel latte materno. Un mese dopo la nascita, il rapporto latte/siero era ?0,002. È stato dimostrato che tildrakizumab oltrepassa la barriera placentare. Dopo dosi ripetute somministrate a scimmie cynomolgus gravide, le concentrazioni sieriche erano quantificabili nel feto, ma studi di tossicità sul feto non hanno rivelato alcun effetto indesiderato.
Non è stato osservato alcun effetto sui parametri di fertilità, come gli organi riproduttivi, la durata del ciclo mestruale e/o gli ormoni nelle scimmie cynomolgus di sesso maschile e femminile a cui era stato somministrato tildrakizumab a dosi 100 volte superiori all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata in base all’AUC.
In uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e post-natale nelle scimmie, non è stato osservato alcun aumento correlato nelle interruzioni di gravidanza a esposizioni fino a 85 volte oltre quella prevista nell’uomo alla dose raccomandata. Non è stato notato alcun effetto dannoso nei neonati in caso di esposizione della madre a una dose 9 volte superiore all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata . Due decessi neonatali rilevati in scimmie a cui era stato somministrato tildrakizumab a dosi 85 volte superiori all’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata sono stati attribuiti a una possibile infezione virale e la correlazione con il trattamento non è risultata certa. La significatività clinica di questi risultati non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ilumetri: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ilumetri
Ilumetri: interazioni
Vaccini
Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi o inattivati. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Ilumetri (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni con il citocromo p450
Interazioni con altri agenti immunosoppressivi o fototerapia
La sicurezza e l’efficacia di Ilumetri in associazione con altri agenti immunosoppressivi, inclusi i farmaci biologici o la fototerapia, non sono state valutate.
Ilumetri: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ilumetri: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ilumetri non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco