Immunoprin (Azatioprina): sicurezza e modo d’azione
Immunoprin (Azatioprina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
L’azatioprina è indicata nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).
L’azatioprina è indicata in combinazione con altri farmaci immunosoppressori nella profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti che ricevono trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.
L’azatioprina è indicata, da sola o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che non tollerano gli steroidi e sono dipendenti da questi, e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi:
artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere controllata da farmaci meno tossici [DMARDS, farmaci antireumatici che modificano la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)]
malattie infiammatorie intestinali di entità moderata o severa (malattia di Crohn o colite ulcerosa)
lupus eritematoso sistemico
dermatomiosite
epatite cronica attiva autoimmune
poliarterite nodosa
anemia emolitica autoimmune tipo caldo refrattaria
porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica
Immunoprin: come funziona?
Ma come funziona Immunoprin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Immunoprin
Gruppo farmacoterapeutico: Altri farmaci immunosoppressori Codice ATC: L04AX01
L’azatioprina è usata come antimetabolita immunosoppressore da sola o, più comunemente, in combinazione con altri farmaci (di solito corticosteroidi) che influenzano la risposta immunitaria.
L’azatioprina è un derivato imidazolico della 6-mercaptopurina (6-MP). In vivo viene rapidamente scissa in 6-MP e 1-metil-4-nitro-5-tioimidazolo.
La 6-MP attraversa facilmente le membrane cellulari, e all’interno delle cellule, viene convertita in numerosi analoghi solforati della purina, tra cui il principale nucleotide attivo, l’acido tioinosinico. L’attività della parte metilnitroimidazolica della molecola non è stata ancora chiaramente definita. Tuttavia, in vari sistemi essa sembra modificare l’attività dell’azatioprina, rispetto a quella della 6- MP.
L’azatioprina ha un effetto sia sulla reazione immunologica che sulla crescita tumorale. Il suo ruolo principale è stato quello di agente che sopprime la risposta immune. L’esatto meccanismo con cui si ottiene tale effetto non è noto. Tuttavia, sono stati suggeriti i seguenti meccanismi di azione:
L’azione come antimetabolita purinico della 6-MP liberata.
Il possibile blocco per alchilazione dei gruppi –SH.
L’inibizione di numerose vie nella biosintesi degli acidi nucleici, e quindi l’impedimento della proliferazione e dell’attività delle cellule immunocompetenti (linfociti B e T).
Il danno dell’acido desossiribonucleico (DNA) attraverso l’incorporazione di analoghi solforati della purina.
Immunoprin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Immunoprin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Immunoprin
Dopo somministrazione orale, l’azatioprina è bene assorbita. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione di una dose. L’azatioprina si distribuisce rapidamente in tutto il corpo. L’emivita plasmatica è di 3-5 ore. Soltanto il 30% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Il 12% penetra nel liquor.
L’azatioprina è estesamente metabolizzata ad acido 6-tioinosinico e metil-mercaptopurina ribonucleotide, che sono in parte responsabili dell’effetto del farmaco.
L’effetto in vivo è complicato dall’azione del metil-nitroimidazolo, riscontrato anch’esso.
Fino al 50% di una dose viene escreto nelle urine durante le prime 24 ore dopo la somministrazione, per il 10% circa come sostanza immodificata. Solo il 12,6% della dose viene escreto in 48 ore con le feci. Non vi sono segni di circolazione enteroepatica.
Nei pazienti con ridotta funzione renale può essere necessario ridurre il dosaggio, probabilmente quale risultato della diminuita eliminazione dei metaboliti attivi dell’azatioprina.
Il metabolismo dell’azatioprina è alterato anche nei pazienti con funzione epatica compromessa. La conversione nella forma attiva è ridotta, e in particolare è diminuita la degradazione a metaboliti eliminabili (vedì paragrafì 4.2 e 4.4).
Nel colostro e nel latte di donne trattate con l’azatioprina è stata identificata la mercaptopurina, un metabolita dell’azatioprina.
Immunoprin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Immunoprin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Immunoprin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Immunoprin: dati sulla sicurezza
Teratogenicità o letalità embrionale sono state osservate in numerose specie animali con vari gradi di sensibilità. Nei conigli, una dose di 5-15 mg/kg di peso corporeo/die somministrata ai giorni 6-14 della gravidanza ha prodotto anomalie scheletriche, e nei topi e nei ratti dosi di 1-2 mg/kg di peso corporeo/die somministrate ai giorni 3-12 della gravidanza sono risultate letali per gli embrioni.
L’azatioprina è risultata mutagena in numerosi test di genotossicità in vitro e in vivo.
In studi a lungo termine sulla cancerogenicità dell’azatioprina nei topi e nei ratti, è stata osservata una aumentata incidenza di linfosarcomi (topi) e tumori epiteliali e carcinomi (ratti) per dosi corrispondenti fino al doppio di quelle terapeutiche umane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Immunoprin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Immunoprin
Immunoprin: interazioni
Allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo hanno un effetto inibitore sul metabolismo dell’azatioprina attraverso il blocco dell’enzima xantina-ossidasi. Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo sono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio di quest’ultima va ridotto a un quarto di quello originario (vedì paragrafì 4.2 e 4.4).
Esiste la prova clinica che l’azatioprina antagonizza l’effetto dei miorilassanti non- depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l’azatioprina fa regredire il blocco neuromuscolare indotto dalla d-tubocurarina, e dimostrano che potenzia quello indotto dalla succinilcolina (vedì paragrafo 4.4).
Se l’azatioprina è combinata con altri immunosoppressori come le ciclosporina e il tacrolimus, si deve tenere conto del maggior rischio di un’eccessiva immunosoppressione.
Sono state osservate interazioni tra azatioprina e infliximab nel trattamento della malattia di Crohn. I pazienti in trattamento con azatioprina hanno presentato, nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab, aumenti transitori delle concentrazioni di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) e riduzioni del numero medio di leucociti, che ritornavano ai livelli precedenti dopo 3 mesi.
Se l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilici come olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, vi è il rischio di aumento del suo effetto mielosoppressivo, quale risultato della inibizione del suo metabolismo epatico (vedì paragrafo 4.4).
L’inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin e del fenprocumone è stato descritto in caso di contemporanea somministrazione di azatioprina (vedì paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina aumenta il rischio di mielosoppressione (vedì paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Ciò si applica anche al caso in cui il trattamento con azatioprina venga iniziato solo poco dopo il completamento di terapie mielosoppressive (vedì paragrafo 4.4).
È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell’azatioprina in vitro da parte di tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.
L’attività immunosoppressiva dell’azatioprina può portare a una risposta atipica e forse pericolosa ai vaccini vivi, e in linea teorica la somministrazione di tali vaccini a pazienti trattati con azatioprina è pertanto controindicata (vedì paragrafo 4.3).
Una ridotta risposta ai vaccini uccisi è probabile, e una tale risposta al vaccino dell’epatite B è stata osservata in pazienti trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi.
Un piccolo studio clinico ha indicato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano negativamente la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come determinato in base alla concentrazione media dell’anticorpo specifico anti-capsulare (vedì paragrafo 4.4).
Immunoprin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Immunoprin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco