Inbrija (Levodopa): sicurezza e modo d’azione
Inbrija (Levodopa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Inbrija è indicato per il trattamento intermittente delle fluttuazioni motorie episodiche (episodi OFF) in pazienti adulti con malattia di Parkinson (Parkinson’s disease, PD) trattati con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi.
Inbrija: come funziona?
Ma come funziona Inbrija? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Inbrija
Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-parkinson, agenti dopaminergici, codice ATC: N04BA01 Meccanismo d’azione
Levodopa è un precursore della dopamina e viene somministrata come terapia sostitutiva dopaminergica nella malattia di Parkinson.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Inbrija nel trattamento degli episodi OFF in pazienti con malattia di Parkinson in aggiunta al trattamento dopaminergico di base è stata valutata in uno studio di 12 settimane, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco. I soggetti dovevano essere in grado di riconoscere i periodi OFF e di maneggiare il dispositivo.
Un totale di 114 pazienti è stato randomizzato e trattato con Inbrija 66 mg (due capsule da 33 mg) e 112 pazienti hanno ricevuto un placebo. Nel corso di un periodo OFF, i soggetti potevano usare levodopa inalatoria al bisogno fino a cinque volte al giorno. Apomorfina non era consentita come medicinale di base. Al basale, i pazienti presentavano un tempo giornaliero in OFF di almeno 2 ore e il trattamento con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi non superava 1.600 mg di levodopa al giorno.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione media dal basale nel punteggio della Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), parte III, 30 minuti dopo la dose alla settimana 12. La scala UPDRS parte III consente di determinare la severità dei principali sintomi motori (ad es. tremore, rigidità, bradicinesia, instabilità posturale) nei pazienti con malattia di Parkinson. Tale endpoint è stato valutato in un contesto clinico, cioè i pazienti dovevano assumere l’abituale dose orale mattutina di levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi e quindi recarsi in ospedale 2-5 ore dopo la dose. In presenza di un periodo OFF, i soggetti hanno ricevuto placebo o levodopa inalatoria.
L’UPDRS-III è stato valutato prima e 30 minuti dopo la somministrazione della dose. I principali endpoint secondari sono stati la riduzione del tempo medio giornaliero in OFF e il miglioramento sulla scala Patient Global Impression of Change (PGI-C), un esito riferito dai pazienti relativo al miglioramento globale e al grado di soddisfazione con il trattamento con Inbrija, nonché i responder ON. I risultati sono riportati nella tabella 2.
Tabella 2: Caratteristiche al basale e risultati degli endpoint di efficacia
| Parametri | Placebo n = 112 |
Inbrija 66 mg n = 114 |
|---|---|---|
|
Caratteristiche dei soggetti Età Durata PD Dose di levodopa al basale |
63 anni
97 mesi |
64 anni
96 mesi |
|
Punteggio UPDRS-III durante il periodo OFF |
n = 95a | n = 94a |
| Punteggio pre-dose | 32,1 | 29,0 |
| Variazione a 30 min | -5,91 | -9,83 |
|
Diff. (IC 95%) |
– | -3,92 (-6,84; -1,00) |
| Valore p | – | 0,009 |
| Responder ONb | n = 97a | n = 97a |
| % (n) | 36,1% (35) | 57,7% (56) |
| Diff. | – | 21,6% |
| Valore p | – | 0,003 |
| PGI-C | n = 97a | n = 98a |
| Notevole miglioramento % (n) | 7,2% (7) | 11,2% (11) |
| Miglioramento % (n) | 7,2% (7) | 26,5% (26) |
| Scarso miglioramento % (n) | 32,0% (31) | 33,7% (33) |
| Nessun miglioramento % (n) | 53,6% (52) | 28,6% (28) |
| Valore p | – | < 0,001c |
| Tempo giornaliero in OFF (h) | n = 97a | n = 95a |
| Media al basale (DS) | 5,59 (2,25) | 5,35 (2,26) |
| Variazione media LS | -0,48 | -0,47 |
|
Diff. media (IC 95%) |
-0,01 (-0,55; 0,56) | |
| Valore p | 0,975 | |
| Dosi giornaliere (mediana) | 2 dosi | 2 dosi |
a Casi osservati.
b Sono stati definiti responder i soggetti passati da OFF a ON entro 60 minuti post dose e rimasti ON a 60 minuti post dose.
c Il p value per PGI-C è nominale.
Sicurezza polmonare
In una sottopopolazione dello studio di 12 settimane sono state effettuate misurazioni seriali di spirometria a 15, 30 e 60 minuti dopo la prima dose di Inbrija 66 mg o placebo. Non sono state osservate differenze di rilievo tra placebo e Inbrija in termini di volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) dopo la prima dose.
L’effetto di Inbrija sulla funzione polmonare è stato valutato anche in pazienti con malattia di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi orale in uno studio in aperto di 12 mesi, randomizzato, controllato. Un totale di 271 pazienti è stato trattato con Inbrija 66 mg (due
capsule da 33 mg), e 127 pazienti in un gruppo di controllo osservazionale sono stati osservati durante il regime terapeutico orale regolare per il trattamento della malattia di Parkinson. La funzione polmonare è stata valutata ogni 3 mesi mediante spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) in entrambi i gruppi. Dopo 12 mesi, la riduzione media di FEV1 dal basale è stata la stessa in entrambi i gruppi (-0,1 L). La variazione di DLCO dal basale è stata confrontata tra il gruppo di trattamento con Inbrija e la coorte osservazionale; al termine di 12 mesi non è stata riscontrata alcuna differenza significativa in termini di variazione dal basale di DLCO tra il gruppo Inbrija e la coorte osservazionale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Inbrija in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Parkinson idiopatica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Inbrija: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inbrija, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Inbrija
Assorbimento
La farmacocinetica di Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) e carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg compresse a rilascio immediato è stata valutata in 24 volontari sani a digiuno che ricevevano un totale di 50 mg di carbidopa ogni 8 ore.
Il tempo mediano alla massima concentrazione plasmatica di levodopa è stato di 30 minuti dopo una dose di Inbrija di 66 mg (2 capsule da 33 mg) rispetto a 45 minuti dopo una dose di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg compresse a rilascio immediato. La biodisponibilità relativa normalizzata per la dose di una singola dose erogata di 66 mg di Inbrija è stata dell’88,0% (IC 90%: 80,3; 96,4) in confronto a una singola dose orale di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg.
La massima concentrazione plasmatica media a 10 minuti (C10min) e alla concentrazione di picco (Cmax) di levodopa dopo somministrazione di Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) è stata, rispettivamente, di 418 ng/mL e 696 ng/mL, con esposizione nelle 4 ore (AUC0-4 h) di 1.280 ng?h/mL.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione (Vz/F) è stato di 168 L per Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg). Biotrasformazione
Levodopa è ampiamente metabolizzata in vari metaboliti. Le due vie metaboliche principali sono la decarbossilazione tramite decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici e la O-metilazione tramite catecol-O-metiltransferasi (COMT).
La farmacocinetica dei metaboliti principali della levodopa, 3-O-metildopa (3-OMD), acido 3,4- diidrossi fenilacetico (DOPAC) e acido omovanillico (HVA), è stata studiata dopo somministrazione di una singola dose inalatoria di Inbrija e di una singola compressa a rilascio immediato di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg per via orale. Il profilo dei metaboliti dopo inalazione di Inbrija non è stato sostanzialmente differente da quello osservato dopo somministrazione orale di carbidopa/levodopa. Le concentrazioni di picco dei metaboliti e l’esposizione totale raggiunte dopo somministrazione di Inbrija non superavano quelle osservate dopo una dose orale di carbidopa/levodopa.
L’impatto della quantità di dopa-decarbossilasi circolante al termine di un intervallo di somministrazione di carbidopa/levodopa orale sull’efficacia di Inbrija non è stato studiato.
Eliminazione
In presenza di carbidopa, l’emivita (t1/2) di eliminazione terminale apparente della levodopa dopo una singola somministrazione di Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) è stata di 2,3 ore e paragonabile a quella osservata dopo una dose orale di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg compresse a rilascio immediato, pari a 1,9 ore.
Linearità/Non linearità
Inbrija presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose di levodopa nell’intervallo compreso tra 13 mg e 122 mg.
Compromissione renale
Inbrija non è stato studiato specificamente in pazienti con compromissione renale. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela a pazienti con nefropatia severa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Inbrija non è stato studiato specificamente in pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela a pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
È stato condotto uno studio clinico con Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) in 24 soggetti sani
(13 uomini e 11 donne). Dopo somministrazione di Inbrija, la Cmax e l’AUC0-24 h erano più alte nelle donne rispetto agli uomini, rispettivamente, del 42,2% e del 48,8%. Dopo la correzione dei parametri per il peso corporeo, la differenza tra i sessi dopo ogni trattamento non era più significativa: la Cmax e l’AUC0-24 h aggiustate per il peso corporeo dopo una dose di Inbrija sono state più alte nelle donne rispetto agli uomini, rispettivamente, del 9,7% e 15,1%. La maggior parte delle differenze legate al sesso è dovuta alle differenze del peso corporeo. Non è necessario alcun adattamento della dose in base al sesso.
Abitudine al fumo
È stato condotto uno studio clinico con Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) somministrato a 56 soggetti sani (31 non fumatori e 25 fumatori). Dopo somministrazione di Inbrija, la Cmax e
l’AUC0-24 h sono state più alte dell’11-12% nei fumatori rispetto ai non fumatori. Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’abitudine al fumo.
Inbrija: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Inbrija agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inbrija è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Inbrija: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Tossicità della riproduzione
Levodopa ha indotto malformazioni viscerali e scheletriche nel coniglio.
Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili in studi di tossicità a dosi ripetute condotti nel topo, nel ratto o nella scimmia con sola levodopa.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Inbrija: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inbrija
Inbrija: interazioni
Inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO)
L’uso di MAO-inibitori non selettivi con levodopa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Eventuali MAO-inibitori non selettivi devono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia con levodopa.
Inibitori selettivi delle monoaminossidasi (MAO)
L’uso di inibitori selettivi MAO-B (ad es. rasagilina, selegilina e safinamide) con levodopa può essere associato a ipotensione ortostatica. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere monitorati strettamente.
Antagonisti del recettore dopaminergico D2 e isoniazide
Gli antagonisti del recettore dopaminergico D2 (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone, metoclopramide) e isoniazide possono ridurre l’efficacia di levodopa. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere monitorati in merito al peggioramento dei sintomi del Parkinson (vedere paragrafo 4.4).
Antipertensivi
In seguito all’aggiunta di combinazioni di levodopa con un inibitore della dopa-decarbossilasi al trattamento di pazienti che ricevevano già determinati antipertensivi, sono stati riscontrati casi di ipotensione posturale sintomatica. Durante l’uso concomitante di Inbrija può essere necessario adattare la dose dei medicinali antipertensivi.
Anticolinergici
I medicinali anticolinergici possono agire in sinergismo con levodopa per migliorare il tremore. Tuttavia, l’uso concomitante può far peggiorare i disturbi motori involontari. I medicinali anticolinergici possono alterare l’effetto dei medicinali orali a base di levodopa a causa dell’assorbimento ritardato. Può essere necessario adattare la dose di levodopa.
Inibitori COMT
L’aggiunta di entacapone a levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi ha aumentato del 30% la biodisponibilità di levodopa. In caso di uso concomitante di inibitori COMT, può essere necessario adattare la dose di levodopa.
Antidepressivi triciclici
Vi sono state rare segnalazioni di reazioni avverse, comprendenti ipertensione e discinesia, dovute all’uso concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi.
La somministrazione concomitante di levodopa e amantadina può far aumentare confusione, allucinazioni, incubi, disturbi gastrointestinali o altri effetti indesiderati di tipo atropinico. In pazienti che ricevevano amantadina e levodopa sono state osservate reazioni psicotiche.
Medicinali polmonari locali o sistemici
Le interazioni di Inbrija con medicinali polmonari locali o sistemici non sono state studiate, perché Inbrija non è raccomandato nei pazienti con asma, malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) o altre malattie polmonari croniche (vedere paragrafo 4.4).
Inbrija: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Inbrija: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Levodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Determinati effetti indesiderati segnalati con altre forme di medicinali a base di levodopa, come sonnolenza e capogiro, possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari in alcuni pazienti.
I pazienti trattati con medicinali a base di levodopa che presentano sonnolenza e/o episodi di addormentamento improvviso devono essere informati del fatto che non devono guidare o dedicarsi ad attività (ad es. l’uso di macchinari) in cui l’alterata capacità di attenzione può esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco