Incivo: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Incivo 375 mg compresse rivestite con film (Telaprevir): sicurezza e modo d’azione

Incivo 375 mg compresse rivestite con film (Telaprevir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

INCIVO, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, รจ indicato per il trattamento dellโ€™epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti adulti con con epatopatia compensata (compresa la cirrosi):

che siano naรฏve al trattamento;

che siano stati precedentemente trattati con interferone alfa (pegilato o non pegilato) da solo o in associazione a ribavirina, compresi i pazienti recidivanti, i partial responder ed i null responder (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Incivo 375 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Incivo 375 mg compresse rivestite con film? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Incivo 375 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: antivirale ad azione diretta, codice ATC: J05AE11 Meccanismo dโ€™azione

Telaprevir รจ un inibitore strutturale delle serina proteasi NS3โ€ข4A dellโ€™HCV, essenziale per la

replicazione virale.

Studi in vitro

Attivitร  di telaprevir verso lโ€™HCV

In un test del replicone di HCV di sottotipo 1b, il valore di IC50 di telaprevir rispetto ad HCV wild type

era di 0,354 ยตM, paragonabile al valore di IC50 del sottotipo 1a del virus in forma infettiva pari a 0,28 ยตM.

Resistenza

Le varianti di HCV associate al fallimento virologico on treatment o a recidiva, sono state valutate da mutagenesi localizzata nel test del replicone. Le varianti V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S hanno conferito bassi livelli di resistenza in vitro a telaprevir (un aumento di 3-25 volte della IC50 di telaprevir) e le varianti A156V/T e V36M+R155K hanno conferito livelli piรน elevati di resistenza in vitro a telaprevir (aumento > 25 volte della IC50 di telaprevir). Le varianti del replicone generate da sequenze derivate da paziente hanno mostrato risultati analoghi.

La capacitร  di replicazione in vitro delle varianti resistenti a telaprevir รจ stata inferiore a quella del virus wild type.

Resistenza crociata

Le varianti resistenti a telaprevir sono state testate ai fini della resistenza crociata verso i rispettivi inibitori della proteasi nel sistema del replicone dellโ€™HCV. I repliconi con una singola sostituzione alla posizione 155 o 156 e le varianti doppie con sostituzioni ai residui 36 e 155 hanno mostrato una resistenza crociata a tutti gli inibitori della proteasi analizzati con unโ€™ampia gamma di sensibilitร .

Tutte le varianti resistenti a telaprevir studiate sono rimaste completamente sensibili allโ€˜interferone alfa, alla ribavirina ed agli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della polimerasi di HCV nel sistema del replicone. Non esistono dati clinici su pazienti ritrattati, che avevano fallito la terapia con un inibitore della proteasi NS3-4A, come telaprevir, nรฉ ci sono dati su cicli ripetuti di trattamento con telaprevir.

Studi di virologia

Negli studi clinici di Fase 2 e 3 su telaprevir, erano rari i pazienti naรฏve e con un precedente fallimento terapeutico con varianti resistenti a telaprevir al basale (prima del trattamento) (V36M, T54A e R155K < 1% e T54S 2,7%). Una predominante resistenza a telaprevir al basale non preclude il successo terapeutico con telaprevir, peginterferone alfa e ribavirina. Lโ€™impatto al basale di varianti predominanti resistenti a telaprevir รจ piรน probabile nei pazienti con una scarsa risposta allโ€™interferone, come i pregressi null responder.

Un totale di 215 pazienti su 1.169 trattati con un regime terapeutico di tipo T12/PR in uno studio clinico di Fase 3 ha presentato un fallimento virologico durante il trattamento (n = 125) o una recidiva (n = 90). In base alle analisi di sequenziamento di popolazione, relative allโ€™HCV in questi

215 pazienti, lโ€™emergenza delle varianti di HCV resistenti a telaprevir รจ stata riscontrata in 105 (84%) fallimenti virologici e in 55 (61%) pazienti recidivanti ed il virus wild type รจ stato individuato in

15 (12%) fallimenti virologici e in 24 (27%) pazienti recidivanti. I dati di sequenziamento dellโ€™HCV non erano disponibili per 16 (7%) soggetti. Le analisi della sequenza delle varianti resistenti a telaprevir hanno identificato sostituzioni nelle 4 posizioni nella regione della proteasi NS3-4A, compatibili con il meccanismo dโ€™azione di telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S/T/V). Nello studio clinico di Fase 3 C211, non ci sono state differenze nel tipo delle varianti emergenti tra i pazienti che hanno ricevuto 1.125 mg di telaprevir due volte al giorno (b.i.d.) e i pazienti che hanno ricevuto 750 mg di telaprevir ogni 8 ore (q8h). In entrambi i gruppi di trattamento una percentuale simile di pazienti aveva varianti resistenti a telaprevir al momento del fallimento. Il fallimento virologico durante il trattamento con telaprevir รจ stato principalmente associato a varianti resistenti di livello piรน elevato e la recidiva รจ stata associata alle varianti resistenti di livello inferiore o al virus wild type.

I pazienti con HCV di genotipo 1a avevano principalmente varianti singole V36M e R155K o in combinazione, mentre i pazienti con HCV di genotipo 1b avevano soprattutto varianti V36A, T54A/S e A156S/T/V. La differenza รจ probabilmente dovuta alla barriera genetica piรน alta per le sostituzioni V36M e R155K del genotipo 1b rispetto al genotipo 1a. Fra i pazienti trattati con telaprevir, i fallimenti virologici durante il trattamento sono stati piรน frequenti in pazienti con genotipo 1a rispetto al genotipo 1b e nei pazienti null responder precedenti, rispetto ad altre popolazioni (pazienti naรฏve, pazienti recidivanti, pazienti partial responder; vedere paragrafo 5.1, Esperienza clinica, Efficacia in pazienti adulti precedentemente trattati).

Il profilo di resistenza osservato nello studio HPC3008 nei pazienti co-infetti da HCV/HIV-1 era simile al profilo di resistenza dei pazienti con la sola infezione da HCV.

Il profilo di resistenza osservato nello Studio HPC3006 in pazienti infetti da HCV-1 naive al trattamento e pre-trattati,che sono stati sottoposti a trapianto di fegato e che erano in un regime stabile degli immunosoppressori tacrolimus o ciclosporin A, si รจ rivelato essere simile al profilo di resistenza osservato in pazienti infetti da HCV-1 senza trapianto di fegato.

Le analisi di follow-up, relative a pazienti trattati con INCIVO che non hanno raggiunto una SVR, hanno mostrato che era aumentata la popolazione di virus wild type e la popolazione di varianti resistenti a telaprevir era diventata non rilevabile nel tempo dopo il termine del trattamento con telaprevir. In un gruppo di 255 pazienti naรฏve e di pazienti precedentemente trattati, provenienti dagli

studi di Fase 3 108, 111, C216, in cui sono emerse varianti resistenti a telaprevir durante il trattamento, 152 (60%) pazienti non presentavano piรน varanti resistenti rilevabili mediante il sequenziamento della popolazione (follow-up mediano di 10 mesi). Delle 393 varianti resistenti rilevabili nei 255 pazienti, il 68% di varianti NS3-36, lโ€™84% di NS3-54, il 59% di NS3-155, lโ€™86% di NS3-156 e il 52% di NS3-36M+NS3-155K non erano piรน rilevabili.

In uno studio di follow-up di 98 pazienti naรฏve e con un precedente fallimento terapeutico, trattati con un regime a base di INCIVO in uno studio di Fase 2 o Fase 3, senza ottenere alcuna SVR, non sono state piรน rilevate varianti resistenti a telaprevir nellโ€™85% (83/98) dei pazienti (follow-up mediano di 27,5 mesi). Lโ€™analisi di sequenziamento clonale di un sottogruppo di pazienti con HCV wild type dopo il sequenziamento della popolazione (n = 20), rispetto alla frequenza di varianti resistenti prima dellโ€™inizio del trattamento con telaprevir e al follow-up, ha mostrato che la popolazione di varianti di HCV in tutti i pazienti era ritornata ai livelli del pre-trattamento. Il tempo mediano perchรจ le varianti resistenti a telaprevir diventassero non rilevabili mediante sequenziamento di popolazione era piรน lungo per le varianti NS3-36 (6 mesi), NS3-155 (9 mesi) e NS3-36M+NS3-155K (12 mesi), prevalentemente osservate in pazienti con genotipo 1a, rispetto alle varianti NS3-54 (2 mesi) e

NS3-156 (3 mesi) prevalentemente osservato con il genotipo 1b.

Efficacia e sicurezza clinica

Lโ€™efficacia e la sicurezza di INCIVO in pazienti con epatite C cronica di genotipo 1 sono state valutate in quattro studi di Fase 3: 3 nei pazienti naรฏve e 1 nei pazienti giร  precedentemente trattati (pazienti recidivanti, partial responder e null responder). I pazienti di questi studi, 108, 111 e C216, presentavano epatopatia compensata, HCV RNA rilevabile ed istopatologia epatica compatibile con epatite C cronica. Salvo diversa indicazione, INCIVO รจ stato somministrato a un dosaggio di 750 mg ogni 8 ore (q8h); la dose di peginterferone alfa-2a era di 180 ยตg/settimana e la dose di ribavirina era di

1.000 mg/die (pazienti con peso < 75 kg) o di 1.200 mg/die (pazienti con peso ? 75 kg). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati utilizzando il test HCV COBASยฎ TaqManยฎ (versione 2.0), per lโ€™utilizzo con High Pure System. Il test ha avuto un limite inferiore di quantificazione di 25 UI/ml.

Nella descrizione dei risultati degli studi di Fase 3 108, 111 e C216, lโ€™SVR, considerata come eradicazione virologica, รจ stata definita sulla base della valutazione dellโ€™HCV RNA nella finestra di visita della settimana 72 dello studio, usando lโ€™ultima misurazione nella finestra. Nel caso di dati mancanti allโ€™interno della finestra della settimana 72, รจ stato usato lโ€™ultimo punto di rilevazione di HCV RNA dalla settimana 12 di follow-up in poi. Inoltre, per determinare lโ€™SVR, รจ stato utilizzato il limite di quantificazione di 25 UI/ml.

Nella descrizione dei risultati degli studi di Fase 3 C211, HPC3008 e HPC3006, lโ€™SVR12, considerata come eradicazione virologica, รจ stata definita sulla base della valutazione dellโ€™HCV RNA sotto il limite di quantificazione (25 UI/ml), usando lโ€™ultima misurazione nella finestra, 12 settimane dopo la fine del trattamento previsto.

Efficacia nei pazienti adulti naรฏve Studio C211

Lo studio C211 era uno studio clinico di Fase 3, randomizzato, in aperto, condotto in pazienti naรฏve. che erano stati randomizzati a uno di due gruppi di trattamento: INCIVO 750 mg ogni 8 ore [T12(q8h)/PR] o INCIVO 1.125 mg due volte al giorno [T12(b.i.d.)/PR] in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina. Lโ€™obiettivo primario era di dimostrare la non inferioritร  di T12(b.i.d.)/PR su T12(q8h)/PR. Tutti i pazienti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina. Alla settimana 12, si รจ conclusa la somministrazione di INCIVO e i pazienti hanno continuato il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina. La durata totale del trattamento era determinata sulla base della risposta virologica individuale dei pazienti in trattamento. Se un paziente raggiungeva alla settimana 4 HCV RNA non rilevabile (target non identificato), la durata totale del trattamento era di 24 settimane. Altrimenti, la durata totale del trattamento era di 48 settimane.

I 740 pazienti reclutati avevano unโ€™etร  media di 51 anni (intervallo: 18 – 70); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; il 21% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 5% era di etnia afro-

americana; il 2% era asiatica; lโ€™85% aveva livelli al basale di HCV RNA ? 800.000 UI/ml; il

15% aveva fibrosi a ponte; il 14% aveva cirrosi; il 57% aveva il genotipo 1a di HCV e il 43% aveva genotipo 1b di HCV.

La percentuale di SVR12 per il gruppo T12(b.i.d.)/PR era 74% (274/369) rispetto a 73% (270/371) nel gruppo T12(q8h)/PR con un intervallo di confidenza della differenza al 95%: -4,9%, 12,0%. Il limite inferiore dellโ€™IC 95% (-4,9%) era maggiore rispetto al margine di non inferioritร  di -11% e pertanto รจ stata dimostrata la non inferioritร  di T12(b.i.d.)/PR su T12(q8h)/PR. La Tabella 5 mostra le percentuali di risposta per il gruppo T12(b.i.d.)/PR e il gruppo T12(q8h)/PR.

Tabella 5: Percentuali di risposta: Studio C211
Esito del trattamento T12(b.i.d.)/PR N = 369
% (n/N)
T12(q8h)/PR N = 371
% (n/N)
SVR12 74% (274/369) 73% (270/371)
HCV RNA non rilevabile (target non
identificato) alla settimana 4a
69% (256/369) 67% (250/371)
HCV RNA non rilevabile (target non
identificato) alle settimane 4 e 12
66% (244/369) 63% (234/371)
SVR nei pazienti con HCV RNA non
rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12
89% (218/244) 89% (209/234)
SVR nei pazienti che non hanno avuto HCV
RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e12
45% (56/125) 45% (61/137)
Pazienti senza SVR 26% (95/369) 27% (101/371)
Fallimento virologico in trattamentob 10% (38/369) 10% (36/371)
Recidivac 8% (23/300) 6% (19/293)
Altrod 9% (34/369) 12% (46/371)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg due volte al giorno per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg ogni 8 ore per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane

Pazienti con durata totale del trattamento pianificata di 24 settimane.

Il fallimento virologico in corso di trattamento include i pazienti che andavano incontro alla stopping rule e/o avevano un breakthrough virologico.

La recidiva era definita come avere meno di 25 UI/ml alla fine pianificata del trattamento seguita da HCV RNA

? 25 UI/ml allโ€™ultima osservazione allโ€™interno della finestra di visita di follow-up per la SVR. Il denominatore nel calcolo della percentuale di recidiva rappresenta il numero dei pazienti con risposta di fine trattamento (HCV RNA

< 25 UI/ml).

Altro include pazienti con HCV RNA rilevabile alla fine pianificata del trattamento ma che non hanno avuto

breakthrough virologico e pazienti con una valutazione di SVR mancante durante il follow-up programmato.

La Tabella 6 mostra la percentuale di SVR per il genotipo IL28B e lo stadio di fibrosi epatica al basale.

Tabella 6: Percentuali di SVR per i sottogruppi di pazienti: Studio C211
Sottogruppo T12(b.i.d.)/PR N = 369
% (n/N)
T12(q8h)/PR N = 371
% (n/N)
Genotipo IL28B
CC 92% (97/105) 87% (92/106)
CT 67% (139/206) 68% (141/208)
TT 66% (38/58) 65% (37/57)
Fibrosi epatica al basale
Assenza di fibrosi o fibrosi minima 80% (138/172) 79% (140/177)
Fibrosi portale 79% (75/95) 80% (68/85)
Fibrosi a ponte 67% (32/48) 64% (38/59)
Cirrosi 54% (29/54) 49% (24/49)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg due volte al giorno per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane;

T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg ogni 8 ore per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane

Studio 108 (ADVANCE)

Lo studio 108 era uno studio clinico di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, condotto in pazienti naรฏve. INCIVO รจ stato somministrato per le prime 8 settimane di trattamento (regime T8/PR) o per le prime 12 settimane di trattamento (regime

T12/PR), in associazione a peginterferone alfa-2a e a ribavirina per 24 o 48 settimane. I pazienti, in cui lโ€™HCV RNA non era rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, hanno ricevuto il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 settimane e i pazienti, che avevano

HCV RNA rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12, hanno ricevuto peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. Il regime di controllo (Pbo/PR) aveva una durata di trattamento fissa di 48 settimane con placebo corrispondente a telaprevir per le prime 12 settimane e peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane.

I 1.088 pazienti arruolati avevano unโ€™etร  mediana di 49 anni (intervallo: 18 – 69); il 58% dei pazienti era di sesso maschile; il 23% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 9% era di etnia afro- americana; lโ€™11% era ispanico o latino; il 77% aveva livelli basali di HCV RNA ? 800.000 UI/ml; il 15% presentava fibrosi grave; il 6% presentava cirrosi; il 59% aveva HCV di genotipo 1a e il

40% aveva HCV di genotipo 1b.

La percentuale di SVR per il gruppo T8/PR รจ stata del 72% (261/364) (P < 0,0001 rispetto al gruppo Pbo/PR48). La Tabella 7 mostra le percentuali di risposta per i gruppi raccomandati T12/PR e Pbo/PR48.

Tabella 7: Percentuali di risposta: Studio 108
Esito del trattamento T12/PR N = 363
n/N (%)
Pbo/PR48 N = 361
n/N (%)
SVRa 79% (285/363)
(74%, 83%)b
46% (166/361)
(41%, 51%)b
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 (eRVR) 58% (212/363) 8% (29/361)
SVR in pazienti eRVR 92% (195/212) 93% (27/29)
No eRVR 42% (151/363) 92% (332/361)
SVR in pazienti no eRVR 60% (90/151) 42% (139/332)
HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento 82% (299/363) 62% (225/361)
Recidiva 4% (13/299) 26% (58/225)

T12/PR: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 o 48 settimane;

Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

P < 0,0001; T12/PR rispetto a Pbo/PR48. La differenza nei tassi di SVR (intervallo di confidenza del 95%) tra i gruppi T12/PR e Pbo/PR รจ stata di 33 (26, 39).

95% intervallo di confidenza

Le percentuali di SVR erano maggiori (differenza assoluta di almeno il 28%) per il gruppo T12/PR rispetto al gruppo Pbo/PR48 nei sottogruppi suddivisi per sesso, etร , razza, etnicitร , indice di massa corporea, sottotipo del genotipo di HCV, HCV RNA basale (< 800.000, ? 800.000 UI/ml) ed entitร  della fibrosi epatica. La Tabella 8 mostra le percentuali di SVR per sottogruppi di pazienti.

Tabella 8: Percentuali SVR per sottogruppi di pazienti: Studio 108
Sottogruppo T12/PR Pbo/PR
Uomini 78% (166/214) 46% (97/211)
da 45 a ? 65 anni 73% (157/214) 39% (85/216)
Neri 62% (16/26) 29% (8/28)
Ispanico-latini 77% (27/35) 39% (15/38)
BMI ? 30 kg/m2 73% (56/77) 44% (38/87)
HCV RNA basale ? 800.000 UI/ml 77% (215/281) 39% (109/279)
HCV genotipo 1a 75% (162/217) 43% (90/210)
HCV genotipo 1b 84% (119/142) 51% (76/149)
Fibrosi epatica basale
Assenza di fibrosi, fibrosi minima o
fibrosi portale
82% (237/290) 49% (140/288)
Fibrosi a ponte 63% (33/52) 35% (18/52)
Cirrosi 71% (15/21) 38% (8/21)

T12/PR: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 o 48 settimane; Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

Studio 111 (ILLUMINATE)

Lo studio 111 era uno studio clinico in aperto di Fase 3, randomizzato, condotto in pazienti naรฏve. Il disegno dello studio era finalizzato al confronto delle percentuali di SVR in pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 trattati con INCIVO per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e a ribavirina per 24 (regime T12/PR24) o 48 settimane (regime T12/PR48). Alla settimana 20, i pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con peginterferone alfa e ribavirina per 24 o 48 settimane. La valutazione primaria รจ stata una valutazione di non inferioritร , utilizzando un margine di -10,5%, del regime da 24 settimane, rispetto al regime da 48 settimane, in soggetti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12.

I 540 pazienti arruolati avevano unโ€™etร  media di 51 anni (intervallo: 19 – 70); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; il 32% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 14% era di pelle nera; il 10% era ispanico o latino; lโ€™82% aveva livelli basali di HCV RNA > 800.000 UI/ml; il 16% aveva fibrosi grave; lโ€™11% presentava cirrosi; il 72% aveva HCV di genotipo 1a e il 27% aveva HCV di

genotipo 1b.

Un numero totale di 352 (65%) pazienti aveva un HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12. La Tabella 9 mostra le percentuali di risposta. Nei pazienti con HCV-RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, non cโ€™รจ stato alcun beneficio a prolungare il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina a 48 settimane (differenza delle percentuali di SVR di 2%; intervello di confidenza del 95%: -4%, 8%).

Tabella 9: Percentuali di risposta: Studio 111
Pazienti con HCV RNA non
rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12
T12/PR
Tutti i pazientia N = 540
Esito del trattamento T12/PR24 N = 162 T12/PR48 N = 160
SVR 92% (149/162)
(87%, 96%)b
90% (144/160)
(84%, 94%)b
74% (398/540)
(70%, 77%)b
HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento 98% (159/162) 93% (149/160) 79% (424/540)
Recidiva 6% (10/159) 1% (2/149) 4% (19/424)

T12/PR24: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 settimane;

T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

Tutti i pazienti comprendono i 322 pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4

e 12 e gli altri 218 pazienti trattati nello studio (118 senza HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12 e 100 che hanno interrotto lo studio prima della settimana 20, una volta avvenuta la randomizzazione).

Intervallo di confidenza al 95%

La percentuale di SVR per i pazienti neri era del 62% (45/73). La Tabella 10 mostra le percentuali di SVR per entitร  di fibrosi epatica al basale.

Tabella 10: Percentuali di SVR per entitร  di fibrosi epatica al basale: Studio 111
Sottogruppo Pazienti con HCV RNA non
rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12
T12/PR
Tutti i pazientia
T12/PR24 T12/PR48
Assenza di fibrosi, fibrosi minima
o fibrosi portale
96% (119/124) 91% (115/127) 77% (302/391)
Fibrosi a ponte 95% (19/20) 86% (18/21) 74% (65/88)
Cirrosi 61% (11/18) 92% (11/12) 51% (31/61)

T12/PR24: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 settimane;

T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

a Tutti i pazienti comprendono i 322 pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4

e 12 e gli altri 218 pazienti trattati nello studio (118 senza HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12 e 100 che hanno interrotto lo studio prima della settimana 20, una volta avvenuta la randomizzazione).

Efficacia nei pazienti adulti precedentemente trattati Studio C216 (REALIZE)

Lo studio C216 era uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti che non avevano raggiunto una SVR con il precedente trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina o peginterferone alfa-2b e ribavirina. Lo studio ha arruolato pazienti con precedente recidiva (pazienti con HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento con un regime terapeutico a base di interferone pegilato, ma con HCV RNA rilevabile entro 24 settimane di follow-up del trattamento) e precedenti pazienti non-responder (pazienti che non avevano raggiunto livelli non rilevabili di HCV RNA durante o al termine di un ciclo precedente di trattamento di almeno

12 settimane). La popolazione non-responder era costituita da 2 sottogruppi: pazienti partial responder al precedente trattamento (riduzione maggiore o uguale a 2 log10 dei livelli di HCV RNA alla settimana 12, che non hanno tuttavia raggiunto un livello di HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento con un peginterferone e ribavirina) e pazienti null responder (riduzione di meno di 2 log10 nei livelli di HCV RNA alla settimana 12 del precedente trattamento con peginterferone e ribavirina).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: avvio simultaneo (T12/PR48): INCIVO dal giorno 1 fino alla settimana 12 compresa; avvio ritardato (T12(DS)/PR48): INCIVO dalla settimana 5 fino alla settimana 16 compresa; Pbo/PR48: placebo fino alla settimana 16 compresa. Tutti i regimi terapeutici hanno avuto una durata di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina di 48 settimane.

I 662 pazienti arruolati avevano unโ€™etร  media di 51 anni (intervallo: 21 – 70); il 70% dei pazienti era di sesso maschile; il 26% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 5% era di pelle nera; lโ€™11% era ispanico o latino; lโ€™89% aveva livelli basali di HCV RNA > 800.000 UI/ml; il 22% aveva fibrosia ponte; il 26% presentava cirrosi; il 54% aveva HCV di genotipo 1a e il 46% aveva HCV di

genotipo 1b.

Le percentuali di SVR per il gruppo T12(DS)/PR erano dellโ€™88% (124/141) per i pazienti con precedente recidiva, del 56% (27/48) per i pazienti precedenti partial responder e del 33% (25/75) per i pazienti precedenti null responder. La Tabella 11 mostra le percentuali di risposta per lโ€™avvio simultaneo raccomandato (T12/PR48) e per il braccio di trattamento Pbo/PR48.

Tabella 11: Percentuali di risposta: Studio C216
Esito del trattamento T12/PR48
% (n/N)
Pbo/PR48
% (n/N)
SVR
Pazienti con precedente recidivaa 84% (122/145) 22% (15/68)
(77%, 90%)b (13%, 34%)b
pazienti Precedenti partial responder
a
61% (30/49) 15% (4/27)
(46%, 75%)b (4%, 34%)b
pazienti Precedenti null responder
a
31% (22/72)
(20%, 43%)b
5% (2/37)
(1%, 18%)b
HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento
Pazienti con precedente recidiva 87% (126/145) 63% (43/68)
pazienti in precedenza partial responder 73% (36/49) 15% (4/27)
pazienti in precedenza null responder 39% (28/72) 11% (4/37)
Recidiva
Pazienti con precedente recidiva 3% (4/126) 63% (27/43)
pazienti in precedenza partial responder 17% (6/36) 0% (0/4)
pazienti in precedenza null responder 21% (6/28) 50% (2/4)

T12/PR48: INCIVO per 12 settimane seguito da placebo per 4 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane;

Pbo/PR48: placebo per 16 settimane in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

P < 0,001, T12/PR rispetto a Pbo/PR48. La differenza nelle percentuali di SVR (intervallo di confidenza al 95%) fra i

gruppi T12/PR e Pbo/PR era di 63 (51, 74) per i pazienti con precedente recidiva, 46 (27, 66) per i pazienti partial responder precedenti e del 26 (13, 39) per i pazienti null responder precedenti.

intervallo di confidenza al 95%

Per tutte le popolazioni nello studio (pazienti con precedente recidiva, partial responder e null responder), le percentuali di SVR erano maggiori per il gruppo T12/PR rispetto al gruppo Pbo/PR48 in tutti i sottogruppi suddivisi per sesso, razza, etnicitร , indice di massa corporea, sottotipo del genotipo di HCV, livello basale di HCV RNA ed entitร  della fibrosi epatica. La Tabella 12 mostra percentuali di SVR per entitร  di fibrosi epatica.

Tabella 12: Percentuali di SVR per entitร  di fibrosi epatica al basale: Studio C216
Entitร  di fibrosi epatica T12/PR Pbo/PR48
Pazienti con precedente recidiva
Assenza di fibrosi minima o fibrosi portale 84% (68/81) 32% (12/38)
Fibrosi a ponte 86% (31/36) 13% (2/15)
Cirrosi 82% (23/28) 7% (1/15)
pazienti in recedenza partial responder
Assenza o fibrosi minimao fibrosi portale 79% (19/24) 18% (3/17)
Fibrosi a ponte 71% (5/7) 0 (0/5)
Cirrosi 33% (6/18) 20% (1/5)
pazienti in precedenza null responder
Assenza o fibrosi minima o fibrosi portale 31% (9/29) 6% (1/18)
Fibrosi a ponte 47% (8/17) 0 (0/9)
Cirrosi 19% (5/26) 10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO per 12 settimane seguito da placebo per 4 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane;

Pbo/PR48: placebo per 16 settimane in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

La tabella 13 mostra i tassi di risposta SVR alla settimana 4 (< 1 log10 or ? 1 log10 riduzione in HCV RNA) per i pazienti in precedenza partial responder e pazienti in precedenza null responder nel gruppo T12(DS)/PR48.

Tabella 13: Tassi di risposta SVR alla settimana 4 (< 1 log10 or ? 1 log10 riduzione) nel gruppo T12(DS)/PR48: Studio C216
Risposta al precedente trattamento T12(DS)/PR
% (n/N)a
< 1 log10 riduzione dellโ€™ HCV RNA alla settimana 4 ? 1 log10 riduzione dellโ€™ HCV RNA alla settimana 4
pazienti in precedenza partial responder 56% (10/18) 63% (17/27)
pazienti in precedenza null responder 15% (6/41) 54% (15/28)

inclusi solamente i dati su pazienti che erano disponibili alla settimana 4

Studio 106 e studio 107

Lo studio 106 era uno studio clinico di Fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato pazienti che avevano fallito un precedente trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina o peginterferone alfa-2b e ribavirina. Fra i pazienti con precedente recidiva nel gruppo di trattamento T12/PR24 con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 della terapia, la percentuale di SVR era di 89% (25/28) e quella delle recidive era del 7%.

Lo studio 107 era uno studio di rollover in aperto, per pazienti trattati nel gruppo di controllo (placebo, peginterferone alfa-2a e ribavirina) di uno studio di Fase 2 di telaprevir e che non avevano raggiunto una SVR nello studio di Fase 2. Fra i pazienti con precedente recidiva nel gruppo di trattamento T12/PR24 con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 della terapia, la percentuale di SVR era del 100% (24/24).

Uso di peginterferone alfa 2a o 2b

Nello studio C208 di Fase 2, in aperto, randomizzato, condotto in pazienti naรฏve, sono stati studiati due tipi di peginterferone alfa (2a e 2b).

Tutti i pazienti sono stati trattati per 12 settimane con INCIVO in associazione alla terapia standard con peginterferone alfa/ribavirina. I pazienti sono stati randomizzati a 1 dei 4 gruppi di trattamento:

INCIVO 750 mg ogni 8 ore con una dose di peginterferone alfa-2a da 180 ?g/settimana e di ribavirina a 1.000 o 1.200 mg/die

INCIVO 750 mg ogni 8 ore con una dose di peginterferone alfa-2b da 1,5 ?g/kg/settimana e di ribavirina da 800 o 1.200 mg/die

INCIVO 1.125 mg ogni 12 ore con una dose di peginterferone alfa-2a da 180 ?g/settimana e di ribavirina da 1.000 o 1.200 mg/die

INCIVO 1.125 mg ogni 12 ore con una dose di peginterferone alfa-2b da 1,5 ?g/kg/settimana e di ribavirina da 800 o 1.200 mg/die

Peginterferone alfa-2a/peginterferone alfa-2b e ribavirina sono stati impiegati secondo il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Alla settimana 12, terminato il trattamento con INCIVO, i pazienti hanno continuato solo la terapia standard. Il 73,8% (59/80) dei pazienti nel gruppo aggregato peginterferone alfa-2a soddisfacevano i criteri (HCV RNA non rilevabile (target non identificato) dopo 4 settimane fino alla settimana 20) per la riduzione della durata del trattamento peginterferone/ribavirina a 24 settimane contro il 61,7% (50/81) dei pazienti nel gruppo aggregato di peginterferone alfa-2b.

Tabella 14: Percentuali di risposta aggregate: Studio C208
Esito del trattamento T12P(2a)R48 N = 80
(%) n/N
T12P(2b)R48 N = 81
(%) n/N
SVRa 83,8 (67/80) 81,5 (66/81)
Breakthrough virologico 5 (4/80) 12,3 (10/81)
Ricaduta 8,1 (6/74b) 4,2 (3/71b)

T12/P(2a)R48: INCIVO per 12 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane T12/P(2b)R48: INCIVO per 12 settimane in associazione con peginterferone alfa-2b e ribavirina per 24 o 48 settimane a 95% intervallo di confidenza per le differenze era (-10,8; 12,1)

Denominatore era il numero di pazienzi con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla fine del trattamento

Dati di efficacia a lungo termine Studio 112 (EXTEND)

Uno studio di follow-up della durata di 3 anni condotto in pazienti che avevano raggiunto una SVR con un regime di trattamento a base di INCIVO, ha dimostrato che > 99% (122/123) di pazienti ha mantenuto il proprio status di SVR per tutto il periodo di follow-up disponibile (durata media di

22 mesi).

Efficacia negli adulti con co-infezione HCV/HIV Studio 110

Lo Studio 110 era uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto nei pazienti con co-infezione cronica da HCV genotipo 1/HIV che erano naรฏve al trattamento per lโ€™epatite C. I pazienti arruolati potevano essere naive per la terapia antiretrovirale (conta CD4

? 500 cell/mm3) o avevano un HIV controllato stabile (HIV RNA < 50 copie/ml, conta CD4

? 300 cell/mm3) in trattamento con efavirenz o atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina o lamivudina. I pazienti sono stati randomizzati a 12 settimane di INCIVO (750 mg ogni 8 ore se assunto in associazione con atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina o lamivudina OR 1,125 mg ogni 8 ore se assunto in associazione con efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina) o placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. Cinquantacinque pazienti su 60 hanno ricevuto ribavirina alla dose fissata di 800 mg/giorno e i rimanenti 5 pazienti hanno ricevuto una dose di ribavirina in base al peso corporeo. Al basale, nel braccio T12/PR48, 3 pazienti (8%) avevano fibrosi a ponte e 2 pazienti (5%) avevano cirrosi. Nel braccio Pbo/PR, al basale 2 pazienti (9%) avevano fibrosi a ponte e nessun paziente ha mostrato cirrosi al basale. La tabella 15 mostra le percentuali di risposta dei bracci T12/PR48 e Pbo/PR48. La percentuale di risposta nel braccio Pbo/PR era piรน alta rispetto a quanto osservato in altri studi clinici con duplice terapia di peginterferone (percentuale SVR storica

< 36%).

Tabella 15: Percentuali di risposta: Studio 110
Esito del trattamento T12/PR48
% (n/N)
Pbo/PR
% (n/N)
Percentuale totale SVR12a 74% (28/38) 45% (10/22)
Pazienti in regime a base di efavirenz 69% (11/16) 50% (4/8)
Pazienti in regime a base di
atazanavir/ritonavir
80% (12/15) 50% (4/8)
Pazienti che non hanno ricevuto terapia
antiretrovirale
71% (5/7) 33% (2/6)

T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane; Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane

a HCV RNA< 25 UI/ml nella finestra di follow-up alla settimana 12.

Studio HPC3008

Lo studio HPC3008 era uno studio in aperto, di fase 3b, condotto in pazienti con co-infezione cronica da HCV genotipo 1/HIV che erano naรฏve al trattamento per lโ€™epatite C o che non avevano raggiunto lโ€™SVR con precedente trattamento con peginterferone alfa (2a o 2b) e ribavirina (inclusi pazienti recidivanti, pazienti partial responders e pazienti in precedenza null responder). I pazienti dovevano avere HIV-1 RNA < 50 copie/ml e conta CD4 > 300 cells/mm3 allo screening. I pazienti hanno assunto INCIVO al dosaggio di 750 mg ogni 8 ore, fatta eccezione per i pazienti in trattamento con un regime a base di efavirenz, che hanno assunto INCIVO alla dose di 1.125 mg ogni 8 ore. I pazienti naive al trattamento o precedenti recidivanti che erano non cirrotici e che avevano raggiunto unโ€™estesa risposta virologica rapida (eRVR) hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO piรน peginterferone alfa-2a e ribavirina seguite da 12 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 24 settimane). I pazienti naive al trattamento o precedentemente recidivanti che non avevano raggiunto la eRVR, precedentemente partial e null responders, e tutti i pazienti cirrotici hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO piรน peginterferone alfa-2a e ribavirina seguito da 36 settimane di trattamento con peginterferone-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 48 settimane). Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina alla dose fissa di 800 mg/die. I regimi di terapia antiretrovirale includevano efavirenz, atazanavir / ritonavir, raltegravir, etravirina, o darunavir / ritonavir in combinazione con tenofovir o abacavir e sia lamivudina o emtricitabina.

Lโ€™obiettivo principale dello studio รจ stato quello di valutare lโ€™efficacia antivirale di INCIVO, peginterferone alfa-2a e ribavirina nei pazienti coinfetti HCV/ HIV-1, misurata come SVR12.

I 162 pazienti arruolati avevano un etร  media di 46 anni (range: da 20 a 67 anni); il 78,4% dei pazienti era maschio; il 6,8% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; il 4,3% era nero; lโ€™1,9% era Asiatico; lโ€™87,0% aveva livelli basali di HCV RNA ? 800,000 IU/ml; il 17,3% aveva fibrosi a ponte; il 13,0% aveva cirrosi; il 65,6% aveva il genotipo HCV 1a; il 33,8% aveva il genotipo HCV 1b; il 39,5% (n = 64) era naรฏve al trattamento per lโ€™HCV, il 17,9% (n = 29) era precedentemente recidivante; lโ€™11,1% (n = 18) era precedentemente partial responder; il 31,5% (n = 51) era precedentemente null responder. La conta mediana delle cellule CD4 al basale (range) era 651 (da 277 a 1.551 cellule/mm3).

La tabella 16 mostra le percentuali di risposta nei pazienti naรฏve al trattamento e nei pazienti precedentemente trattati, divise per sottogruppo (naรฏve al trattamento, pazienti precedentemente recidivanti e pazienti precedentemente non responder).

Tabella 16: Risultati del trattamento in pazienti adulti con infezione HCV genotipo 1 e co- infezione HIV-1 nello Studio HPC3008.
Pazienti che hanno avuto un trattamento suddivisi in sottogruppi
Esito del trattamento Pazienti naรฏve al trattamento
N = 64
% (n/N)
Recidivanti N = 29
% (n/N)
Precedentemente Non-respondera N = 69
% (n/N)
SVR12 64,1% (41/64) 62,1% (18/29) 49,3% (34/69)
HCV RNA non rilevabile (target non identificato)
alle settimane 4 e 12
57,8% (37/64) 48,3% (14/29) 42,0% (29/69)
SVR nei pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato)
alle settimane 4 e 12
83,8% (31/37) 92,9% (13/14) 89,7% (26/29)
SVR nei pazienti che non hanno avuto HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle
settimane 4 e12
37,0% (10/27) 33,3% (5/15) 20,0% (8/40)
Livelli di SVR in pazienti con e senza cirrosi
Pazienti senza cirrosi 65,5% (38/58) 61,5% (16/26) 52,6% (30/57)
Pazienti con cirrosi 50,0% (3/6) 66,7% (2/3) 33,3% (4/12)
Outcome per pazienti senza SVR12
Fallimento virologico in trattamentob 21,9% (14/64) 3,4% (1/29) 37,7% (26/69)
Recidivac 8,9% (4/45) 5,3% (1/19) 8,1% (3/37)
Altrod 7,8% (5/64) 31,0% (9/29) 8,7% (6/69)

I pazienti precedentemente non responder includono i precedenti partial responder e i precedenti null responders.

Il fallimento virologico in corso di trattamento include i pazienti che andavano incontro alla stopping rule e/o avevano un breakthrough virologico.

La recidiva era definita come la presenza di valori di HCV RNA ? 25 UI/ml durante il periodo di follow-up, dopo che al termine del trattamento si erano avuti valori di HCV RNA < 25 IU/ml, senza che si sia raggiunto lโ€™SVR12.

Altro include pazienti con HCV RNA rilevabile alla fine pianificata del trattamento ma che non hanno avuto

breakthrough virologico e pazienti con una valutazione di SVR mancante durante il follow-up programmato.

Pazienti destinatari di trapianti di fegato

Lo studio HPC3006 era uno studio in aperto, di fase 3b, condotto in pazienti infetti da HCV cronica genotipo 1 naive al trattamento e pre-trattati, che sono stati sottoposti per la prima volta a trapianto di fegato e che erano in un regime stabile con gli immunosoppressori tacrolimus e ciclosporina A. Nessun paziente aveva cirrosi al momento del trapianto di fegato. I pazienti hanno ricevuto INCIVO al dosaggio di 750 mg ogni 8 ore. Tutti i pazienti hanno cominciato con una dose di 600 mg/die di ribavirina e 180 ยตg/settimana di peginterferone alfa-2a.

Tutti i pazienti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO piรน peginterferone alfa-2a e ribavirina seguito da 36 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 48 settimane).

Lโ€™obiettivo primario dello studio รจ stato di valutare lโ€™efficacia antivirale di INCIVO, peginterferone alfa-2a e ribavirina nei pazienti HCV infetti che sono stati sottoposti a trapianto di fegato come misurato dal SVR12.

I 74 pazienti arruolati avevano una etร  media di 56 anni (range: da 43 a 68 anni); il 91,9% dei pazienti era di sesso maschile; il 24,3% aveva un indice di massa corporea ? 30 kg/m2; lโ€™ 1,4% era era di etnia afro-americana; il 95,9% aveva livelli al basale di HCV RNA ? 800,000 IU/ml; il 10,8% aveva fibrosi a ponte; nessuno aveva cirrosi; il 38,9% aveva il genotipo 1a di HCV; il 58,3% aveva genotipo 1b di HCV; il 2,8% aveva genotipo 1d; il 21,6% aveva il genotipo IL28B CC; il 54,1% aveva il genotipo IL28B CT; il 24,3% aveva il genotipo IL28B TT; il 28,4% (n = 21) era naive al trattamento HCV; il 71,6% (n = 53) era pretrattato [14,9% (n = 11) era precedentemente recidivante; il 40,5% (n = 30) era precedentemente non responder; il 16,2% (n = 12) non puรฒ essere classificato]; il tempo mediano dal trapianto di fegato รจ stato di 2,5 anni (range: da 0,6 a 9,5 anni); il 67.6% (n = 50) ha ricevuto tacrolimus; il 32,4% (n = 24) ha ricevuto ciclosporina A.

Tabella 17 mostra i tassi di risposta globale nei pazienti cronici infetti con il genotipo HCV-1 naive al trattamento e pre-trattati che hanno ricevuto un trapianto di fegato e nei sottogruppi (pazienti trattati con tacrolimus o ciclosporina A).

Tabella 17: Esito del trattamento in pazienti infetti con HCV genotipo 1 che hanno ricevuto trapianto di fegato (Studio HPC3006)
Esito del trattamento Pazienti che hanno ricevuto tacrolimus N = 50
% (n/N)
Pazienti che hanno ricevuto ciclosporina A
N = 24
% (n/N)
Tutti i pazienti N = 74
% (n/N)
SVR12 66% (33/50) 83% (20/24) 72% (53/74)
Esito per pazienti senza SVR12
Tutti i pazienti
Fallimento virologico in trattamentoa 12% (6/50) 8% (2/24) 11% (8/74)
Recidivab 11% (4/37) 0 7% (4/56)
Altroc 14% (7/50) 8% (2/24) 12% (9/74)

Il fallimento virologico in corso di trattamento รจ stato definito come lโ€™andare incontro alla stopping rule o al breakthrough virologico. Si noti che le stopping rules virologiche prese in considerazione in questa analisi sono le reali stopping rules, vale a dire quelle derivate dai dati a disposizione e di esposizione, al contrario delle stopping rules matematiche, ossia derivanti dai dati di HCV RNA.

La recidiva era definita come avere HCV RNA plasmatico misurabile al termine pianificato del trattamento dopo un

precedente HCV RNA < 25 IU/ml, e non raggiungere lโ€™SVR12. Il denominatore รจ il numero dei pazienti con HCV RNA < 25 IU/ml al termine pianificato del trattamento o una mancata valutazione dellโ€™RNA HCV al termine pianificato del trattamento e un RNA HCV < 25 IU/ml durante il follow up dal termine pianificato del trattamento in poi.

Altro include pazienti con HCV RNA misurabile al termine reale del loro trattamento ma che non rientrano nelle

caratteristiche della definizione di fallimento del trattamento virologico, e pazienti senza valutazione del HCV RNA durante il follow up programmato.

Studi clinici esame per la valutazione dellโ€™intervallo del QT

In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con controllo attivo, condotti per valutare lโ€™effetto sullโ€™intervallo del QT, la monoterapia con telaprevir a un dosaggio di 750 mg ogni 8 ore non รจ stata associata ad alcun effetto clinicamente rilevante sullโ€™intervallo del QTcF. In uno di questi studi, รจ stato valutato un regime di telaprevir di 1.875 mg ogni 8 ore e lโ€™aumento medio massimo aggiustato con placebo nellโ€™intervallo del QTcF era di 8,0 msec (IC al 90%: 5,1-10,9). Le concentrazioni plasmatiche con una dose di telaprevir da 1.875 mg ogni 8 ore usata in questo studio, erano paragonabili a quelle osservate negli studi condotti in pazienti con HCV, che sono

stati trattati con una dose di telaprevir da 750 mg ogni 8 ore, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici.

Lโ€™Agenzia europea dei medicinali ha rinviato lโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con INCIVO in uno o piรน sottogruppi della popolazione pediatrica per epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโ€™uso pedรฌatrรฌco).


Incivo 375 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Incivo 375 mg compresse rivestite con film, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Incivo 375 mg compresse rivestite con film

Le proprietร  farmacocinetiche di telaprevir sono state valutate in volontari adulti sani e in pazienti con infezione da HCV cronica. Telaprevir puรฒ essere somministrato per via orale durante i pasti, in compresse da 375 mg, 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.) per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina. Alternativamente, telaprevir puรฒ essere somministrato per via orale durante i pasti, in compresse da 375 mg, 750 mg ogni 8 ore (q8h) per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina. Lโ€™esposizione a telaprevir รจ maggiore durante la co-somministrazione con peginterferone alfa e ribavirina, rispetto a dopo la monosomministrazione del solo telaprevir.

Lโ€™esposizione a telaprevir รจ paragonabile durante la co-somministrazione di peginterferone alfa-2a e di ribavirina, o di peginterferone alfa-2b e ribavirina.

Assorbimento

Telaprevir รจ disponibile oralmente, piรน probabilmente viene assorbito nellโ€™intestino tenue, senza alcuna evidenza di assorbimento nel colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una dose singola di telaprevir vengono generalmente raggiunte dopo 4 โ€“ 5 ore. Studi in vitro svolti con cellule Caco-2 umane hanno indicato che telaprevir รจ un substrato della glicoproteina P (P-gp).

Lโ€™esposizione di telaprevir era simile indipendentemente dal fatto che la dose totale giornaliera di

2.250 mg fosse stata somministrata come 750 mg ogni 8 ore (q8h) o 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.). Sulla base di modelli farmacocinetici di popolazione dellโ€™esposizione allo stato stazionario di telaprevir, i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati (90% IC) di 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.) versus 750 mg ogni 8 ore (q8h) erano 1,08 (1,02; 1,13) per AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) per Ctrough,ss, e 1,18 (1,12;1,24) per Cmax,ss.

Lโ€™esposizione a telaprevir รจ aumentata del 20%, quando assunto dopo un pasto calorico a elevato contenuto di grassi (56 g di grassi, 928 kcal), rispetto a unโ€™assunzione dopo un pasto standard con una normale quantitร  di calorie (21 g di grassi, 533 kcal). Se paragonata alla somministrazione dopo un pasto standard con un normale contenuto di calorie, lโ€™esposizione (AUC) si รจ ridotta del 73% quando telaprevir รจ stato assunto a stomaco vuoto, del 26% dopo un pasto a basso contenuto calorico e ad alto contenuto proteico (9 g di grassi, 260 kcal) e del 39% dopo un pasto con un basso contenuto calorico e di grassi (3,6 g di grassi, 249 kcal). Pertanto, telaprevir deve essere assunto durante i pasti.

Distribuzione

Telaprevir ha unโ€™affinitร  per le proteine plasmatiche di circa il 59%-76%. Telaprevir si lega principalmente allโ€™alfa 1 glicoproteina acida e allโ€™albumina.

Dopo la somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente (Vd) era stimato 252 l, con una variabilitร  interindividuale di 72,2%.

Biotrasformazione

Telaprevir รจ ampiamente metabolizzato a livello epatico, implicando idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono sati individuati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo una somministrazione orale ripetuta, sono stati riscontrati i seguenti metaboliti predominanti di telaprevir: R-diastereomero di telaprevir (30 volte meno attivo), acido pirazinoico e un metabolita sottoposto alla riduzione sul legame ?-chetoammidico di telaprevir (non attivo).

Gli studi in vitro dimostrano che telaprevir non รจ un inibitore di UGT1A9 o UGT2B7. Gli studi in vitro con UGT1A3 ricombinante suggeriscono che telaprevir puรฒ inibire questo enzima. La rilevanza clinica รจ incerta poichรจ la somministrazione di telaprevir con una singola dose di buprenorfina, un substrato parziale di UGT1A3, in soggetti sani non ha portato ad unโ€™aumentata esposizione di buprenorfina. Non รจ stata osservata in vitro una rilevante inibizione dellโ€™alcol deidrogenasi da parte di telaprevir. Tuttavia, non sono state testate concentrazioni sufficientemente alte da escludere lโ€™inibizione intestinale.

Trasportatori

Non รจ stata osservata in vitro una inibizione rilevante del trasportatore per i cationi organici (OCT) OCT2 da parte di telaprevir.

Telaprevir รจ un debole inibitore in vitro dei trasportatori MATE (transporters multidrug and toxin extrusion) MATE1 e MATE2-K con una IC50 di 28,3 ?M e 32,5 ?M, rispettivamente. Al momento non sono note le implicazioni cliniche di questi dati.

Eliminazione

Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose orale singola di telaprevir da 750 mg marcato con isotopo radioattivo 14C, il 90% della radioattivitร  totale รจ stata riscontrata nelle feci, nellโ€™urina e nellโ€™aria espirata nelle 96 ore dopo la somministrazione della dose. Il recupero medio della dose radioattiva somministrata รจ stato di circa lโ€™82% nelle feci, il 9% nellโ€™aria esalata e lโ€™1% nellโ€™urina. Lโ€™apporto di telaprevir immodificato e marcato con isotopo radioattivo 14C e di VRT-127394 rispetto alla radioattivitร  totale recuperata nelle feci, era rispettivamente del 31,8% e del 18,7%.

Dopo la somministrazione orale, la clearance totale apparente (Cl/F) รจ stata stimata in 32,4 l/h, con una variabilitร  inter-individuale del 27,2%. Lโ€™emivita di eliminazione media dopo la somministrazione orale di una singola dose di telaprevir da 750 mg oscilla solitamente fra circa 4,0 e 4,7 ore. Allo

steady-state, lโ€™effettiva emivita รจ di circa 9-11 ore.

Linearitร /non linearitร 

Lโ€™esposizione (AUC) a telaprevir รจ lievemente aumentata piรน che proporzionalmente dalla dose successiva alla somministrazione della dose singola da 375 fino a 1.875 mg con il cibo, forse a causa della saturazione delle vie metaboliche o dei trasportatori di efflusso.

In uno studio a dosi multiple, lโ€™aumento del dosaggio da 750 mg ogni 8 ore a 1.875 mg ogni 8 ore ha comportato in un incremento inferiore alla proporzionalitร  (vale a dire, circa il 40%) dellโ€™esposizione a telaprevir.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non sono al momento disponibili dati nella popolazione pediatrica.

Insufficienza renale

Il profilo farmacocinetico di telaprevir รจ stato valutato dopo la somministrazione di una dose singola da 750 mg nei soggetti HCV-negativi con grave insufficienza renale (CrCl < 30 ml/min). La Cmax e lโ€™AUC medie di telaprevir erano superiori rispettivamente del 10% e del 21%, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

Telaprevir viene metabolizzato principalmente a livello epatico. Lโ€™esposizione a telaprevir allo steady state era del 15% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh, punteggio 5-6), rispetto ai pazienti sani. Lโ€™esposizione a telaprevir allo steady state era del 46% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Classe B di Child-Pugh, punteggio 7-9), rispetto ai soggetti sani. Non รจ noto lโ€™effetto sulle concentrazioni di telaprevir non legato (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).

Sesso

Lโ€™effetto del sesso dei pazienti sulla farmacocinetica di telaprevir รจ stato valutato utilizzando il profilo farmacocinetico della popolazione, relativo ai dati provenienti dagli studi di Fase 2 e 3 su INCIVO. Non รจ stato identificato un effetto rilevante in base al sesso.

Razza

Lโ€™analisi farmacocinetica di popolazione di INCIVO nei pazienti infetti dal virus dellโ€™HCV ha indicato che lโ€™esposizione a telaprevir era simile nei Neri/AfroAmericani e nei Caucasici.

Anziani

I dati farmacocinetici disponibili sull’uso di INCIVO in pazienti affetti da HCV di etร  ? 65 anni sono limitati e non si dispone di dati in soggetti di etร  > 70 anni.


Incivo 375 mg compresse rivestite con film: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Incivo 375 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Incivo 375 mg compresse rivestite con film รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Incivo 375 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Tossicologia e/o farmacologia animale

Nei ratti e nei cani, telaprevir รจ stato associato a una riduzione reversibile dei parametri eritrocitari, accompagnata da una risposta rigenerativa. Nella maggior parte degli studi, sia nei ratti che nei cani, sono stati osservati aumenti di AST / ALT, dei quali l’aumento di ALT nei ratti non si รจ normalizzato dopo la guarigione. I risultati degli esami istopatologici negli studi sui ratti e sui cani erano simili, non tutti si sono completamente risolti dopo la guarigione. Nei ratti (ma non nei cani), telaprevir ha causato variazioni degenerative reversibili nei test, senza incidere sulla fertilitร . In generale, i livelli di esposizione erano bassi negli studi di farmacologia animale e di tossicologia rispetto a quelli umani.

Carcinogenesi e mutagenesi

Telaprevir non รจ stato studiato per il suo potenziale cancerogeno. Nรฉ telaprevir nรฉ il suo principale metabolita hanno danneggiato il DNA quando testati nella serie standard di saggi di mutagenesi, in presenza e assenza di attivazione metabolica.

Disturbi della fertilitร 

Telaprevir non ha avuto effetti sulla fertilitร  nรจ sulla feconditร , quando valutato nei ratti.

Sviluppo embrio-fetale

Telaprevir attraversa rapidamente la placenta sia nel ratto sia nel topo, determinando esposizione materno-fetale del 19 – 50%. Telaprevir non ha dimostrato alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel

topo. In uno studio di fertilitร  e di sviluppo embrionale iniziale nei ratti, รจ stato osservato un aumento di embrioni non vitali. Il dosaggio animale non ha provocato alcun margine di esposizione rispetto all’esposizione umana.

Escrezione nel latte

Quando somministrato in ratti che allattavano, i livelli di telaprevir e dei suoi maggiori metaboliti sono risultati piรน elevati nel latte rispetto a quelli osservati nel plasma. Ratti neonati esposti a telaprevir nellโ€™utero hanno mostrato un normale peso alla nascita. Tuttavia, quando allattati da femmine trattate con telaprevir, il peso corporeo dei cuccioli di ratto era inferiore al normale (probabilmente a causa dellโ€™avversione al gusto). Dopo lo svezzamento lโ€™aumento di peso corporeo dei cuccioli di ratto รจ tornato nella norma.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Incivo 375 mg compresse rivestite con film: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Incivo 375 mg compresse rivestite con film

Incivo 375 mg compresse rivestite con film: interazioni

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di INCIVO

Questo farmaco contiene circa 2,3 mg di sodio per compressa, che deve essere tenuto in considerazione per i pazienti in regime alimentare a contenuto di sodio controllato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme dโ€™interazione

Sulla base degli studi in vitro, telaprevir puรฒ aumentare potenzialmente le concentrazioni plasmatiche di medicinali per i quali lโ€™escrezione รจ dipendente dal trasportatore MATE (multidrug and toxin extrusion)-1 e MATE2-K (vedere tabella 2).

Sono stati effettuati studi dโ€™interazione solo negli adulti. Controindicazioni di uso concomitante (vedere paragrafo 4.3)

INCIVO non deve essere somministrato contemporaneamente ad antiaritmici di Classe Ia o III, eccetto la lidocaina per somministrazione endovenosa.

INCIVO deve essere usato con cautela con gli antiaritmici di Classe Ic propafenone e flecainide, includendo un appropriato monitoraggio clinico ed ECG (vedere paragrafo 4.4).

Rifampicina

Rifampicina riduce lโ€™AUC plasmatica di telaprevir di circa il 92%. Pertanto, INCIVO non deve essere co-somministrato con rifampicina.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Le concentrazioni plasmatiche di telaprevir possono essere ridotte dallโ€™uso concomitante di preparati di origine vegetale contenenti lโ€™Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). I preparati di origine vegetale che contengono lโ€™Erba di San Giovanni non devono pertanto essere associati a INCIVO.

Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital

Altre associazioni

La Tabella 2 fornisce raccomandazioni sul dosaggio in seguito a interazioni farmacologiche con INCIVO. Tali raccomandazioni si basano su studi dโ€™interazione farmacologica (indicati con *) oppure sulle interazioni previste in base al livello di interazione atteso ed al potenziale di reazioni avverse gravi o di perdita di efficacia. La maggior parte degli studi di interazione farmaco-farmaco sono stati eseguiti con una dose di telaprevir pari a 750 mg ogni 8 ore (q8h). Poichรจ il regime di 1.125 mg b.i.d. risulta nella stessa dose giornaliera, con esposizioni al farmaco simili, si prevede che le relative interazioni farmacologiche siano simili.

La direzione della freccia (? = aumento, ? = riduzione, ? = nessun cambiamento) di ciascun parametro farmacocinetico, si basa sullโ€™intervallo di confidenza al 90% del rapporto medio geometrico entro (?), inferiore (?) o superiore (?) a un intervallo di 80-125%.

Tabella 2: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SUL DOSAGGIO CON ALTRI PRODOTTI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Effetto sulla concentrazione di INCIVO o del farmaco concomitante e possibile
meccanismo
Commento clinico
ANALGESICI
alfentanil Fentanil ? alfentanil
? fentanil
รˆ raccomandato un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi (incluso la depressione respiratoria) quando telaprevir รจ co-somministrato con alfentanil o fentanil, incluse preparazioni di fentanil orali, buccali, nasali e transdermiche a rilascio prolungato o transmucosali specialmente allโ€™inizio del trattamento.
Puรฒ essere necessario lโ€™aggiustamento della dose di fentanil o alfentanil.
Gli effetti piรน marcati sono attesi con le formulazioni di fentanil orale, nasale e
buccale/sublinguale.
ANTIARITMICI
lidocaina (endovenoso) ? lidocaina
inibizione del CYP3A
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico quando lidocaina per uso endovenoso viene somministrata
per il trattamento dellโ€™aritmia ventricolare acuta.
digossina* ? digossina
AUC 1,85 (1,70-2,00)
Cmax 1,50 (1,36-1,65)
effetto sul trasporto della P-gp nellโ€™intestino
Inizialmente, deve essere prescritta la dose piรน bassa di digossina.
Le concentrazioni di digossina sierica devono essere monitorate e utilizzate per la titolazione del dosaggio di digossina, cosรฌ da ottenere lโ€™effetto
clinico desiderato.
ANTIBATTERICI
claritromicina eritromicina telitromicina Troleandomicina ? telaprevir
? antibatterici inibizione del CYP3A
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico se co-somministrati a INCIVO.
Con claritromicina ed eritromicina sono stati segnalati casi di prolungamento dellโ€™intervallo del QT e di torsade de pointes.
Il prolungamento dellโ€™intervallo del QT รจ stato segnalato con telitromicina (vedere
paragrafo 4.4).
ANTICOAGULANTI
Warfarin ? o ? warfarin
modulazione di enzimi metabolici
Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina internazionale (international normalised ratio – INR), in caso di
co-somministrazione di warfarin e telaprevir.
Dabigatran ? dabigatran
? telaprevir
effetto sul trasporto della P-gp nellโ€™intestino
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio.
ANTICONVULSIVI
carbamazepina* ? telaprevir
AUC 0,68 (0,58-0,79)
Cmax 0,79 (0,70-0,90)
Cmin 0,53 (0,44-0,65)
? carbamazepina AUC 1,10 (0,99-1,23)
Cmax 1,09 (0,98-1,21)
Cmin 1,10 (0,97-1,24)
carbamazepina e inibizione del CYP3A per telaprevir
La co-somministrazione con carbamazepina รจ controindicata.
fenitoina* ? telaprevir
AUC 0,53 (0,47-0,60)
Cmax 0,68 (0,60-0,77)
Cmin 0,32 (0,25-0,42)
? fenitoina
AUC 1,31 (1,15-1,49)
Cmax 1,27 (1,09-1,47)
Cmin 1,36 (1,21-1,53)
e inibizione del CYP3A per telaprevir
La co-somministrazione con fenitoina รจ controindicata.
Fenobarbitale ? telaprevir
CYP3A per telaprevir
La co-somministrazione con fenobarbitale รจ controindicata.
ANTIDEPRESSIVI
escitalopram* ? telaprevir
? escitalopram
AUC 0,65 (0,60-0,70)
Cmax 0,70 (0,65-0,76)
Cmin 0,58 (0,52-0,64)
meccanismo non noto
Non รจ nota la rilevanza clinica.
Puรฒ rendersi necessario un aumento della dose, se associato a telaprevir.
Trazodone ? trazodone inibizione del CYP3A La co-somministrazione puรฒ comportare possibili eventi avversi come nausea, capogiri, ipotensione e sincope.
Se trazodone รจ utilizzato con telaprevir, lโ€™associazione deve essere impiegata con cautela e deve essere presa in considerazione una
dose inferiore di trazodone.
ANTIDIABETICI
metformina ? metformina inibizione di MATE-1 e MATE2-K รˆ raccomandato un attento monitoraggio dellโ€™efficacia e della sicurezza della metformina quando si inizia e si interrompe INCIVO nei pazienti che ricevono metformina.
Puรฒ essere necessario
un aggiustamento della dose di metformina.
ANTIEMETICI
Domperidone ? domperidone inibizione del CYP3A Deve essere evitata la co- somministrazione di domperidone con INCIVO (vedere
paragrafo 4.4).
ANTIMICOTICI
ketoconazolo* itraconazolo posaconazolo Voriconazolo ? ketoconazolo (200 mg) AUC 2,25 (1,93-2,61)
Cmax 1,75 (1,51-2,03)
? ketoconazolo (400 mg) AUC 1,46 (1,35-1,58)
Cmax 1,23 (1,14-1,33)
? telaprevir (con ketoconazolo 400 mg)
AUC 1,62 (1,45-1,81)
Cmax 1,24 (1,10-1,41)
? itraconazolo
? posaconazolo
? o ? voriconazolo
A causa di enzimi multipli coinvolti nel metabolismo di voriconazolo, รจ difficile prevedere
lโ€™interazione con telaprevir.
Quando รจ necessaria la co- somministrazione, sono controindicate elevate dosi di itraconazolo (> 200 mg/die) o di ketoconazolo (> 200 mg/die).
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico per itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo.
Con voriconazolo e posaconazolo sono stati segnalati casi di prolungamento dellโ€™intervallo del QT e di torsade de pointes.
Il prolungamento dellโ€™intervallo QT รจ stato segnalato con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Voriconazolo non deve essere somministrato a pazienti in terapia con telaprevir, a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non ne giustifichi
lโ€™impiego.
ANTIGOTTOSI
Colchicina ? colchicina inibizione del CYP3A I pazienti con insufficienza renale o epatica non devono assumere colchicina assieme ad INCIVO, a causa del rischio di tossicitร  della colchicina.
Nei pazienti con funzionalitร  renale ed epatica nella norma si raccomanda di interrompere il trattamento con colchicina, o di effettuare solo un trattamento limitato di colchicina a
dose ridotta.
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina ? telaprevir
? rifabutina
, inibizione del CYP3A per telaprevir
Telaprevir puรฒ essere meno efficace a causa della riduzione delle concentrazioni.
L’uso concomitante di rifabutina e
telaprevir รจ controindicato.
rifampicina* ? telaprevir
AUC 0,08 (0,07-0,11)
Cmax 0,14 (0,11-0,18)
? rifampicina
rifampicina, inibizione del CYP3A per telaprevir
La co-somministrazione di rifampicina con telaprevir รจ controindicata.
ANTIPSICOTICI
Quetiapina La somministrazione concomitante di INCIVO e quetiapina รจ controindicata in quanto puรฒ aumentare la tossicitร  correlata alla quetiapina.
Lโ€™aumento delle concentrazioni di quetiapina puรฒ portare al coma.
BENZODIAZEPINE
alprazolam* ? alprazolam
AUC 1,35 (1,23-1,49)
Cmax 0,97 (0,92-1,03)
Rilevanza clinica non nota.
midazolam* somministrato per via parenterale
midazolam* somministrato per via orale
triazolam somministrato per via orale
? midazolam (endovenoso) AUC 3,40 (3,04-3,79)
Cmax 1,02 (0,80-1,31)
? midazolam (orale) AUC 8,96 (7,75-10,35)
Cmax 2,86 (2,52-3,25)
? triazolam inibizione di CYP3A
La co-somministrazione deve essere effettuata in un ambiente che garantisca un monitoraggio clinico e unโ€™idonea gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di midazolam somministrato per via parenterale, soprattutto se viene somministrata piรน di una singola dose di midazolam.
La co-somministrazione di midazolam o triazolam per via
orale e telaprevir รจ controindicata.
zolpidem (sedativo non benzodiazepinico)* ? zolpidem
AUC 0,53 (0,45-0,64)
Cmax 0,58 (0,52-0,66)
meccanismo non noto
Rilevanza clinica non nota.
Lโ€™aumento della dose di zolpidem puรฒ essere richiesto per mantenere
lโ€™efficacia.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
amlodipina* ? amlodipina
AUC 2,79 (2,58-3,01)
Cmax 1,27 (1,21-1,33)
inibizione del CYP3A
Occorre cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di amlodipina.
Si raccomanda un
monitoraggio clinico.
diltiazem felodipina nicardipina nifedipina
nisoldipina Verapamil
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico dei pazienti.
ANTAGONISTI DEL CCR5
maraviroc* ? maraviroc
AUC12 9,49 (7,94-11,34)
Cmax 7,81 (5,92-10,32)
C12 10,17 (8,73-11,85)
Le concentrazioni di telaprevir probabilmente non sono influenzate dalla co- somministrazione di maraviroc (sulla base dei dati storici e della via di eliminazione di telaprevir).
Maraviroc 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con telaprevir.
CORTICOSTEROIDI
Sistemici Desametasone ? telaprevir
induzione del CYP3A
Lโ€™uso concomitante puรฒ provocare una perdita dellโ€™effetto terapeutico di telaprevir.
Pertanto questโ€™associazione deve essere utilizzata con cautela, oppure occorre prendere in considerazione
alternative terapeutiche.
inalati/nasali fluticasone Budesonide ? fluticasone
? budesonide inibizione del CYP3A
La co-somministrazione di fluticasone o budesonide e telaprevir รจ controindicata a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio di
effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER Lโ€™ENDOTELINA
Bosentan ? bosentan
? telaprevir
, inibizione del CYP3A e dei trasportatori polipeptidici di anioni organici (OATP) per telaprevir
Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico.
ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELLโ€™HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI (IP) DELLโ€™HIV
atazanavir/ritonavir* ? telaprevir
AUC 0,80 (0,76-0,85)
Cmax 0,79 (0,74-0,84)
Cmin 0,85 (0,75-0,98)
? atazanavir
AUC 1,17 (0,97-1,43)
Cmax 0,85 (0,73-0,98)
Cmin 1,85 (1,40-2,44)
inibizione del CYP3A per telaprevir
La iperbilirubinemia รจ frequente in questo tipo di combinazione.
Un monitoraggio clinico e di laboratorio รจ raccomandato per iperbilirubinemia (vedere paragrafรฌ 4.4 e 4.8).
darunavir/ritonavir* ? telaprevir
AUC 0,65 (0,61-0,69)
Cmax 0,64 (0,61-0,67)
Cmin 0,68 (0,63-0,74)
? darunavir/ritonavir AUC 0,60 (0,57-0,63)
Cmax 0,60 (0,56-0,64)
Cmin 0,58 (0,52-0,63)
meccanismo non noto
La co-somministrazione di darunavir/ritonavir e telaprevir non รจ raccomandata (vedere paragrafo 4.4 suรฌ pazรฌentรฌ).
fosamprenavir/ritonavir* ? telaprevir
AUC 0,68 (0,63-0,72)
Cmax 0,67 (0,63-0,71)
Cmin 0,70 (0,64-0,77)
? amprenavir
AUC 0,53 (0,49-0,58)
Cmax 0,65 (0,59-0,70)
Cmin 0,44 (0,40-0,50)
meccanismo non noto
La co-somministrazione di fosamprenavir/ritonavir e telaprevir non รจ raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
lopinavir/ritonavir* ? telaprevir
AUC 0,46 (0,41-0,52)
Cmax 0,47 (0,41-0,52)
Cmin 0,48 (0,40-0,56)
? lopinavir
AUC 1,06 (0,96-1,17)
Cmax 0,96 (0,87-1,05)
Cmin 1,14 (0,96-1,36)
meccanismo non noto
La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e telaprevir non รจ raccomandata (vedere
paragrafo 4.4).
ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELLโ€™HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
efavirenz* ? telaprevir 1.125 mg ogni 8 h (relativo a 750 mg ogni 8 h) AUC 0,82 (0,73-0,92)
Cmax 0,86 (0,76-0,97)
Cmin 0,75 (0,66-0,86)
? efavirenz (+ TVR 1.125 mg ogni 8 h)
AUC 0,82 (0,74-0,90)
Cmax 0,76 (0,68-0,85)
Cmin 0,90 (0,81-1,01)
Se co-somministrato, deve essere usato telaprevir 1.125 mg ogni 8 h (vedere paragrafo 4.4).
tenofovir disoproxil fumarato* ? telaprevir
AUC 1,00 (0,94-1,07)
Cmax 1,01 (0,96-1,05)
Cmin 1,03 (0,93-1,14)
? tenofovir
AUC 1,30 (1,22-1,39)
Cmax 1,30 (1,16-1,45)
Cmin 1,41 (1,29-1,54)
effetto sul trasporto della P-gp nellโ€™intestino
รˆ necessario intensificare il monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
abacavir Zidovudina Non studiato. Non puรฒ essere escluso un effetto di telaprevir sullโ€™enzima UDP- glucoroniltrasferasi, e ciรฒ puรฒ influenzare le concentrazioni plasmatiche di abacavir e
zidovudina.
etravirina* ? telaprevir 750 mg ogni 8 ore AUC 0,84 (0,71-0,98)
Cmax 0,90 (0,79-1,02)
Cmin 0,75 (0,61-0,92)
? etravirina (+ TVR 750 mg ogni 8 ore)
AUC 0,94 (0,85-1,04)
Cmax 0,93 (0,84-1,03)
Cmin 0,97 (0,86-1,10)
Se co-somministrato, non รจ richiesto lโ€™aggiustamento della dose.
rilpivirina* ? telaprevir 750 mg ogni 8 ore AUC 0,95 (0,76-1,18)
Cmax 0,97 (0,79-1,21)
Cmin 0,89 (0,67-1,18)
? rilpivirina (+ TVR 750 mg ogni 8 ore)
AUC 1,78 (1,44-2,20)
Cmax 1,49 (1,20-1,84)
Cmin 1,93 (1,55-2,41)
Se co-somministrato, non รจ richiesto lโ€™aggiustamento della dose.
INIBITORI DELLโ€™INTEGRASI
raltegravir* ? telaprevir
AUC 1,07 (1,00-1,15)
Cmax 1,07 (0,98-1,16)
Cmin 1,14 (1,04-1,26)
? raltegravir
AUC 1,31 (1,03-1,67)
Cmax 1,26 (0,97-1,62)
Cmin 1,78 (1,26-2,53)
Se co-somministrato, non รจ richiesto lโ€™aggiustamento della dose.
INIBITORI DELLโ€™HMG-CoA REDUTTASI
atorvastatina* ? atorvastatina
AUC 7,88 (6,82-9,07)
Cmax 10,6 (8,74-12,85)
inibizione del CYP3A e di OATP per telaprevir
La co-somministrazione di atorvastatina e telaprevir รจ controindicata.
fluvastatina pitavastatina pravastatina Rosuvastatina ? statina
inibizione di CYP3A e di OATP per telaprevir
รˆ richiesta cautela ed รจ raccomandato il monitoraggio clinico.
Fare riferimento al paragrafo 4.3 per gli inibitori dellโ€™HMG-CoA reduttasi controindicati con INCIVO.
CONTRACCETTIVI ORMONALI/ESTROGENI
etinilestradiolo* noretindrone* ? etinilestradiolo AUC 0,72 (0,69-0,75)
Cmax 0,74 (0,68-0,80)
Cmin 0,67 (0,63-0,71)
? noretindrone
AUC 0,89 (0,86-0,93)
Cmax 0,85 (0,81-0,89)
Cmin 0,94 (0,87-1,00)
meccanismo non noto
รˆ necessario utilizzare misure contraccettive non ormonali aggiuntive quando vengono co- somministrati contraccettivi ormonali e telaprevir.
Le pazienti che assumono estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per individuare eventuali segni di carenza di estrogeni.
Fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.6.
IMMUNOSOPPRESSORI
ciclosporina* tacrolimo* sirolimus ? ciclosporina
AUC 4,64 (3,90-5,51)
Cmax 1,32 (1,08-1,60)
? tacrolimo
AUC 70,3 (52,9-93,4)**
Cmax 9,35 (6,73-13,0)**
? sirolimus
? telaprevir
**calcolati sulla base dei dati ottenuti con una riduzione della dose
Saranno richieste considerevoli riduzioni della dose di immunosoppressore con o senza un prolungamento degli intervalli tra le dosi.
Durante la co- somministrazione con telaprevir, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici dellโ€™immunosoppressore, della funzionalitร  renale e degli effetti correlati allโ€™immunosoppressore.
Tacrolimo puรฒ prolungare lโ€™intervallo del QT (vedere paragrafo 4.4).
BETA-AGONISTI DA INALAZIONE
Salmeterolo ? salmeterolo inibizione del CYP3A La somministrazione concomitante di salmeterolo e telaprevir non รจ raccomandata.
Lโ€™associazione puรฒ comportare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati a salmeterolo, compreso il prolungamento del QT,
palpitazioni e tachicardia sinusale (vedere paragrafo 4.4).
SECRETAGOGHI DELLโ€™INSULINA
Repaglinide ? repaglinide
inibizione di OATP per telaprevir
รˆ richiesta cautela ed รจ raccomandato il monitoraggio
clinico.
ANALGESICI NARCOTICI
metadone* ? R-metadone
AUC 0,71 (0,66-0,76)
Cmax 0,71 (0,66-0,76)
Cmin 0,69 (0,64-0,75)
Nessun effetto sulle concentrazione di R-metadone non legato.
Spiazzamento del metadone dalle proteine plasmatiche.
Non occorre alcun aggiustamento del dosaggio di metadone quando sโ€™inizia la co-somministrazione con telaprevir.
Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poichรฉ รจ possibile che in alcuni pazienti si renda necessario un aggiustamento della dose di metadone durante la terapia di mantenimento.
Sono stati segnalati casi prolungamento dellโ€™intervallo del QT e di torsade de pointes con metadone (vedere paragrafo 4.4).
Lโ€™ECG deve essere monitorato al basale e regolarmente durante il
trattamento con telaprevir.
buprenorfina* ? buprenorfina
AUC 0,96 (0,84-1,10)
Cmax 0,80 (0,69-0,93)
Cmin 1,06 (0,87-1,30)
Nessun aggiustamento della dose di buprenorfina รจ richiesto quando co-somministrato con telaprevir.
INIBITORI DELLA PDE-5
sildenafil tadalafil Vardenafil ? inibitori della PDE-5 inibizione del CYP3A Non รจ raccomandala la
co-somministrazione di sildenafil o vardenafil e telaprevir.
Tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile puรฒ essere usato con cautela a una dose singola non superiore alla dose di 10 mg in

72 ore e con un aumento del monitoraggio degli eventi avversi associati a tadalafil.
La co-somministrazione di sildenafil o tadalafil e telaprevir nel trattamento dellโ€™ipertensione arteriosa polmonare รจ controindicata (vedere paragrafo 4.3).

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
esomeprazolo* ? telaprevir
AUC 0,98 (0,91-1,05)
Cmax 0,95 (0,86-1,06)
Gli inibitori della pompa protonica
possono essere impiegati senza alcuna modifica del dosaggio.


Incivo 375 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Incivo 375 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

INCIVO non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati effettuati studi sugli effetti di INCIVO sulla capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati sincope e retinopatia in alcuni pazienti che prendevano INCIVO e ciรฒ deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacitร  dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari. Per ulteriori informazioni, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e ribavirina.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco