Inbrija
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Inbrija: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Inbrija 33 mg polvere per inalazione, capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 42 mg di levodopa. Ogni dose erogata contiene 33 mg di levodopa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per inalazione, capsula rigida.
Capsule bianche opache contenenti polvere bianca, con la scritta “A42” stampata in nero sulla testa della capsula e due bande nere stampate sul corpo della capsula.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Inbrija è indicato per il trattamento intermittente delle fluttuazioni motorie episodiche (episodi OFF) in pazienti adulti con malattia di Parkinson (Parkinson’s disease, PD) trattati con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
I pazienti devono essere in trattamento stabile con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi (ad es. carbidopa o benserazide) prima di iniziare il trattamento con Inbrija.
I pazienti selezionati per il trattamento con Inbrija devono essere in grado di riconoscere l’inizio della manifestazione dei sintomi “OFF” e di preparare l’inalatore, oppure avere una persona responsabile della loro assistenza in grado di preparare l’inalatore quando necessario.
Inbrija deve essere inalato quando iniziano a ripresentarsi i sintomi, motori o non motori, di un periodo OFF.
La dose raccomandata di Inbrija è di 2 capsule rigide da 33 mg di levodopa ciascuna, fino a 5 volte al giorno. La dose massima giornaliera di Inbrija non deve superare le 10 capsule (330 mg). È sconsigliato assumere più di 2 capsule per ogni periodo OFF. Dosi superiori a quelle raccomandate possono incrementare le reazioni avverse associate alla levodopa.
Una brusca riduzione della dose o sospensione di qualsiasi medicinale a base di levodopa deve essere osservata con attenzione, in particolare nei pazienti che assumono anche neurolettici. Vedere paragrafo 4.4 per l’iperpiressia e la confusione da sospensione.
Anziani
Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun adattamento della dose di Inbrija. Sono disponibili soltanto dati limitati in pazienti molto anziani (≥75 anni).
Compromissione renale
Inbrija non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela a pazienti con malattia renale severa.
Compromissione epatica
Inbrija non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela a pazienti con severa compromissione epatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Inbrija nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Solo per uso inalatorio. Le capsule rigide di Inbrija non devono essere ingerite. Quando tutte le capsule sono state utilizzate, l’inalatore Inbrija deve essere eliminato. Le capsule devono essere prelevate dal blister immediatamente prima dell’uso.
Il medico o un altro operatore sanitario deve istruire il paziente riguardo alla somministrazione corretta del prodotto. Una sintesi del modo d’impiego di Inbrija è riportata di seguito.
Una dose completa consiste in 2 capsule assunte una dopo l’altra.
Il paziente deve caricare 1 capsula nell’inalatore Inbrija, inspirare e trattenere il respiro per 5 secondi. Il paziente deve sentire il rumore della “rotazione vorticosa” della capsula.
La capsula usata deve essere rimossa dall’inalatore Inbrija e la seconda capsula deve essere caricata nell’inalatore. Il tempo massimo compreso tra l’inalazione della polvere della prima e della seconda capsula non deve superare i 10 minuti.
È importante avvisare il paziente che, se non sente o avverte la “rotazione vorticosa” della capsula durante l’inalazione, può essere necessario fare un respiro più profondo e più lungo, inspirando un’altra volta usando la stessa capsula, o può essere necessario pulire il boccaglio.
Le istruzioni per l’uso dettagliate per i pazienti sono incluse nel foglio illustrativo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Glaucoma ad angolo stretto.
Feocromocitoma.
Co-somministrazione di inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO). Tali inibitori devono essere sospesi almeno due settimane prima dell’inizio della terapia con Inbrija a causa della terapia di base consolidata con levodopa (vedere paragrafo 4.5).
Storia clinica di sindrome neurolettica maligna (SNM) e/o rabdomiolisi non traumatica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Broncospasmo in pazienti con pneumopatia
A causa del rischio di broncospasmo, l’uso di levodopa polvere per inalazione non è raccomandato in pazienti con asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altra pneumopatia cronica di base. Esistono dati limitati sull’effetto cronico di Inbrija in pazienti con compromissione respiratoria.
Effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) e disturbi mentali
Sonnolenza ed episodi di addormentamento improvviso
Levodopa è stata associata a sonnolenza e ad episodi di addormentamento improvviso (vedere paragrafo 4.7). Molto raramente sono stati descritti casi di addormentamento improvviso durante le
attività quotidiane, talvolta senza consapevolezza del soggetto o in assenza di segni premonitori. I pazienti devono esserne informati e avvisati di essere prudenti in caso di guida di veicoli o uso di macchinari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.7). I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di addormentamento improvviso devono astenersi dalla guida di veicoli e dall’utilizzo di macchinari. Inoltre, può essere presa in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.
Iperpiressia e confusione da sospensione
Conseguentemente ad una rapida riduzione della dose, alla sospensione o a modifiche della terapia dopaminergica di base, è stato segnalato un complesso di sintomi simile alla sindrome neurolettica maligna (caratterizzato da temperatura elevata, rigidità muscolare, alterazione della coscienza e instabilità autonomica), in assenza di un’altra eziologia ovvia. Pertanto, una brusca riduzione della dose o sospensione di qualsiasi medicinale a base di levodopa deve essere osservata con attenzione, in particolare nei pazienti che assumono anche neurolettici.
Disturbi mentali
I pazienti possono manifestare la nuova comparsa o un peggioramento delle alterazioni dello stato mentale e comportamentali, che possono essere severe e comprendere comportamento simil-psicotico e suicidario durante il trattamento con levodopa o dopo l’inizio o l’aumento della dose di levodopa.
Tali pensieri e comportamenti anomali possono consistere in una o più manifestazioni comprendenti ansia, depressione, idee paranoidi, idee deliranti, allucinazioni, confusione, comportamento simil- psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e delirium.
I pazienti con disturbo psicotico maggiore o disturbi psicotici nella storia clinica devono essere trattati con prudenza con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi a causa del rischio di esacerbazione della psicosi. Inoltre, determinati medicinali usati per il trattamento della psicosi possono esacerbare i sintomi della malattia di Parkinson e ridurre l’efficacia della levodopa. L’uso concomitante di antipsicotici deve essere attentamente monitorato in relazione al peggioramento dei sintomi parkinsoniani motori, in particolare quando si utilizzano antagonisti del recettore D2 (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi del controllo degli impulsi
I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e i responsabili della loro assistenza devono essere informati che i pazienti trattati con levodopa possono manifestare sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi, compresi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, esborsi di danaro o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva. Se si sviluppano sintomi di questo tipo, si raccomanda di rivalutare il trattamento.
Discinesia
Inbrija può causare discinesia. Può essere preso in considerazione un adattamento della terapia con levodopa o di altri medicinali usati per il trattamento della malattia di Parkinson.
Eventi ischemici cardiovascolari
Inbrija deve essere somministrato con cautela in pazienti con severe patologie cardiovascolari. Prestare attenzione qualora Inbrija venga somministrato a pazienti con storia clinica di infarto miocardico che presentano residue aritmie atriali, nodali o ventricolari. In questi pazienti, la funzione cardiaca deve essere monitorata con particolare attenzione durante l’inizio del trattamento con Inbrija.
Ulcera peptica
Levodopa deve essere somministrata con cautela a pazienti con storia clinica di ulcera peptica (a causa di possibili emorragie del tratto gastrointestinale superiore).
Glaucoma
Levodopa può aumentare la pressione intraoculare nei pazienti con glaucoma. I pazienti con glaucoma cronico possono essere trattati con cautela con levodopa, a condizione che la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia monitorato attentamente in merito alle variazioni della pressione intraoculare durante la terapia.
Melanoma
Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che i pazienti con malattia di Parkinson presentano un rischio di melanoma aumentato (da 2 a circa 6 volte) rispetto alla popolazione generale. Non è chiaro se tale aumento del rischio sia dovuto alla malattia di Parkinson stessa o ad altri fattori, quali i medicinali usati per il trattamento della malattia stessa.
Nei pazienti che ricevono Inbrija si raccomandano esami periodici della cute per il monitoraggio relativo al melanoma.
Monitoraggio di laboratorio
Le anomalie delle analisi di laboratorio possono comprendere aumenti dei parametri di funzionalità epatica, quali fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), lattico deidrogenasi (LDH) e bilirubina. Inoltre, sono state segnalate anomalie dell’azoto ureico nel sangue (blood urea nitrogen, BUN) e positività al test di Coombs.
Interferenza con le analisi
Levodopa può portare a reazioni falsamente positive per i corpi chetonici nelle urine quando si usano strisce reattive per la determinazione della chetonuria. Tale reazione non viene alterata dalla bollitura del campione di urine. Nella determinazione della glicosuria con il metodo della glucosio ossidasi si possono ottenere risultati falsamente negativi.
Molto raramente sono stati segnalati casi di diagnosi errata di feocromocitoma in pazienti in terapia con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi. Prestare attenzione nell’interpretazione dei livelli plasmatici e urinari delle catecolamine e dei loro metaboliti nei pazienti in terapia con levodopa o levodopa/inibitori della levodopa dopa-decarbossilasi.
Ipotensione ortostatica
Levodopa può causare ipotensione ortostatica. Inbrija deve essere usato con cautela in caso di uso concomitante di medicinali che possono causare ipotensione ortostatica, ad es. medicinali antipertensivi.
Infezioni respiratorie concomitanti
Sono disponibili soltanto dati limitati sull’uso di Inbrija durante un’infezione respiratoria. In base a determinazioni individuali della severità dell’infezione respiratoria concomitante, la terapia con Inbrija può essere continuata o interrotta fino alla risoluzione dei sintomi respiratori (vedere paragrafo 4.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO)
L’uso di MAO-inibitori non selettivi con levodopa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Eventuali MAO-inibitori non selettivi devono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia con levodopa.
Inibitori selettivi delle monoaminossidasi (MAO)
L’uso di inibitori selettivi MAO-B (ad es. rasagilina, selegilina e safinamide) con levodopa può essere associato a ipotensione ortostatica. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere monitorati strettamente.
Antagonisti del recettore dopaminergico D2 e isoniazide
Gli antagonisti del recettore dopaminergico D2 (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone, metoclopramide) e isoniazide possono ridurre l’efficacia di levodopa. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere monitorati in merito al peggioramento dei sintomi del Parkinson (vedere paragrafo 4.4).
Antipertensivi
In seguito all’aggiunta di combinazioni di levodopa con un inibitore della dopa-decarbossilasi al trattamento di pazienti che ricevevano già determinati antipertensivi, sono stati riscontrati casi di ipotensione posturale sintomatica. Durante l’uso concomitante di Inbrija può essere necessario adattare la dose dei medicinali antipertensivi.
Anticolinergici
I medicinali anticolinergici possono agire in sinergismo con levodopa per migliorare il tremore. Tuttavia, l’uso concomitante può far peggiorare i disturbi motori involontari. I medicinali anticolinergici possono alterare l’effetto dei medicinali orali a base di levodopa a causa dell’assorbimento ritardato. Può essere necessario adattare la dose di levodopa.
Inibitori COMT
L’aggiunta di entacapone a levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi ha aumentato del 30% la biodisponibilità di levodopa. In caso di uso concomitante di inibitori COMT, può essere necessario adattare la dose di levodopa.
Antidepressivi triciclici
Vi sono state rare segnalazioni di reazioni avverse, comprendenti ipertensione e discinesia, dovute all’uso concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi.
La somministrazione concomitante di levodopa e amantadina può far aumentare confusione, allucinazioni, incubi, disturbi gastrointestinali o altri effetti indesiderati di tipo atropinico. In pazienti che ricevevano amantadina e levodopa sono state osservate reazioni psicotiche.
Medicinali polmonari locali o sistemici
Le interazioni di Inbrija con medicinali polmonari locali o sistemici non sono state studiate, perché Inbrija non è raccomandato nei pazienti con asma, malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) o altre malattie polmonari croniche (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di levodopa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Inbrija non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Levodopa è escreta nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di levodopa su neonati/lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Inbrija.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di levodopa sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Determinati effetti indesiderati segnalati con altre forme di medicinali a base di levodopa, come sonnolenza e capogiro, possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari in alcuni pazienti.
I pazienti trattati con medicinali a base di levodopa che presentano sonnolenza e/o episodi di addormentamento improvviso devono essere informati del fatto che non devono guidare o dedicarsi ad attività (ad es. l’uso di macchinari) in cui l’alterata capacità di attenzione può esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti segnalate negli studi clinici con Inbrija sono state tosse (15,6%), caduta (8,7%), infezione delle vie respiratorie superiori (5,8%), discinesia (5,7%) e alterazione del colore dell’espettorato (2,8%). Reazioni avverse gravi di edema allergico sono state segnalate con medicinali a base di levodopa, ma non negli studi clinici con Inbrija. Con i medicinali a base di levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi può manifestarsi un complesso di sintomi simile alla sindrome neurolettica maligna e alla rabdomiolisi, sebbene negli studi clinici con Inbrija non sia stato riscontrato nessun caso. L’emorragia gastrointestinale è stata segnalata con medicinali a base di levodopa ed è stata osservata una volta negli studi clinici con Inbrija.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono riportate nella seguente tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse
| Reazioni avverse con Inbrija |
Reazioni avverse segnalate con levodopa orale |
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|---|---|---|---|---|
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non nota | Non nota |
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Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Melanoma maligno | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Anemia, agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia |
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Disturbi del sistema immunitario |
Edema allergico | |||
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Appetito ridotto | |||
| Disturbi psichiatrici |
Stato confusionale, allucinazione, depressione, ansia, sogni anormali, insonnia disturbo psicotico, disturbo del controllo degli impulsi (vedere paragrafo 4.4), agitazione, tentato suicidio (vedere paragrafo 4.4), disorientamento, sindrome da alterata regolazione della dopamina, umore euforico, libido aumentata, bruxismo, paranoia, delirio |
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| Patologie del sistema nervoso | Discinesia |
Distonia, fenomeni on e off, sonnolenza, capogiro, peggioramento della malattia di Parkinson, parestesia, cefalea, tremore, crisi epilettica, |
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| Reazioni avverse con Inbrija |
Reazioni avverse segnalate con levodopa orale |
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|---|---|---|---|---|
|
Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non nota | Non nota |
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insorgenza improvvisa di sonno (vedere paragrafo 4.4), sindrome delle gambe senza riposo, sindrome neurolettica maligna (vedere paragrafo 4.4), atassia, disgeusia, disturbo cognitivo, sindrome di Horner, demenza |
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| Patologie dell’occhio |
visione offuscata, diplopia, midriasi, crisi oculogira, blefarospasmo |
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| Patologie cardiache |
Disturbi del ritmo cardiacoa (vedere paragrafo 4.4), palpitazioni |
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| Patologie vascolari |
Ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), ipertensione, sincope, tromboflebite, vampata di calore |
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| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse |
Infezione delle vie respiratorie superiori, alterazione di colore dell’espettorato, alterazione di colore delle secrezioni nasali, irritazione della gola |
Sensazione di soffocamento | Dispnea, respirazione anormale, disfonia, singhiozzo |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, vomito |
Dolore addominale, stipsi, diarrea, bocca secca, emorragia gastrointestinale, |
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| Reazioni avverse con Inbrija |
Reazioni avverse segnalate con levodopa orale |
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|---|---|---|---|---|
|
Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non nota | Non nota |
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ulcera peptica (vedere paragrafo 4.4), disfagia, dispepsia, glossodinia, flatulenza, alterazione del colore della saliva, ipersecrezione salivare |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Angioedema, iperidrosi, eruzione cutanea, prurito, porpora di Henoch- Schonlein, orticaria, alopecia, alterazione del colore del sudore |
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|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Spasmi muscolari, trisma | |||
| Patologie renali e urinarie |
Ritenzione urinaria, cromaturia, incontinenza urinaria |
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|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Priapismo | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Edema periferico, astenia, stanchezza, malessere, alterazione dell’andatura, dolore toracico |
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| Esami diagnostici |
Aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, lattico deidrogenasi ematica aumentata , |
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| Reazioni avverse con Inbrija |
Reazioni avverse segnalate con levodopa orale |
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|---|---|---|---|---|
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non nota | Non nota |
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bilirubina ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, creatinina ematica aumentata, acido urico ematico aumentato, emoglobina diminuita, ematocrito diminuito, sangue nell’urina presente, urea ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, test di Coombs positivo, globuli bianchi nelle urine positivi, ricerca di batteri positiva, peso diminuito, peso aumentato |
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Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Caduta | |||
a Disturbi del ritmo cardiaco è qui un termine combinato comprendente fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrioventricolare, blocco di branca, sindrome del nodo del seno, bradicardia e tachicardia.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Insorgenza improvvisa di sonno
Levodopa è associata a sonnolenza e molto raramente è stata associata ad eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di addormentamento improvviso.
Disturbi del controllo degli impulsi
Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa si possono verificare gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, esborsi di danaro o acquisti compulsivi, alimentazione eccessiva o compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
Tosse
Nella maggior parte dei casi, la tosse segnalata negli studi clinici con Inbrija è risultata di intensità da lieve a moderata e in genere è stata osservata nei primi 30 giorni di trattamento. A causa della tosse, il 2% dei soggetti si è ritirato dagli studi clinici con Inbrija.
Sensazione di soffocamento
Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sensazione di soffocamento dovuta al contatto del farmaco in polvere con la parte posteriore della gola, immediatamente dopo la somministrazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In seguito a una sovrastimolazione dopaminergica si prevede la comparsa dei sintomi acuti di sovradosaggio di levodopa. Qualora si utilizzi più di una dose di Inbrija (2 capsule) per il trattamento di uno stesso periodo OFF possono risultarne disturbi a carico del SNC, con aumento della probabilità di disturbi cardiovascolari (ad es. ipotensione, tachicardia) e problemi psichiatrici più severi a dosi più elevate.
I pazienti devono essere monitorati e devono essere adottate misure di supporto. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio elettrocardiografico in merito alla comparsa di aritmie; se necessario, effettuare un’idonea terapia antiaritmica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-parkinson, agenti dopaminergici, codice ATC: N04BA01 Meccanismo d’azione
Levodopa è un precursore della dopamina e viene somministrata come terapia sostitutiva dopaminergica nella malattia di Parkinson.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Inbrija nel trattamento degli episodi OFF in pazienti con malattia di Parkinson in aggiunta al trattamento dopaminergico di base è stata valutata in uno studio di 12 settimane, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco. I soggetti dovevano essere in grado di riconoscere i periodi OFF e di maneggiare il dispositivo.
Un totale di 114 pazienti è stato randomizzato e trattato con Inbrija 66 mg (due capsule da 33 mg) e 112 pazienti hanno ricevuto un placebo. Nel corso di un periodo OFF, i soggetti potevano usare levodopa inalatoria al bisogno fino a cinque volte al giorno. Apomorfina non era consentita come medicinale di base. Al basale, i pazienti presentavano un tempo giornaliero in OFF di almeno 2 ore e il trattamento con levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi non superava 1.600 mg di levodopa al giorno.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione media dal basale nel punteggio della Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), parte III, 30 minuti dopo la dose alla settimana 12. La scala UPDRS parte III consente di determinare la severità dei principali sintomi motori (ad es. tremore, rigidità, bradicinesia, instabilità posturale) nei pazienti con malattia di Parkinson. Tale endpoint è stato valutato in un contesto clinico, cioè i pazienti dovevano assumere l’abituale dose orale mattutina di levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi e quindi recarsi in ospedale 2-5 ore dopo la dose. In presenza di un periodo OFF, i soggetti hanno ricevuto placebo o levodopa inalatoria.
L’UPDRS-III è stato valutato prima e 30 minuti dopo la somministrazione della dose. I principali endpoint secondari sono stati la riduzione del tempo medio giornaliero in OFF e il miglioramento sulla scala Patient Global Impression of Change (PGI-C), un esito riferito dai pazienti relativo al miglioramento globale e al grado di soddisfazione con il trattamento con Inbrija, nonché i responder ON. I risultati sono riportati nella tabella 2.
Tabella 2: Caratteristiche al basale e risultati degli endpoint di efficacia
| Parametri | Placebo n = 112 |
Inbrija 66 mg n = 114 |
|---|---|---|
|
Caratteristiche dei soggetti Età Durata PD Dose di levodopa al basale |
63 anni
97 mesi |
64 anni
96 mesi |
| Punteggio UPDRS-III durante il periodo OFF | n = 95a | n = 94a |
| Punteggio pre-dose | 32,1 | 29,0 |
| Variazione a 30 min | -5,91 | -9,83 |
|
Diff. (IC 95%) |
-3,92 (-6,84; -1,00) | |
| Valore p | 0,009 | |
| Responder ONb | n = 97a | n = 97a |
| % (n) | 36,1% (35) | 57,7% (56) |
| Diff. | 21,6% | |
| Valore p | 0,003 | |
| PGI-C | n = 97a | n = 98a |
| Notevole miglioramento % (n) | 7,2% (7) | 11,2% (11) |
| Miglioramento % (n) | 7,2% (7) | 26,5% (26) |
| Scarso miglioramento % (n) | 32,0% (31) | 33,7% (33) |
| Nessun miglioramento % (n) | 53,6% (52) | 28,6% (28) |
| Valore p | < 0,001c | |
| Tempo giornaliero in OFF (h) | n = 97a | n = 95a |
| Media al basale (DS) | 5,59 (2,25) | 5,35 (2,26) |
| Variazione media LS | -0,48 | -0,47 |
|
Diff. media (IC 95%) |
-0,01 (-0,55; 0,56) | |
| Valore p | 0,975 | |
| Dosi giornaliere (mediana) | 2 dosi | 2 dosi |
a Casi osservati.
b Sono stati definiti responder i soggetti passati da OFF a ON entro 60 minuti post dose e rimasti ON a 60 minuti post dose.
c Il p value per PGI-C è nominale.
Sicurezza polmonare
In una sottopopolazione dello studio di 12 settimane sono state effettuate misurazioni seriali di spirometria a 15, 30 e 60 minuti dopo la prima dose di Inbrija 66 mg o placebo. Non sono state osservate differenze di rilievo tra placebo e Inbrija in termini di volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) dopo la prima dose.
L’effetto di Inbrija sulla funzione polmonare è stato valutato anche in pazienti con malattia di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi orale in uno studio in aperto di 12 mesi, randomizzato, controllato. Un totale di 271 pazienti è stato trattato con Inbrija 66 mg (due
capsule da 33 mg), e 127 pazienti in un gruppo di controllo osservazionale sono stati osservati durante il regime terapeutico orale regolare per il trattamento della malattia di Parkinson. La funzione polmonare è stata valutata ogni 3 mesi mediante spirometria e capacità di diffusione del monossido di
carbonio (DLCO) in entrambi i gruppi. Dopo 12 mesi, la riduzione media di FEV1 dal basale è stata la stessa in entrambi i gruppi (-0,1 L). La variazione di DLCO dal basale è stata confrontata tra il gruppo di trattamento con Inbrija e la coorte osservazionale; al termine di 12 mesi non è stata riscontrata alcuna differenza significativa in termini di variazione dal basale di DLCO tra il gruppo Inbrija e la coorte osservazionale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Inbrija in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Parkinson idiopatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La farmacocinetica di Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) e carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg compresse a rilascio immediato è stata valutata in 24 volontari sani a digiuno che ricevevano un totale di 50 mg di carbidopa ogni 8 ore.
Il tempo mediano alla massima concentrazione plasmatica di levodopa è stato di 30 minuti dopo una dose di Inbrija di 66 mg (2 capsule da 33 mg) rispetto a 45 minuti dopo una dose di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg compresse a rilascio immediato. La biodisponibilità relativa normalizzata per la dose di una singola dose erogata di 66 mg di Inbrija è stata dell’88,0% (IC 90%: 80,3; 96,4) in confronto a una singola dose orale di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg.
La massima concentrazione plasmatica media a 10 minuti (C10min) e alla concentrazione di picco (Cmax) di levodopa dopo somministrazione di Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) è stata, rispettivamente, di 418 ng/mL e 696 ng/mL, con esposizione nelle 4 ore (AUC0-4 h) di 1.280 ngh/mL.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione (Vz/F) è stato di 168 L per Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg). Biotrasformazione
Levodopa è ampiamente metabolizzata in vari metaboliti. Le due vie metaboliche principali sono la decarbossilazione tramite decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici e la O-metilazione tramite catecol-0-metiltransferasi (COMT).
La farmacocinetica dei metaboliti principali della levodopa, 3-0-metildopa (3-OMD), acido 3,4- diidrossi fenilacetico (DOPAC) e acido omovanillico (HVA), è stata studiata dopo somministrazione di una singola dose inalatoria di Inbrija e di una singola compressa a rilascio immediato di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg per via orale. Il profilo dei metaboliti dopo inalazione di Inbrija non è stato sostanzialmente differente da quello osservato dopo somministrazione orale di carbidopa/levodopa. Le concentrazioni di picco dei metaboliti e l’esposizione totale raggiunte dopo somministrazione di Inbrija non superavano quelle osservate dopo una dose orale di carbidopa/levodopa.
L’impatto della quantità di dopa-decarbossilasi circolante al termine di un intervallo di somministrazione di carbidopa/levodopa orale sull’efficacia di Inbrija non è stato studiato.
Eliminazione
In presenza di carbidopa, l’emivita (t1/2) di eliminazione terminale apparente della levodopa dopo una singola somministrazione di Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) è stata di 2,3 ore e paragonabile a
quella osservata dopo una dose orale di carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg compresse a rilascio immediato, pari a 1,9 ore.
Linearità/Non linearità
Inbrija presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose di levodopa nell’intervallo compreso tra 13 mg e 122 mg.
Compromissione renale
Inbrija non è stato studiato specificamente in pazienti con compromissione renale. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela a pazienti con malattia renale severa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Inbrija non è stato studiato specificamente in pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela a pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
È stato condotto uno studio clinico con Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) in 24 soggetti sani
(13 uomini e 11 donne). Dopo somministrazione di Inbrija, la Cmax e l’AUC0-24 h erano più alte nelle donne rispetto agli uomini, rispettivamente, del 42,2% e del 48,8%. Dopo la correzione dei parametri per il peso corporeo, la differenza tra i sessi dopo ogni trattamento non era più significativa: la Cmax e l’AUC0-24 h aggiustate per il peso corporeo dopo una dose di Inbrija sono state più alte nelle donne rispetto agli uomini, rispettivamente, del 9,7% e 15,1%. La maggior parte delle differenze legate al sesso è dovuta alle differenze del peso corporeo. Non è necessario alcun adattamento della dose in base al sesso.
Abitudine al fumo
È stato condotto uno studio clinico con Inbrija 66 mg (2 capsule da 33 mg) somministrato a 56 soggetti sani (31 non fumatori e 25 fumatori). Dopo somministrazione di Inbrija, la Cmax e
l’AUC0-24 h sono state più alte dell’11-12% nei fumatori rispetto ai non fumatori. Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’abitudine al fumo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Tossicità della riproduzione
Levodopa ha indotto malformazioni viscerali e scheletriche nel coniglio.
Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili in studi di tossicità a dosi ripetute condotti nel topo, nel ratto o nella scimmia con sola levodopa.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Colfosceril palmitato (DPPC) Sodio cloruro
Guscio della capsula
Ipromellosa
Biossido di titanio (E 171)
Carragenina Potassio cloruro Cera carnauba Amido di mais
Inchiostro
Gommalacca
Ossido di ferro nero (E 172) Glicole propilenico Potassio idrossido
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità e prelevarlo immediatamente prima dell’uso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le capsule rigide sono confezionate in blister con pellicola a strappo in alluminio / PVC / alluminio. Ogni blister perforato per dose unitaria contiene 4 capsule rigide.
L’inalatore Inbrija è in polibutilene tereftalato (PBT), policarbonato (PC) e polipropilene (PP). I rebbi perforanti e le molle sono in acciaio inossidabile.
Scatola contenente 60 capsule rigide (15 blister strip) e un inalatore. Scatola contenente 92 capsule rigide (23 blister strip) e un inalatore.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Acorda Therapeutics Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace
Dublin 2, D02 T380 Irlanda
Tel: +353 (0)1 231 4609
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/19/1390/001 EU/1/19/1390/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/04/2021