Isoriac (Isotretinoina): sicurezza e modo d’azione
Isoriac (Isotretinoina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Forme gravi di acne (quali acne nodulare e conglobata o acne a rischio di cicatrici permanenti) resistenti ad adeguati cicli di terapia standard con antibatterici sistemici e trattamento topico.
Isoriac: come funziona?
Ma come funziona Isoriac? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Isoriac
Assorbimento
L’assorbimento dell’isotretinoina attraverso il tratto gastrointestinale è
variabile e lineare rispetto alla dose nel range terapeutico. La biodisponibilità assoluta dell’isotretinoina non è stata determinata poiché il composto non è disponibile sotto forma di preparato per uso endovenoso umano, ma l’estrapolazione dei dati ricavati da studi condotti nei cani suggeriscono una biodisponibilità sistemica abbastanza bassa e variabile. Quando l’isotretinoina viene assunta con il cibo, la biodisponibilità risulta doppia rispetto all’assunzione a digiuno.
Distribuzione
L’isotretinoina si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina (99,9%). Il volume di distribuzione dell’isotretinoina nella specie umana non è stato determinato poiché l’isotretinoina non è disponibile come preparazione endovenosa per uso umano. Nell’uomo esistono pochi dati sulla distribuzione dell’isotretinoina nei tessuti. Le concentrazioni dell’isotretinoina nell’epidermide sono soltanto la metà di quelle rilevate nel siero. Le concentrazioni dell’isotretinoina nel plasma sono circa 1,7 volte quelle di tutto il sangue a causa della scarsa penetrazione dell’isotretinoina nei globuli rossi.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale di isotretinoina, sono stati individuati nel plasma tre metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all- trans retinoico) e 4-ossi-tretinoina. Questi metaboliti hanno manifestato attività biologica in diversi test in vitro. In uno studio clinico è stato dimostrato che la 4-ossi-isotretinoina fornisce un contributo significativo all’attività dell’isotretinoina (riduzione nell’escrezione del sebo senza effetti sui livelli plasmatici di isotretinoina e tretinoina). Altri metaboliti minori comprendono i glucuronidi coniugati. Il principale metabolita è la 4-ossi- isotretinoina con concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, che sono 2,5 volte maggiori di quelli del composto parente.
L’isotretinoina e la tretinoina (acido all-trans retinoico) vengono metabolizzati in maniera reversibile (interconvertiti) ed il metabolismo della tretinoina è pertanto legato a quello dell’isotretinoina. È stato stimato che il 20-30% di una dose di isotretinoina viene metabolizzato mediante isomerizzazione.
Il circolo enteroepatico può avere un ruolo significativo nella farmacocinetica dell’isotretinoina nell’uomo. Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che vari enzimi CYP sono coinvolti nel metabolismo dell’isotretinoina a 4-ossi-isotretinoina e tretinoina. Nessuna isoforma sembra avere un ruolo predominante. L’isotretinoina ed i suoi metaboliti non influenzano significativamente l’attività dei CYP.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di isotretinoina radio-marcata, sono state ritrovate nelle urine e nelle feci all’incirca uguali frazioni della dose. In seguito a somministrazione orale di isotretinoina, l’emivita di eliminazione terminale del prodotto non modificato in pazienti con acne ha un valore medio di 19 ore. L’emivita di eliminazione terminale di 4-ossi-isotretinoina è più lunga, con un valore medio di 29 ore.
L’isotretinoina è un retinoide fisiologico: le concentrazioni endogene di retinoidi si raggiungono entro circa due settimane dopo la fine della terapia con isotretinoina.
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Poiché l’isotretinoina è controindicata in pazienti con insufficienza epatica, le informazioni sulla cinetica dell’isotretinoina in tali popolazioni di pazienti sono limitate. L’insufficienza renale riduce significativamente la clearance plasmatica dell’isotretinoina o della 4-ossi-isotretinoina.
Isoriac: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Isoriac, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Isoriac
Tossicità acuta
La tossicità orale acuta dell’isotretinoina è stata determinata in varie specie animali. La DL50 è approssimativamente 2000 mg/kg nei conigli, approssimativamente 3000 mg/kg nei topi ed oltre 4000 mg/kg nei ratti.
Tossicità cronica
Uno studio a lungo termine della durata di 2 anni nei ratti (dosaggio di isotretinoina 2, 8 e 32 mg/kg/die) ha evidenziato perdita parziale di pelo ed elevati livelli plasmatici di trigliceridi nei gruppi trattati con il dosaggio più alto. Lo spettro degli effetti indesiderati dell’isotretinoina nei roditori assomiglia quindi a quello della vitamina A, ma non comprende la forte calcificazione dei tessuti e degli organi osservati con la vitamina A nel ratto. Le alterazioni a carico delle cellule del fegato osservata con la vitamina A non si verificano con l’isotretinoina.
Isoriac: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Isoriac agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Isoriac è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Isoriac: dati sulla sicurezza
rome da ipervitaminosi A osservati sono regrediti spontaneamente dopo la sospensione dell’isotretinoina. Anche animali in scarse condizioni generali sono guariti quasi del tutto in 1-2 settimane.
Teratogenicità
Come altri derivati della vitamina A, negli esperimenti condotti negli animali, l’isotretinoina ha dimostrato di essere teratogena ed embriotossica.
A causa del potenziale teratogeno dell’isotretinoina, ci sono conseguenze terapeutiche per la somministrazione a donne in età fertile (vedere paragrafo 4.3 "Controìndìcazìonì", paragrafo 4.4 "Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego" e paragrafo 4.6 "Gravìdanza ed allattamento”).
Fertilità
L’isotretinoina, a dosaggi terapeutici, non ha effetto su numero, mobilità e morfologia degli spermatozoi e non pregiudica la formazione e lo sviluppo dell’embrione che si forma a partire da spermatozoi di uomini trattati con isotretinoina.
Mutagenicità
L’isotretinoina non ha dimostrato di essere mutagena né cancerogena rispettivamente nei test in vitro o in vivo negli animali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Isoriac: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Isoriac
Isoriac: interazioni
I pazienti non devono assumere vitamina A come terapia concomitante a causa del pericolo di sviluppare un’ipervitaminosi A.
Sono stati riportati casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri) con l’uso concomitante di isotretinoina e tetracicline. Di conseguenza devono essere evitati trattamenti concomitanti con tetracicline (vedere paragrafo 4.3 "Controìndìcazìonì" e paragrafo 4.4 "Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego").
La somministrazione concomitante di isotretinoina e cheratolitici ad uso topico o agenti esfolianti anti-acne deve essere evitata perché può aumentare l’irritazione locale.
Isoriac: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Isoriac: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Si sono verificati diversi casi di diminuzione della visione notturna durante la terapia con isotretinoina ed in rare occasioni questi si sono protratti dopo la terapia (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego" e paragrafo 4.8 "Effettì ìndesìderatì"). Poiché in alcuni pazienti l’insorgenza di tale effetto è stata improvvisa, i pazienti devono essere informati di questa potenziale evenienza e si deve raccomandare di prestare particolare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari.
Sonnolenza, vertigini e disturbi della vista sono stati riscontrati molto raramente. I pazienti devono essere avvisati che nel caso manifestassero tali effetti, non devono guidare, utilizzare macchinari ed evitare qualsiasi attività che possa mettere a rischio loro stessi e altre persone.
Riassunto del Profilo di Sicurezza
I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati legati all’uso di isotretinoina riportati più comunemente: secchezza delle mucose, per esempio delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi), degli occhi (congiuntivite), secchezza della pelle. Alcuni degli effetti indesiderati associati all’uso di isotretinoina sono correlati al dosaggio. Gli effetti indesiderati sono generalmente reversibili alla riduzione del dosaggio o
all’interruzione del trattamento, tuttavia alcuni possono persistere anche dopo l’interruzione del trattamento.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono classificate ed elencate di seguito secondo la classificazione per Sistemi ed Organi MedDRA e la frequenza. La frequenza è definita usando la seguente convenzione, di seguito riportata come: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, <1/10); non comune (? 1/1.000, <1/100), raro (? 1/10. 000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
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Infezioni: Molto Raro |
Infezioni batteriche da Gram positivi (a carico delle mucose della cute) |
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Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Comune Molto Raro |
Anemia, Aumento della velocità di eritrosedimentazione, Trombocitopenia, Trombocitosi Neutropenia Linfoadenopatia |
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Disturbi del sistema immunitario: Rara |
Reazione allergica cutanea, Reazioni anafilattiche, Ipersensibilità |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto Raro |
Diabete mellito, Iperuricemia |
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Disturbi psichiatrici: Raro Molto Raro |
Depressione, Aggravamento della depressione, Tendenze aggressive, Ansia, Alterazione dell’umore Comportamento anormale, Disturbi psicotici, Ideazione di suicidio, Tentativo di Suicidio, Suicidio |
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Patologie del sistema nervoso: Comune Molto Raro |
Cefalea Ipertensione endocranica benigna, Convulsioni, Sonnolenza, Capogiri |
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Patologie dell’occhio: Molto comune Molto Raro |
Blefarite, Congiuntivite, Secchezza oculare, Irritazione oculare Disturbi visivi, Visione offuscata, Cataratta, Daltonismo (deficit nella visione dei colori), Intolleranza alle lenti a contatto, Opacità corneale, Diminuzione della visione |
| notturna, Cheratite, Papilledema (quale sintomo di ipertensione endocranica benigna), Fotofobia | |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto: Molto Raro |
Compromissione dell’udito |
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Patologie vascolari: Molto Raro |
Vasculite (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica) |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune Molto Raro |
Epistassi, Secchezza del naso, Nasofaringite Broncospasmo (particolarmente in pazienti con asma), Raucedine |
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Patologie gastrointestinali: Molto Raro |
Colite, Ileite, Secchezza della gola, Emorragia gastrointestinale, Diarrea emorragica e malattia infiammatoria intestinale, Nausea, Pancreatite (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego") |
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Patologie epatobiliari: Molto comune Molto Raro |
Aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego") Epatite |
| Patologie della cute e del | Cheilite, Dermatite, Secchezza della pelle, Esfoliazione |
| tessuto sottocutaneo: | |
| Molto comune | |
| localizzata, | |
| Prurito, Rash eritematoso, Fragilità della pelle (rischio | |
| di trauma da sfregamento) | |
| Raro | |
| Alopecia | |
| Molto Raro | |
| Acne fulminante, Aggravamento dell’acne | |
| (riacutizzazione), Eritema (facciale), Esantema, Disturbi | |
| a carico dei capelli, Irsutismo, Distrofia delle unghie, | |
| Paronichia, Reazioni di fotosensibilità, Granuloma | |
| piogenico, Iperpigmentazione della pelle, Aumento | |
| non nota* | della sudorazione |
| Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, | |
| necrolisi epidermica tossica | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: |
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Molto comune Molto Raro |
Artralgia, Mialgia, Dolori alla schiena (particolarmente in pazienti adolescenti) Artrite, Calcinosi (calcificazione dei legamenti e dei tendini), Fusione prematura delle epifisi, Esostosi, Iperostosi, Riduzione della densità ossea, Tendinite, Rabdomiolisi |
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Patologie renali e urinarie: Molto Raro |
Glomerulonefrite |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto Raro |
(Aumento della formazione di) Tessuto di granulazione , Malessere |
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Esami diagnostici: Molto comune Comune Molto Raro |
Aumento dei trigliceridi nel sangue, Diminuzione delle HDL, Aumento del colesterolo nel sangue, Aumento del glucosio nel sangue, Ematuria, Proteinuria, Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue |
L’incidenza degli eventi avversi è stata calcolata sull’insieme degli studi clinici comprendenti 824 pazienti e sulla base dei dati di post- commercializzazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco