Ixiaro (Vaccino Encefalite Giapponese): sicurezza e modo d’azione
Ixiaro (Vaccino Encefalite Giapponese) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
IXIARO è indicato per l’immunizzazione attiva contro l’encefalite giapponese in adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 2 mesi di età.
L’utilizzo di IXIARO è consigliato in soggetti a rischio di esposizione in previsione di un viaggio o a causa del loro lavoro.
Ixiaro: come funziona?
Ma come funziona Ixiaro? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ixiaro
Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, vaccini virali, vaccini per l’encefalite. Codice ATC: J07BA02 Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione dei vaccini per l’encefalite giapponese non è del tutto noto. Studi sugli animali hanno dimostrato che il vaccino stimola il sistema immunitario a produrre anticorpi contro il virus dell’encefalite giapponese che, il più delle volte, sono protettivi. Studi di infezione sperimentale sono stati effettuati su topi trattati con antisieri umani di IXIARO. Questi studi hanno dimostrato che quasi tutti i topi con un titolo di almeno 1:10 al test di neutralizzazione della riduzione di placca erano protetti da un’infezione letale provocata con virus dell’encefalite giapponese.
Efficacia e sicurezza clinica
Non sono stati effettuati studi prospettici sull’efficacia. L’immunogenicità di IXIARO è stata studiata in circa 3.119 soggetti adulti sani inclusi in sette studi clinici controllati randomizzati e in cinque non controllati di Fase 3, e inoltre in circa 550 bambini sani inclusi in due studi clinici controllati randomizzati e in due non controllati di Fase 3.
Studio cardine dell’immunogenicità (adulti)
L’immunogenicità del vaccino è stata valutata in uno studio clinico randomizzato con controllo attivo, con osservatore cieco multicentrico di fase 3, cui hanno partecipato 867 soggetti sani di entrambi i sessi, ai quali è stato somministrato IXIARO o il vaccino per la JEV autorizzato negli Stati Uniti, JE-VAX (con il seguente protocollo vaccinale: 0, 7 e 28, iniezione sottocutanea). I due endpoint co-primari erano il tasso di sieroconversione (titolo anticorpale anti-JEV ?1:10) e la media geometrica dei titoli anticorpali (GMT) in 56a giornata, valutata da un test di neutralizzazione della riduzione di placca (PRNT) sull’intera popolazione studiata.
In 56a giornata la percentuale di soggetti che avevano avuto sieroconversione era simile in entrambi i gruppi (96,4% rispetto a 93,8% per IXIARO e JE-VAX, rispettivamente). La GMT era salita in 56a giornata a 243,6 per IXIARO e a 102,0 per JE-VAX, rispettivamente. Le risposte immunitarie ottenute da IXIARO non erano inferiori a quelle indotte da JE-VAX (Tabella 2).
Tabella 2: Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli di IXIARO e JE-VAX nella popolazione Per Protocol (PP, ossia tutti i soggetti completamente vaccinati). I titoli degli anticorpi neutralizzanti nei confronti del JEV sono stati misurati contro il ceppo SA14-14-2 del JEV.
| Tasso di sieroconversione | ||
|---|---|---|
| Riferimento temporale |
IXIARO N=365 % (n) |
JE-VAX N=370 % (n) |
| Visita 0 (Screening) | 0 | 0 |
| Visita 3 (giorno 28) | 54 (197) | 86,8 (321) |
| Visita 4 (giorno 56) | 96,4 (352) | 93,8 (347) |
| Media geometrica dei titoli (tramite test di neutralizzazione della riduzione di placca) | ||
| Riferimento temporale |
IXIARO N=365 GMT (n) |
JE-VAX N=370 GMT (n) |
| Visita 0 (Screening) | 5,0 (365) | 5,0 (370) |
| Visita 3 (giorno 28) | 17,4 (363) | 76,9 (367) |
| Visita 4 (giorno 56) | 243,6 (361) | 102,0 (364) |
In questo studio con controllo attivo l’effetto dell’età sulla risposta immunitaria a IXIARO e JE-VAX è stato valutato come endpoint secondario, confrontando i soggetti di età > 50 anni (N=262, età media 59,8) con quelli di età inferiore ai 50 anni (N=605, età media 33,9).
Non si è rilevata alcuna differenza significativa fra i tassi di sieroconversione di IXIARO e JE-VAX nei soggetti di età <50 anni rispetto ai pazienti di età ?50 anni in 28a o in 56a giornata dopo la vaccinazione. La media geometrica dei titoli era significativamente più alta in 28a giornata nei soggetti di età <50 anni rispetto a quelli di età ?50 anni nel gruppo trattato con JE-VAX (80,9 rispetto a 45,9, p=0,0236), ma in 56a giornata non sono state riscontrate differenze significative per questo gruppo di trattamento. L’età non ha influito in maniera significativa sulla media geometrica dei titoli nel gruppo cui è stato somministrato IXIARO. Non si è rilevata alcuna differenza significativa nei due gruppi di trattamento fra i tassi di sieroconversione nei soggetti di età <50 anni rispetto ai pazienti di età ?50 anni in 28a o in 56a giornata.
Persistenza anticorpale (adulti)
La persistenza anticorpale è stata valutata in uno studio clinico di follow-up non controllato di Fase 3, arruolando soggetti che avevano completato due studi cardine e che avevano ricevuto almeno una dose di IXIARO. L’immunogenicità a lungo termine di IXIARO è stata valutata in un sottogruppo di 181 soggetti fino a 24 mesi (popolazione Intent-To-Treat, ITT) e in 152 soggetti fino al mese 36 dalla prima vaccinazione con IXIARO.
I tassi di soggetti con PRNT50?1:10 e GMT a 2, 6, 12, 24 e 36 mesi sono riassunti nella Tabella 3 per la popolazione ITT.
Tabella 3: Tassi dei soggetti con PRNT50?1:10 e media geometrica dei titoli (GMT) a 2, 6, 12, 24 e 36
mesi dopo la vaccinazione con IXIARO (popolazione ITT)
| Tassi dei soggetti con PRNT50?1:10 | GMT | |||
|---|---|---|---|---|
| Tempo | % (n/N) | Intervallo di confidenza 95% | GMT (N) | Intervallo di confidenza 95% |
| Mese 2 | 98,9 (179/181) | [96,1, 99,7] | 310,8 (181) | [268,8, 359,4] |
| Mese 6 | 95,0 (172/181) | [90,8, 97,4] | 83,5 (181) | [70,9, 98,4] |
| Mese 12 | 83,4 (151/181) | [77,3, 88,1] | 41,2 (181) | [34,4, 49,3] |
| Mese 24 | 81,8 (148/181) | [75,5, 86,7] | 44,3 (181) | [36,7, 53,4] |
| Mese 36 | 84,9 (129/152) | [78,3, 89,7] | 43,8 (152) | [36,5, 52,6] |
La diminuzione osservata della GMT è quella attesa ed è in linea con i dati degli altri vaccini inattivati per l’encefalite giapponese.
In un altro studio di follow-up, di Fase 3, in aperto, è stata determinata la persistenza degli anticorpi fino a 24 mesi dopo la vaccinazione primaria. In questo studio di follow-up sono stati inclusi un totale di 116 soggetti che avevano ricevuto il programma primario di IXIARO. Percentuali dei soggetti con PRNT50?1:10 erano dell’82,8% (IC 95%: 74,9, 88,6, N=116) al mese 6 e del 58,3% al mese 12 (IC 95%: 49,1, 66,9, N=115). Al
mese 24, il 48,3% (IC 95%: 39,4, 57,3, N=116) dei soggetti che avevano completato l’immunizzazione primaria raccomandata aveva ancora titoli di PRNT50 ?1:10. La GMT in questi soggetti era di 16,2 (IC 95%: 13,8, 19,0) al mese 24.
Immunizzazione di richiamo (adulti)
In uno studio non controllato, di Fase 3, in aperto, è stata somministrata una singola dose di richiamo da 6 mcg (0,5 ml) di IXIARO al mese 15 dall’immunizzazione primaria. Tutti e 198 i soggetti stati inclusi nelle popolazioni ITT e di sicurezza.
I tassi dei soggetti con PRNT50?1:10 e la GMT nel corso del tempo sono riassunti nella tabella 4:
Tabella 4: Tassi dei soggetti con PRNT50?1:10 e GMT prima e ai mesi 1, 6 e 12, dopo somministrazione di una singola dose di richiamo da 6 mcg (0,5 ml) nei soggetti, a 15 mesi dopo l’immunizzazione primaria raccomandata con IXIARO (popolazione ITT)
|
Tasso dei soggetti con PRNT50?1:10 |
GMT | |||
|---|---|---|---|---|
| IC 95% | IC 95% | |||
|
Pre-richiamo, giorno 0 (n=198) |
69,2% | [62,4%, 75,2%] | 22,5 | [19,0, 26,7] |
| Giorno 28 (n=198) | 100,0% | [98,1%, 100,0%] | 900,1 | [742,4, 1091, 3] |
| Mese 6 (n=197) | 98,5% | [95,6%, 99,5%] | 487,4 | [390,7, 608,1] |
| Mese 12 (n=194) | 98,5% | [95,6%, 99,5%] | 361,4 | [294,5, 443,5] |
Persistenza degli anticorpi dopo l’immunizzazione di richiamo (adulti)
In un’estensione non controllata in aperto dello studio di richiamo sopra descritto, 67 soggetti sono stati seguiti al fine di determinare il titolo degli anticorpali neutralizzanti il JEV circa 6 anni dopo una dose di richiamo. Il 96% dei soggetti (64/67) presentava ancora livelli protettivi di anticorpi (PRNT50
?1: 10), con una GMT di 148 (95% CI: 107; 207). Per prevedere la durata media della protezione è stato applicato un modello matematico. Sulla base di questo modello, si stima che la durata media della protezione sarà di 14 anni e che il 75% dei vaccinati manterrà i livelli protettivi di anticorpi (PRNT50
?1: 10) per 10 anni. Un secondo richiamo deve pertanto essere somministrato 10 anni dopo la prima dose di richiamo, somministrata 1 anno dopo l’immunizzazione primaria, prima della potenziale esposizione al JEV.
Immunizzazione con schedula rapida (adulti)
L’immunogenicità di IXIARO somministrato mediante schedula rapida è stata valutata in uno studio di Fase 3, randomizzato, in cieco per l’osservatore. Un totale di 217 soggetti di 18-?65 anni di età ha ricevuto
IXIARO insieme al vaccino inattivato della rabbia (Rabipur) secondo una schedula di immunizzazione rapida il Giorno 0 e il Giorno 7, mentre 56 soggetti hanno ricevuto il solo IXIARO secondo la schedula di vaccinazione convenzionale il Giorno 0 e il Giorno 28. La percentuale di soggetti sieroconvertiti entro il giorno 7 e il giorno 28 dopo l’ultima dose era simile per entrambe le schedule. Anche i tassi di sieroconversione ed i titoli anticorpali sono rimasti comparativamente elevati fino a 12 mesi dalla prima immunizzazione per entrambe le schedule (Tabella 5).
La schedula rapida è stata testata per la co-somministrazione di IXIARO e Rabipur, ma può essere utilizzata anche per la somministrazione del solo IXIARO, in quanto non è stata osservata alcuna interferenza tra i due vaccini (vedere paragrafo 4.5).
Tabella 5: Tassi di sieroconversione e GMT per gli anticorpi neutralizzanti il JEV al giorno 0, 14, 21, 35, 56 e 365 dopo l’immunizzazione con IXIARO e il vaccino inattivato della rabbia secondo una schedula rapida e con il solo IXIARO secondo una schedula convenzionale (popolazione Per Protocol)
| Tasso di sieroconversione (tasso dei soggetti con PRNT50?1:10) |
GMT (test di neutralizzazione della riduzione di placca) |
|||
|---|---|---|---|---|
|
Schedula rapida % (n/N) |
Schedula convenzionale % (n/N) |
Schedula rapida (N) |
Schedula convenzionale (N) |
|
| Schema vaccinale |
IXIARO Giorno 0,7 Rabipur Giorno 0,3,7 |
IXIARO Giorno 0,28 – |
IXIARO Giorno 0,7 Rabipur Giorno 0,3,7 |
IXIARO Giorno 0, 28 – |
| Giorno 0 | 6 (13/215) | 9 (5/55) | 5,63 (215) | 5,73 (55) |
| Giorno 14 | 99 (206/209) | NA | 715 (209) | NA |
| Giorno 21 | 100 (207/208) | NA | 1255 (208) | NA |
| Giorno 35 | 99 (203/206) | 100 (47/47) | 690 (206) | 376 (47) |
| Giorno 56 | 98 (200/204) | 100 (49/49) | 372 (204) | 337 (49) |
| Giorno 365 | 94 (188/199) | 88 (42/48) | 117 (199) | 39 (48) |
NA= non applicabile
Immunizzazione primaria incompleta (adulti)
L’immunogenicità delle dosi di richiamo è stata determinata anche nello studio che ha esaminato la persistenza dell’immunità dopo differenti regimi di immunizzazione primaria (2×6 mcg: N=116, 1×12 mcg: N=116 o 1×6 mcg: N=117). Una singola dose di richiamo da 6 mcg (0,5 ml) è stata somministrata a 11 o 23 mesi dopo la prima dose nei soggetti accertati siero-negativi (titoli di PRNT50 < 1:10) al mese 6 e/o al mese 12 dopo l’immunizzazione primaria. I risultati indicano che la seconda iniezione della serie di immunizzazione primaria può essere somministrata fino a 11 mesi dopo la prima dose. Le risposte immunitarie a ulteriori dosi in differenti momenti dopo l’immunizzazione primaria completa o incompleta sono illustrati nella tabella 6.
Tabella 6: Tasso di sieroconversione (SCR) e GMT a quattro settimane dopo una singola dose di richiamo da 6 mcg somministrata nei soggetti con PRNT50<1:10 (PRNT50<1:10 significa che un soggetto non è più sieroprotetto) al mese 11 o al mese 23 dalla immunizzazione primaria raccomandata (2×6 mcg) o dalla immunizzazione primaria incompleta (1×6 mcg) con IXIARO (popolazione ITT)
| (n / N) | SCR | GMT | [IC 95%] | |
|---|---|---|---|---|
| Richiamo dopo immunizzazione primaria raccomandata (2x6 mcg) | ||||
| Richiamo al mese 11 | (17 / 17) | 100% | 673,6 | [378,7, 1198,2] |
| Richiamo al mese 23 | (27 / 27) | 100% | 2536,7 |
[1467,7, 4384,4] |
| Seconda dose dopo immunizzazione primaria incompleta (1x6 mcg) | ||||
| Seconda dose al mese 11 | (99 / 100) | 99% | 504,3 | [367,3, 692,3] |
| Seconda dose al mese 23 | (5 / 5) | 100% | 571,4 | [88,2, 3702,9] |
Uso concomitante (adulti)
Co-somministrazione di IXIARO con vaccino inattivato (HAVRIX 1440) per il virus dell’epatite A (HAV) L’uso concomitante di IXIARO con il vaccino inattivato (HAVRIX 1440) per il virus dell’epatite A (HAV) è stato esaminato nell’ambito di uno studio clinico. Non è stata riscontrata interferenza con la risposta immunitaria al virus dell’encefalite giapponese e al virus dell’epatite A, rispettivamente. La co- somministrazione di IXIARO e di vaccino inattivato per l’epatite A ha dimostrato di non essere inferiore alle singole vaccinazioni per quel che riguarda sia la GMT dell’anticorpo neutralizzante il virus dell’encefalite giapponese e dell’anticorpo dell’HAV, sia i tassi di sieroconversione di entrambi i tipi di anticorpi (Tabella 7).
Tabella 7: Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli dell’anticorpo neutralizzante il JEV in 56a giornata e tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli dell’anticorpo dell’HAV in 28a giornata nella popolazione Per Protocol
| Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli dell’anticorpo neutralizzante il JEV in 56a giornata | |||
|---|---|---|---|
| % con SCR | GMT | 95% CI | |
| Gruppo C: IXIARO + HAVRIX1440 | 100,0 | 202,7 | [153,7, 261,2] |
| Gruppo A: IXIARO + placebo | 98,2 | 192,2 | [147,9, 249,8] |
| Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli dell’anticorpo dell’HAV in 28a giornata | |||
| % con SCR | GMT | 95% IC | |
| Gruppo C: IXIARO + HAVRIX 1440 | 100,0 | 150,0 | [111,7, 202,3] |
| Gruppo B: HAVRIX + placebo | 96,2 | 124,0 | [91,4, 168,2] |
Co-somministrazione di IXIARO con vaccino inattivato della rabbia (Rabipur):
In uno studio di Fase 3 in cieco per l’osservatore, la co-somministrazione di IXIARO con Rabipur è stata studiata in soggetti adulti di età compresa fra 18 e ?65 anni e confrontata con le rispettive vaccinazioni singole secondo il calendario convenzionale. Non è stata osservata alcuna interferenza a livello di media geometrica dei titoli anticorpali (GMT) e tassi di sieroconversione per gli anticorpi neutralizzanti il JEV (Tabella 8). Non è stata riscontrata alcuna interferenza nemmeno con la risposta immunitaria a Rabipur.
Tabella 8: Tassi di sieroconversione (tasso dei soggetti con PRNT50?1:10) e GMT (test di neutralizzazione della riduzione di placca) per gli anticorpi neutralizzanti il JEV dopo somministrazione di IXIARO e Rabipur secondo la schedula convenzionale, popolazione Per Protocol
| Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli per gli anticorpi neutralizzanti il JEV il Giorno 56 | ||
|---|---|---|
| SCR [%] (n/N) |
GMT [IC 95%] (N) |
|
| IXIARO + Rabipur | 100 | 299 [254-352] |
| (157/157) | (157) | |
| IXIARO | 100 | 337 [252-451] |
| (49/49) | (49) | |
Schedule di vaccinazione: IXIARO: Giorno 0/28, Rabipur: Giorno 0/7/28.
Immunogenicità negli anziani (> 65 anni)
L’immunogenicità di IXIARO è stata valutata in uno studio in aperto non controllato condotto su 200 anziani sani di età compresa fra (>65 e 83 anni, inclusi soggetti con condizioni sottostanti stabili, quali ipercolesterolemia, ipertensione, patologia cardiovascolare o diabete mellito non insulino-dipendente. Gli anticorpi neutralizzanti il JEV sono stati rilevati 42 giorni dopo la seconda dose della serie primaria (Giorno 70). I soggetti anziani hanno una risposta immunitaria al vaccino inferiore rispetto ai giovani adulti o ai bambini in termini di tassi di sieroconversione (percentuale di soggetti con PRNT50
?1:10) e media geometrica dei titoli anticorpali (Tabella 9).
Tabella 9: Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli per gli anticorpi neutralizzanti il JEV il Giorno 70 nella popolazione Intent-to-treat, per l’intera popolazione di studio e stratificata per età
| Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli per gli anticorpi neutralizzanti il JEV il Giorno 70 | ||||
|---|---|---|---|---|
| n / N | SCR | GMT | 95% CI | |
| Popolazione totale dello studio | 128/197 | 65% | 37 | 29,2, 47,8 |
| Gruppo di età > 65 – < 75 anni | 113/173 | 65,3% | 37,2 | 28,6, 48,3 |
| Gruppo di età ? 75 anni | 15/23 | 65,2% | 42,2 | 19,2, 92,7 |
Popolazione pediatrica
In uno studio di Fase 2 in bambini indiani sani di età compresa fra > 1 anno e < 3 anni, 24 bambini sono stati vaccinati con 0,25 ml di IXIARO (la dose autorizzata per questa fascia d’età) e 24 bambini hanno ricevuto la dose adulta di 0,5 ml. I dati sono limitati, tuttavia non sono emerse differenze nel profilo di sicurezza fra le dosi di 0,25 ml e 0,5 ml in questa fascia d’età.
Immunogenicità e sicurezza di IXIARO nei bambini e negli adolescenti di un paese endemico per il virus dell’encefalite giapponese (JEV)
La sicurezza e l’immunogenicità di IXIARO sono state valutate in uno studio clinico controllato randomizzato, in aperto, condotto nelle Filippine, dove il JEV è endemico. Il profilo di sicurezza di IXIARO è stato rapportato ai vaccini di controllo Havrix (Vaccino contro l’epatite A, formulazione pediatrica 720 U.E./0,5 ml) e Prevenar (Vaccino pneumococcico coniugato 7-valente [Proteina CRM197 di difterite]).
La valutazione dell’immunogenicità è stata eseguita in un sottogruppo della popolazione in studio e ha incluso la determinazione del tasso di sieroconversione (SCR), definito come titolo anticorpale neutralizzante il JEV > 1:10, la percentuale dei soggetti che ha conseguito un aumento almeno quadruplo dei titoli anticorpali e la media geometrica dei titoli (GMT) al Giorno 56 e al Mese 7, per dose e per fascia d’età. Le risposte immunitarie suscitate da IXIARO sono presentate nella Tabella 10.
Tabella 10: Tassi di conversione, percentuali di soggetti con aumento almeno quadruplo dei titoli anticorpali neutralizzanti il JEV e Media geometrica dei titoli al basale, al Giorno 56 e al Mese 7, stratificati per fascia d’età, Popolazione Intent-To-Treat
| Dose di vaccino | 0,25 ml | 0,5 ml | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Fascia d’età |
2 mesi – <6 mesi |
6 mesi – <12 mesi |
1 anno – < 3 anni |
3 anni – < 12 anni |
12 anni – < 18 anni |
| Tassi di sieroconversione % (n/N) | |||||
| Pre-vaccinazione | 30% (3/10) | 0% (0/20) | 3,2% (4/125) | 16,8% (17/101) | 45,7% (64/140) |
| Giorno 56 | 100% (9/9) | 100% (19/19) | 99,2% (119/120) |
100.0% (100/100) |
100% (137/137) |
| Mese 7 | 100% (10/10) | 100% (18/18) |
85,5% (106/124) |
91,0% (91/100) |
97,1% (133/137) |
| Percentuale di soggetti che hanno conseguito un aumento ? 4 volte dei titoli anticorpali contro il JEV; % (n/N) | |||||
| Giorno 56 | 100 (9/9) | 94,7 (18/19) | 96,7 (116/120) | 94,0 (94/100) | 77,4 (106/137) |
| Mese 7 | 90,0 (9/10) | 83,3 (15/18) | 75,8 (94/124) | 71,0 (71/100) | 65,0 (89/137) |
| Media geometrica dei titoli (N) | |||||
| Pre-vaccinazione | 8,42 (10 ) | 5? (20) | 5,52 (124) | 6,54 (101) | 13,08 (140) |
| Giorno 56 | 687,35 (9) | 377,79 (19) | 258,90 (121) | 213,67 (100) | 175,63 (137) |
| Mese 7 | 159,27 (10) | 64,00 (18) | 38,91 (125) | 43,60 (100) | 86,61 (137) |
?I titoli pre-vaccinazione negativi sono stati inseriti come 5.
La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate nell’intera popolazione dello studio. I genitori o i soggetti hanno annotato gli eventi avversi su una scheda di diario per i primi sette giorni dopo ciascuna vaccinazione. Il giorno della seconda vaccinazione, e nel corso delle visite di persona, compreso un esame obiettivo 28 giorni (Giorno 56) e 6 mesi (Mese 7) dopo la seconda dose, ai genitori o ai soggetti è stato chiesto di riferire gli eventuali altri EA insorti. Il profilo di sicurezza di IXIARO è stato rapportabile a quello di Havrix o di Prevenar.
Persistenza degli anticorpi e dose di richiamo in bambini e adolescenti di un paese endemico per il virus JEV
La persistenza degli anticorpi neutralizzanti il JEV dopo l’immunizzazione primaria e la sicurezza e l’immunogenicità di una dose di richiamo di IXIARO 12 mesi dopo l’immunizzazione primaria sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato, controllato, in aperto condotto nelle Filippine, dove il JEV è endemico (300 bambini, età media 5,3 anni, intervallo 1,2 – 17,3 anni). 150 bambini sono stati seguiti per tre anni senza richiamo, mentre altri 150 bambini hanno ricevuto un richiamo dopo 1 anno (0,25 ml se <3 anni al momento del richiamo, 0,5 ml se di età superiore ai 3 anni) e sono stati seguiti per altri due anni. Il tasso di sieroprotezione (SPR) definito come titolo di anticorpi neutralizzanti ?1: 10 e la media geometrica dei titoli (GMT) sono presentati nella Tabella 11. La dose di richiamo ha portato ad un aumento significativo di GMT mentre il tasso di sieroprotezione è rimasto al 100% due anni dopo il richiamo.
Tabella 11: Tassi di sieroprotezione e media geometrica dei titoli con e senza un richiamo di IXIARO al mese 12, 13, 24 e 36, Popolazione Intent-To-Treat
| Senza richiamo N = 150 |
Dose di richiamo 12 mesi dopo l’immunizzazione primaria N = 149 |
||
|---|---|---|---|
| Timepoint dopo l’immunizzazione primaria |
Dose di richiamo da 0,25 ml N=81 |
Dose di richiamo da 0,5 ml N=67 |
|
| Tasso di sieroprotezione % (n/N) | |||
| Mese 12 | 89,9 (134/149) | 97,5 (79/81) | 89,6 (60/67) |
| Mese 13 | n.d. | 100 (81/81) | 100,0 (67/67) |
| Mese 24 | 89,0 (130/146) | 100 (80/80) | 100,0 (67/67) |
| Mese 36 | 90,1 (128/142) | 100,0 (76/76) | 100,0 (67/67) |
| Media geometrica dei titoli | |||
| Mese 12 | 46 | 67 | 40 |
| Mese 13 | n.d. | 2911 | 1366 |
| Mese 24 | 50 | 572 | 302 |
| Mese 36 | 59 | 427 | 280 |
n.d. = non disponibile
Immunogenicità e sicurezza in bambini e adolescenti da paesi non endemici
La sicurezza e l’immunogenicità di IXIARO sono state valutate in un’analisi di uno studio clinico non controllato e in aperto, eseguito negli Stati Uniti, in Europa e in Australia, in soggetti sani di ambo i sessi che intendevano viaggiare in zone endemiche per il JEV.
Bambini e adolescenti di età compresa fra ? 3 e < 18 anni hanno ricevuto due dosi di vaccino di 0,5 ml, mentre a bambini da ? 2 mesi a < 3 anni di età sono state somministrate due dosi di vaccino di 0,25 ml il Giorno 0 e il Giorno 28, con iniezione intramuscolare. Sono stati valutati i dati di immunogenicità di 64 soggetti. Nella Tabella 12 sono illustrati i valori SCR e GMT.
Tabella 12: Tassi di sieroconversione e media geometrica dei titoli dell’anticorpo neutralizzante il JEV, per dose di vaccino e fascia d’età. Popolazione Intent-To-Treat
|
Dose di IXIARO |
Punto temporale |
SCR n / N |
GMT | IC al 95% | |
|---|---|---|---|---|---|
| Fascia d’età da ? 2 a < 3 anni | 0,25 ml | Giorno 56 |
100% 5/5 |
216,2 | 106,0; 441,0 |
| Mese 7 |
100% 2/2 |
48,0 |
0,0; 3214485,7 |
||
| Fascia d’età da ? 3 a < 18 anni | 0,5 ml | Giorno 56 |
100% 57/57 |
340,7 | 269,8; 430,3 |
| Mese 7 |
90,6% 29/32 |
57,1 | 38,4; 84,9 |
Persistenza degli antibiotici nei bambini e negli adolescenti da paesi non endemici
La persistenza degli anticorpi è stato valutato per tre anni dopo la vaccinazione primaria con IXIARO in uno studio clinico di follow-up incontrollato, in aperto, condotto negli Stati Uniti, Europa e Australia. Dati di immunogenicità a lungo termine sono stati valutati in 23 bambini, età media 14,3 anni, range 3 – 18 anni).
Gli SPRs e gli OGM sono illustrati nella tabella 13.
Tabella 13: Tassi di sieroprotezione e media geometrica dei titoli di anticorpi neutralizzanti il JEV per dose di vaccino e gruppo di età. Popolazione Intent-To-Treat
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Tasso di sieroprotezione (tasso dei soggetti con PRNT50?1:10) % (n/N) |
Media geometrica del titolo (test di neutralizzazione della riduzione di placca) GMT [95%CI] |
|||
|---|---|---|---|---|
| Dopo | Dopo | Dopo immunizzazione primaria con dose da 0,25 ml | Dopo immunizzazione primaria con dose da 0,5 ml | |
| immunizzazione | immunizzazione | |||
| primaria con dose da | primaria con dose | |||
| 0,25 ml | da 0,5 ml | |||
| Mese 12 | 0% (0/0) | 89,5% (17/19) | – | 48 [28; 80] |
| Mese 24 | 100% (1/1) | 90,9% (20/22) | 193 [n.d.] | 75 [46; 124] |
| Mese 36 | 100% (1/1) | 88,9% (16/18) | 136 [n.d.] | 61 [35; 106] |
n.d. 95% Intervallo di confidenza non identificabile (dati su soggetto singolo)
Ixiaro: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ixiaro, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ixiaro
Non pertinente.
Ixiaro: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ixiaro agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ixiaro è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ixiaro: dati sulla sicurezza
I dati non clinici sulla tossicità sono limitati.
In uno studio sulla tossicità riproduttiva e sulla tossicità pre- e post-natale non è stato riscontrato alcun effetto correlato al vaccino su riproduzione, peso fetale, sopravvivenza e sviluppo della prole. Tuttavia, nel gruppo che aveva ricevuto due dosi è stata osservata un’ossificazione incompleta di parti dello scheletro, che invece non si è verificata nel gruppo che aveva ricevuto tre dosi. Al momento è difficile spiegare se questo fenomeno sia legato o meno al trattamento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ixiaro: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ixiaro
Ixiaro: interazioni
Co-somministrazione di IXIARO con altri vaccini
Nell’ambito degli studi clinici è stata valutata la co-somministrazione di IXIARO con un vaccino inattivato dell’epatite A e con un vaccino inattivato della rabbia secondo due diverse schedule. Non si è riscontrata un’interferenza con la risposta immunitaria al virus dell’encefalite giapponese (JEV) o ai virus dell’epatite A o della rabbia (vedere paragrafo 5.1).
I profili di sicurezza di IXIARO e degli altri vaccini oggetto di studio non risultavano compromessi in caso di co-somministrazione.
Nei pazienti in terapia immunosoppressiva o nei pazienti affetti da immunodeficienza può non essere ottenuta un’adeguata risposta immunitaria.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.
Ixiaro: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ixiaro: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
IXIARO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco