Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione (Gemcitabina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione (Gemcitabina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
La gemcitabina, in associazione con cisplatino, è indicata nel trattamento del cancro della vescica localmente avanzato o metastatico.
La gemcitabina è indicata nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico.
La gemcitabina, in associazione con cisplatino, è indicata nel trattamento di prima linea dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. La monoterapia con gemcitabina può essere un’opzione da valutare nei pazienti anziani o nei soggetti con un performance status uguale a 2.
La gemcitabina è indicata per il trattamento delle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino, nei soggetti con malattia recidivata dopo un intervallo libero da recidiva di almeno 6 mesi in seguito a terapia di prima linea con un preparato a base di platino.
La gemcitabina, in associazione con paclitaxel, è indicata nel trattamento delle pazienti con cancro della mammella non resecabile, localmente ricorrente o metastatico, con malattia recidivata dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. A meno di controindicazioni di tipo clinico, la chemioterapia precedentemente effettuata deve aver compreso un’antraciclina.
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC05
Attività citotossica in modelli di colture cellulari
La gemcitabina mostra una significativa azione citotossica nei confronti di varie cellule tumorali umane e murine in coltura. La sua azione evidenzia una specificità a seconda della fase cellulare, uccidendo soprattutto le cellule coinvolte nella sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in determinate condizioni, la transizione dalla fase G1 alla fase S. L’azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione, sia dal tempo d’esposizione al farmaco.
Attività antitumorale nei modelli preclinici
Nei modelli tumorali animali, l’attività antitumorale della gemcitabina dipende dallo schema di somministrazione: quando la gemcitabina è somministrata giornalmente, tra gli animali si osserva un’alta mortalità, ma una minima attività antitumorale. Se, tuttavia, la gemcitabina viene somministrata ogni tre o quattro giorni, nei topi dimostra di poter essere impiegata a dosaggi non letali con un’attività antitumorale sostanziale contro un ampio spettro di tumori.
Meccanismo d’azione
Metabolismo cellulare e meccanismi di azione: La gemcitabina (dFdC), che è un antimetabolita della pirimidina, è metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (difluorodeossicitidindifosfato, dFdCDP) e trifosfato (difluorodeossicitidintrifosfato, dFdCTP). L’effetto citotossico della gemcitabina è dovuto all’inibizione della sintesi del DNA, esercitata tramite il meccanismo d’azione dei due metaboliti attivi dFdCDP e dFdCTP. Dapprima la dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi che è l’unica responsabile della catalizzazione delle reazioni che generano le deossinucleosidetrifosfati (dCTP) per la sintesi del DNA e l’inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP causa la riduzione delle concentrazioni dei deossinucleosidi in generale e in particolare della dCTP. In secondo luogo, la dFdCTP compete con la dCTP per l’incorporazione nel DNA (auto-potenziamento).
In maniera analoga, una piccola quantità di gemcitabina può a sua volta essere incorporata nell’RNA, pertanto la riduzione della concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l’incorporazione della dFdCTP nel DNA. La subunità epsilon della DNA polimerasi è sostanzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le sequenze del DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, si aggiunge un ulteriore nucleotide alle sequenze del DNA in replicazione. Dopo questa integrazione si verifica essenzialmente un’inibizione completa dell’ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo l’incorporazione nel DNA, la gemcitabina sembra quindi indurre la morte cellulare programmata nota come apoptosi.
Dati clinici
Cancro della vescica
Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transazionali avanzato o metastatico, ha evidenziato che non vi sono differenze tra i due bracci di trattamento, [gemcitabina/cisplatino vs. metotrexate/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC)] in termini di sopravvivenza mediana (rispettivamente 12,8 e 14,8 mesi p = 0,547), tempo alla progressione della malattia (rispettivamente 7,4 e 7,6 mesi, p = 0,842) e tasso di risposta (rispettivamente 49,4% e 45,7% mesi, p = 0,512); tuttavia, la combinazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato un miglior profilo di tossicità del regime MVAC.
Cancro del pancreas
In uno studio randomizzato di fase III su 126 pazienti con cancro del pancreas avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato un beneficio clinico in termini di percentuale di risposta superiore rispetto al 5- fluorouracile (differenza statisticamente significativa: rispettivamente 23,8% e 4,8%, p = 0,0022). Inoltre, nei pazienti trattati con gemcitabina è stato osservato, rispetto ai soggetti trattati con 5-fluorouracile, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 0,9 a 2,3 mesi (test log-rank p<0,0002) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 4,4 a 5,7 mesi (test log-rank p< 0,0024).
Cancro del polmone non a piccole cellule
In uno studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, la gemcitabina in associazione con cisplatino ha dimostrato una differenza statisticamente significativa rispetto alla monoterapia con solo cisplatino in termini di maggiore risposta (rispettivamente 31,0% e 12,0% , p < 0,0001). Inoltre, nei pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino è stato osservato, rispetto ai soggetti trattati con il solo cisplatino, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 3,7 a 5,6 mesi (test log-rank p<0,0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 7,6 a 9,1 mesi (test log-rank p<0,004).
In un altro studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule di stadio IIIB o IV, la gemcitabina in associazione con cisplatino rispetto all’associazione di cisplatino ed etoposide ha dimostrato una differenza statisticamente significativa che si è espressa in un tasso di risposta più elevata (rispettivamente 40,6% e 21,2% , p = 0,025). Nei pazienti trattati con la combinazione gemcitabina/cisplatino si è evidenziato, rispetto ai soggetti in trattamento con etoposide/cisplatino, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 4,3 a 6,9 mesi (p = 0,014).
In entrambi gli studi è stata rilevata una tollerabilità simile tra i due bracci di trattamento.
Cancro dell’ovaio
In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale che avevano evidenziato una recidiva della malattia almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia a base di platino, sono state randomizzate al regime con gemcitabina e carboplatino (GCb) o solo carboplatino (Cb). Nelle pazienti trattate con GCb si è osservato, rispetto ai soggetti in trattamento con Cb, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione da 5,8 a 8,6 mesi (log-rank p = 0,0038). Le differenze nel tasso di risposta [47,2% nel braccio GCb rispetto al 30,9% del braccio Cb (p = 0,0016)] e la sopravvivenza mediana [18 mesi (GCb) rispetto a 17,3 (Cb) (p = 0,73)] si sono dimostrate a favore del braccio dell’associazione GCb.
Cancro della mammella
In uno studio randomizzato di fase III su 529 pazienti con cancro della mammella inoperabile, localmente recidivante o metastatico, con recidiva comparsa dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione con paclitaxel ha evidenziato, rispetto ai soggetti trattati con il solo paclitaxel, un prolungamento statisticamente significativo del tempo alla progressione accertata della malattia da 3,98 a 6,14 mesi (log-rank p = 0,0002). Dopo 377 decessi, la sopravvivenza globale è stata di 18,6 mesi rispetto a 15,8 mesi (test log-rank p = 0,0489, HR 0,82) nelle pazienti trattate con gemcitabina/paclitaxel rispetto alle pazienti trattate con solo paclitaxel, con un tasso di risposta globale rispettivamente del 41,4% e del 26,2% (p
= 0,0002).
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione
La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in 353 pazienti provenienti da sette diversi studi. L’età delle 121 donne e dei 232 uomini era compresa tra 29 e 79 anni. Di questi pazienti, circa il 45% aveva un cancro del polmone non a piccole cellule e il 35% un cancro del pancreas. I seguenti parametri farmacocinetici sono stati ricavati per i dosaggi compresi tra 500 e 2592 mg/m2 infusi nell’arco di 0,4-1,2 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di picco (ottenute entro 5 minuti dal termine dell’infusione) si sono dimostrate comprese tra 3,2 e 45,5 µg/ml. Le concentrazioni plasmatiche della molecola non modificata ottenute in seguito alla somministrazione di una dose da 1000 mg/m2/30 min. sono maggiori di 5 µg/ml per circa 30 minuti dopo il termine dell’infusione e maggiori di 0,4 µg/ml per un’altra ora.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del compartimento centrale si è dimostrato pari a 12,4 l/m2 per le donne e 17,5 l/m2 per gli uomini (variabilità interindividuale del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico è stato pari a 47,4 l/m². Il volume del compartimento periferico non ha mostrato variabilità in relazione al sesso.
Il legame con le proteine plasmatiche è stato considerato trascurabile.
Emivita: da 42 a 94 minuti in rapporto all’età e al sesso del soggetto. Per lo schema posologico raccomandato, l’eliminazione della gemcitabina deve ritenersi praticamente totale entro 5-11 ore dall’inizio dell’infusione. Nella monosomministrazione settimanale la gemcitabina non evidenzia alcun accumulo.
Metabolismo
La gemcitabina è metabolizzata rapidamente dalla citidina deaminasi nel fegato, reni, sangue e altri tessuti. Il metabolismo intracelluare della gemcitabina produce la gemcitabina mono- di- e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP) tra cui la dFdCDP e dFdCTP sono considerate attive. Questi metaboliti intracellulari non sono stati individuati nel plasma o nelle urine, viceversa, il metabolita principale 2-deossi2-, 2- difluorouridina (dFdU) non è attivo ed è stato individuato sia nel plasma sia nelle urine.
Escrezione
La clearance sistemica si è dimostrata compresa tra 29,2 l/ora/m2 e 92,2 l/ora/m2 in rapporto a sesso ed età (variabilità interindividuale del 52,2%). Nelle donne la clearance è del 25% circa inferiore a quella dell’uomo e, sebbene rapida, in entrambi i sessi sembra diminuire con l’età. In ogni caso, per quanto riguarda la dose
raccomandata di gemcitabina di 1000 mg/m2 in infusione di 30 minuti, i valori più bassi della clearance rilevati sia negli uomini sia nelle donne, non sembrano creare la necessità di una diminuzione del dosaggio. Escrezione urinaria: meno del 10% del farmaco è escreto inalterato.
Clearance renale: da 2 a 7 l/ora/m2.
Durante la settimana successiva alla somministrazione, viene recuperato tra il 92% e il 98% della dose di gemcitabina, il 99% nelle urine, soprattutto sotto forma di dFdU e l’1% nelle feci.
Cinetica della dFdCTP
Questo metabolita si trova nelle cellule mononucleari del sangue periferico e le informazioni riportate di seguito si riferiscono appunto a tali cellule. Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmente alle dosi di gemcitabina di 35-350 mg/m2/30 min che danno concentrazioni allo stato stazionario di 0,4-5 µg/ml. Alle concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 µg/ml, i livelli di dFdCTP non aumentano, indicando che la formazione del metabolita in queste cellule è saturabile.
Emivita della fase di eliminazione terminale: 0,7-12 ore.
Cinetica della dFdU
Concentrazioni plasmatiche di picco (3-15 minuti dopo il termine dell’infusione di 30 minuti, 1000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Concentrazione di valle dopo somministrazione una volta la settimana: 0,07-1,12 µg/ml, senza alcun apparente accumulo. Curva trifasica della concentrazione plasmatica vs. tempo, emivita media della fase terminale: 65 ore (intervallo 33-84 ore).
Formazione della dFdU dalla molecola non modificata: 91% -98%.
Volume medio di distribuzione del compartimento centrale: 18 l/m2 (intervallo 11-22 l/m2). Volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss): 150 l/m2 (intervallo 96-228 l/m2). Distribuzione nei tessuti: ampia.
Clearance media apparente: 2,5 l/ora/m2 (intervallo 1-4 l/ora/m2). Escrezione urinaria: totale.
Terapia d’associazione di gemcitabina e paclitaxel
La terapia d’associazione non ha alterato la farmacocinetica della gemcitabina o del paclitaxel.
Terapia d’associazione di gemcitabina e carboplatino
Quando la gemcitabina è somministrata in combinazione con il carboplatino, la sua farmacocinetica non subisce alterazioni.
L’insufficienza renale da lieve a moderata (GRF tra 30 e 80 ml/min) non ha effetti considerevoli e significativi sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Negli studi sui topi e sui cani a dose ripetuta, della durata massima di 6 mesi, il risultato principale che si è evidenziato consiste in una soppressione ematopoietica dipendente dallo schema di somministrazione e dal dosaggio, con carattere di reversibilità.
In un test in vitro di mutazione genetica e in un test del micronucleo condotto in vivo sul midollo osseo la gemcitabina ha dimostrato di essere mutagenica. Non sono stati eseguiti studi animali a lungo termine per valutare il potenziale carginogenico della gemcitabina.
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha dimostrato di causare un’ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi, mentre nelle femmine di topo non è stato rilevato nessun effetto sulla fertilità.
La valutazione degli studi sperimentali sugli animali ha mostrato la manifestazione di una tossicità riproduttiva ad es. difetti congeniti e altri effetti sullo sviluppo dell’embrione o del feto, sul decorso della gestazione o lo sviluppo peri e postnatale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati condotti studi specifici sulle eventuali interazioni (vedere paragrafo 5.2).
Radioterapia
Concomitante (somministrata contemporaneamente o a distanza di ? 7 giorni) – La tossicità associata a questa terapia multimodale dipende da numerosi e diversi fattori tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza di somministrazione della gemcitabina, il dosaggio della radiazione, il piano di trattamento radioterapico, il tipo e il volume di tessuto trattato. Gli studi clinici e preclinici hanno mostrato che la gemcitabina esercita un’azione radiosensibilizzante. In uno studio singolo, in cui la gemcitabina è stata somministrata al dosaggio di 1000 mg/m2 fino a 6 settimane consecutive contemporaneamente ad irradiazione toracica in pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestatasi sotto forma di una mucosite grave e potenzialmente fatale (soprattutto esofagite e polmonite), in particolare nei soggetti sottoposti a radioterapia su volumi estesi (volumi medi di trattamento di 4.795 cm3). Gli studi condotti successivamente, tuttavia, hanno suggerito che a dosaggi inferiori la gemcitabina può essere somministrata contemporaneamente alla radioterapia con una tossicità prevedibile, come rilevato, ad esempio, in uno studio di fase II sul cancro del polmone non a piccole cellule in cui è stata effettuata una radioterapia toracica ad un dosaggio di 66 Gy contemporaneamente al trattamento con gemcitabina (600 mg/m², quattro volte) e cisplatino (80 mg/m², due volte) per un periodo di 6 settimane. In ogni caso, il regime ottimale che garantisca la somministrazione sicura della gemcitabina contemporaneamente ad una radioterapia a dosaggi terapeutici non è stato ancora stabilito in tutti i tipi di tumore.
Non concomitante (somministrata a distanza di > 7 giorni) – L’analisi dei dati non indica alcun incremento della tossicità nel caso di una somministrazione della gemcitabina a distanza di oltre 7 giorni dalla radioterapia (prima o dopo), a parte la cosiddetta radiation recall (reazione cutanea indotta dalla chemioterapia a seguito della terapia radiante). I dati suggeriscono che la gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radiazione si sono risolti o almeno una settimana dopo l’irradiazione.
Sui tessuti bersaglio della radioterapia sono stati rilevati effetti da radiazione quali esofagite, colite e polmonite sia in associazione che in assenza di una terapia concomitante con gemcitabina.
Altro
A causa del rischio d’insorgenza di malattie sistemiche con un potenziale rischio di decesso, si sconsiglia l’uso del vaccino della febbre gialla e di altri vaccini con virus vivo attenuato, specialmente nei pazienti immunodepressi.
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jemta 38 mg polvere per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. sebbene sia stato segnalato che la gemcitabina può causare una sonnolenza da lieve a moderata soprattutto se associata al consumo di alcol. È necessario, pertanto, che i pazienti siano avvertiti di evitare la guida di veicoli e l’utilizzo di macchinari fintanto che non si sia verificato che il farmaco non ha su di loro un effetto soporifero.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco