Jinarc (Tolvaptan): sicurezza e modo d’azione
Jinarc (Tolvaptan) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Jinarc è indicato per rallentare la progressione dello sviluppo di cisti e dell’insufficienza renale associata al rene policistico autosomico dominante (ADPKD) in adulti con malattia renale cronica (CKD) di stadio da 1 a 4 all’inizio del trattamento con evidenza di malattia in rapida progressione (vedere paragrafo 5.1).
Jinarc: come funziona?
Ma come funziona Jinarc? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jinarc
Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti della vasopressina, codice ATC: C03XA01. Meccanismo d’azione
Tolvaptan è un antagonista della vasopressina che blocca in modo specifico il legame dell’arginina vasopressina (AVP) con i recettori V2 delle porzioni distali del nefrone. L’affinità di tolvaptan per il recettore V2 umano è 1,8 volte superiore rispetto a quella dell’AVP nativa.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti farmacodinamici di tolvaptan sono stati stabiliti in soggetti sani e soggetti con ADPKD associata a CKD di stadio da 1 a 4. Gli effetti della clearance dell’acqua libera e del volume urinario sono evidenti in tutti gli stadi di CKD, con effetti assoluti inferiori osservati negli stadi più avanzati, coerenti con la riduzione del numero di nefroni pienamente funzionanti. Riduzioni acute del volume renale totale medio sono state inoltre osservate dopo 3 settimane di terapia in tutti gli stadi di CKD, che hanno oscillato tra il ?4,6 % per CKD di stadio 1 e ?1,9 % per CKD di stadio 4.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma clinico di sviluppo di tolvaptan compresse per il trattamento dell’ADPKD si concentra su un singolo studio principale di fase III, multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, durante il quale la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di terapie orali con tolvaptan a regime di dosi frazionate (titolate tra 60 mg/die e 120 mg/die) sono state confrontate con placebo in 1.445 soggetti adulti con ADPKD.
In totale sono stati completati in tutto il mondo14 studi clinici su tolvaptan a supporto dell’indicazione ADPKD, inclusi 8 studi negli Stati Uniti, 1 nei Paesi Bassi, 3 in Giappone, 1 in Corea e lo studio multinazionale principale di fase III.
Lo studio principale di fase III (TEMPO 3:4, 156-04-251) ha arruolato soggetti presso 129 centri nelle Americhe, in Giappone, in Europa e in altri Paesi. Obiettivo primario di questo studio è stato valutare l’efficacia a lungo termine di tolvaptan nel trattamento dell’ADPKD in base al tasso di variazione (normalizzato come percentuale, %) del volume renale totale (TKV) dei soggetti trattati con tolvaptan rispetto a quelli trattati con placebo. In questo studio un totale di 1.445 pazienti adulti (di età compresa tra i 18 anni e i 50 anni) con evidenza di ADPKD precoce e in rapida progressione (conforme ai criteri modificati di Ravine, TKV ? 750 mL, clearance della creatinina stimata ? 60 mL/min) è stato randomizzato in un rapporto di 2:1 a ricevere il trattamento con tolvaptan o con placebo. I pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 3 anni.
I gruppi tolvaptan (n = 961) e placebo (n = 484) sono risultati ben bilanciati in termini di genere, con un’età media di 39 anni. I criteri di inclusione hanno identificato i pazienti che presentavano al basale evidenza di una precoce progressione della malattia. Al basale, i pazienti avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata media (eGFR) di 82 mL/min/1,73 m2 (CKD-EPI, Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration), il 79 % presentava ipertensione e un TKV medio di 1.692 mL (con aggiustamento per altezza: 972 mL/m). Il 35 % circa dei soggetti presentava una CKD allo stadio 1, il 48 % una CKD allo stadio 2 e il 17 % una CKD allo stadio 3 (eGFRCKD-EPI
). Mentre tali criteri si sono rivelati utili per arricchire la popolazione in studio di pazienti in rapida progressione, le analisi di sottogruppo basate su criteri di stratificazione (età, TKV, GFR, albuminuria, ipertensione)
hanno indicato che la presenza di tali fattori di rischio nei soggetti più giovani è predittiva di una più rapida progressione della malattia.
I risultati dell’endpoint primario, il tasso di variazione del TKV nei soggetti randomizzati a tolvaptan (normalizzato come percentuale, %) rispetto al tasso di variazione nei soggetti randomizzati al placebo, sono stati altamente significativi dal punto di vista statistico. Il tasso di incremento del TKV nell’arco di 3 anni è risultato significativamente inferiore nei soggetti trattati con tolvaptan rispetto ai soggetti trattati con placebo: 2,80 % l’anno versus 5,51 % l’anno, rispettivamente (rapporto di media geometrica 0,974; IC 95 %: da 0,969 a 0,980; p < 0,0001).
Gli endpoint secondari prespecificati sono stati testati sequenzialmente. L’endpoint chiave composito secondario (progressione dell’ADPKD) è stato il tempo ai molteplici eventi di progressione clinica:
Peggioramento della funzionalità renale (definita come una riduzione persistente [continuativa per almeno 2 settimane] pari al 25 % del reciproco della creatinina sierica durante il trattamento [dal termine della titolazione all’ultima visita in corso di trattamento])
Dolore renale clinicamente significativo (definito come dolore che impone un congedo per malattia, il ricorso ad analgesici, narcotici e antinocicettivi di ultima istanza, interventi radiologici o chirurgici)
Peggioramento dell’ipertensione
Peggioramento dell’albuminuria
Il tasso relativo di eventi correlati all’ADPKD è stato ridotto del 13,5 % nei pazienti trattati con tolvaptan (hazard ratio: 0,87; IC 95 %: da 0,78 a 0,97; p = 0,0095).
Il risultato dell’endpoint chiave composito secondario è attribuito principalmente agli effetti del peggioramento della funzionalità renale e al dolore renale clinicamente significativo. Gli eventi relativi alla funzionalità renale sono stati meno probabili del 61,4 % con tolvaptan rispetto al placebo (hazard ratio: 0,39; IC 95 %: da 0,26 a 0,57; p nominale < 0,0001), mentre gli eventi relativi al dolore renale sono stati meno probabili del 35,8 % nei pazienti trattati con tolvaptan (hazard ratio: 0,64; IC 95 %: da 0,47 a 0,89; p nominale = 0,007). Non è stato invece osservato alcun effetto di tolvaptan sulla progressione dell’ipertensione o sull’albuminuria.
TEMPO 4:4 è uno studio di estensione in aperto che ha incluso 871 soggetti che avevano completato TEMPO 3:4 in 106 centri in 13 Paesi. Questo studio ha valutato gli effetti di tolvaptan su sicurezza, TKV ed eGFR nei soggetti che ricevevano il trattamento attivo per 5 anni (trattati precocemente), rispetto ai soggetti trattati con placebo per 3 anni e poi passati al trattamento attivo per 2 anni (trattati tardivamente).
L’endpoint primario per il TKV non ha rilevato una differenza nella variazione (?1,7 %), nell’arco dei 5 anni di trattamento, tra i soggetti trattati precocemente e quelli trattati tardivamente per il livello di significatività statistica specificato a priori (p = 0,3580). La curva di crescita del TKV di entrambi i gruppi era rallentata, rispetto al placebo dei primi 3 anni, suggerendo un beneficio della stessa entità nei soggetti trattati con tolvaptan sia precocemente sia tardivamente.
Un endpoint secondario che ha analizzato la persistenza degli effetti positivi sulla funzione renale ha indicato la possibilità di mantenere durante il trattamento in aperto la conservazione dell’eGFR osservata alla fine dello studio pivotal TEMPO 3:4 (3,01 a 3,34 mL/min/1,73 m2 alle visite di follow- up 1 e 2). Questa differenza è stata mantenuta nell’analisi con il modello misto per misure ripetute (MMRM) specificata a priori (3,15 mL/min/1,73 m2, IC al 95 %: 1,462 a 4,836, p = 0,0003) e con le analisi di sensibilità in cui i dati dell’eGFR basale sono stati utilizzati (2,64 mL/min/1,73 m2, IC al 95 %: 0,672 a 4,603, p = 0,0086). Questi dati suggeriscono che tolvaptan è in grado di rallentare il tasso di deterioramento della funzionalità renale e che tali benefici persistono per tutta la durata della terapia.
Non sono attualmente disponibili dati a lungo termine che dimostrino che la terapia a lungo termine con tolvaptan continui a rallentare il tasso di deterioramento della funzionalità renale e a influire sugli esiti clinici dell’ADPKD, incluso il ritardo nell’insorgenza della nefropatia in stadio terminale.
La maggior parte dei pazienti che ha partecipato all’estensione in aperto dello studio è stata sottoposta a genotipizzazione per i geni PKD1 e PKD2, ma non si conoscono ancora i risultati.
Dopo 2 ulteriori anni di trattamento con tolvaptan, per un totale di 5 anni di terapia con tolvaptan, non sono stati rilevati nuovi segnali relativi alla sicurezza.
Lo studio di fase 3, multicentrico, internazionale, di sospensione randomizzata, controllato con placebo, in doppio cieco 156-13-210 ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di tolvaptan (da
45 mg/die a 120 mg/die) con il placebo in pazienti in grado di tollerare tolvaptan durante un periodo di titolazione e run in con tolvaptan di cinque settimane. Lo studio ha utilizzato un disegno a sospensione randomizzata per arricchirsi dei pazienti in grado di tollerare tolvaptan in un periodo di pre- randomizzazione in singolo cieco di 5 settimane, organizzato in un periodo di titolazione di
2 settimane e un periodo di run in di 3 settimane. Il disegno è stato utilizzato per ridurre al minimo l’impatto dell’interruzione anticipata e dei dati mancanti sugli endpoint dello studio.
Un totale di 1.370 pazienti (età da 18 anni a 65 anni) con CKD con una eGFR tra 25 e
65 mL/min/1,73 m2 se al di sotto dei 56 anni di età, o con una eGFR tra 25 e 44 mL/min/1,73 m2, oltre a un declino dell’eGFR >2,0 mL/min/1,73 m2/anno se nella fascia di età da 56 anni a 65 anni, sono stati randomizzati a tolvaptan (n = 683) o placebo (n = 687) e sono stati trattati per un periodo di
12 mesi.
Per i soggetti randomizzati, la eGFR media al basale era di 41 mL/min/1,73 m2 (CKD-EPI) e la media del TKV storico, disponibile in 318 soggetti (23 %) era di 2.026 mL. All’incirca il 5 %, il 75 % e il 20 % aveva una eGFR rispettivamente di 60 mL/min/1,73 m2 o superiore (CKD allo stadio 2), oppure
inferiore a 60 e superiore a 30 mL/min/1,73 m2 (CKD allo stadio 3) oppure inferiore a 30 ma superiore a 15 mL/min/1,73 m2 (CKD allo stadio 4). La CKD allo stadio 3 può essere ulteriormente suddivisa in un 30 % allo stadio 3a, (eGFR tra 45 mL/min/1,73 m2 e meno di 60 mL/min/1,73 m2) e un 45 % allo stadio 3b, (eGFR fra 30 e 45 mL/min/1,73 m2).
L’endpoint primario dello studio era la variazione della eGFR dai livelli basali pre-trattamento alla valutazione post-trattamento. Nei pazienti trattati con tolvaptan la riduzione dell’eGFR è risultata significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,0001). La differenza fra i trattamenti in termini di variazione della eGFR osservata in questo studio è di 1,27 mL/min/1,73 m2, che rappresenta una riduzione del 35 % delle medie dei MQ (minimi quadrati) della variazione della eGFR di -2,34 mL/min/1,73 m2 nel gruppo di tolvaptan rispetto a -3,61 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo osservata nell’arco di un anno. L’endpoint secondario chiave era un confronto dell’efficacia del trattamento con tolvaptan rispetto al placebo nel ridurre il declino della curva dell’eGFR annualizzata lungo tutti i punti temporali misurati nello studio. Questi dati hanno dimostrato anche un beneficio significativo con tolvaptan rispetto al placebo (p < 0,0001).
L’analisi per sottogruppi degli endpoint primario e secondario in base allo stadio della CKD ha rilevato effetti del trattamento simili e costanti rispetto al placebo per i soggetti che al basale erano agli stadi 2, 3a, 3b e allo stadio 4 iniziale (eGFR da 25 a 29 mL/min/1,73 m2).
Un’analisi per sottogruppi specificata a priori ha suggerito che l’effetto di tolvaptan è stato meno evidente nei pazienti con più di 55 anni di età, un piccolo sottogruppo con un declino della eGFR notevolmente più lento.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tolvaptan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la malattia del rene policistico (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Jinarc: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jinarc, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jinarc
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, tolvaptan viene assorbito rapidamente; le concentrazioni plasmatiche di picco sono registrate dopo 2 ore circa dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è del 56 % circa. La somministrazione concomitante di tolvaptan con un pasto ricco di grassi ha aumentato le concentrazioni di picco di tolvaptan fino a 2 volte, lasciando però invariata la AUC. Sebbene la rilevanza clinica di tale risultato non sia nota, la dose del mattino deve essere assunta in condizioni di digiuno per minimizzare il rischio non necessario di aumentare l’esposizione massima (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Dopo singole dosi orali ? 300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell’assorbimento. Tolvaptan si lega in modo reversibile (98 %) alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Eliminazione
Meno dell’1% del principio attivo intatto viene escreto immodificato nelle urine. Gli esperimenti con tolvaptan radiomarcato hanno dimostrato che il 40 % della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 59 % nelle feci, dove tolvaptan immodificato ha rappresentato il 32 % della radioattività. Tolvaptan è un componente solo secondario nel plasma (3 %).
Linearità/Non linearità
Dopo la somministrazione di singole dosi orali, i valori di Cmax mostrano un incremento meno che proporzionale alla dose da 30 mg a 240 mg e successivamente un plateau a dosi da 240 mg a 480 mg. L’AUC aumenta in modo lineare.
Dopo diverse monosomministrazioni giornaliere orali di 300 mg, l’esposizione a tolvaptan è risultata aumentata solo di 6,4 volte rispetto alla dose di 30 mg. Per i regimi a dose frazionata di 30 mg/die, 60 mg/die e 120 mg/die in pazienti con ADPKD, l’esposizione a tolvaptan (AUC) aumenta in modo lineare.
Dati farmacocinetici in popolazioni speciali di pazienti
Età
La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.
Compromissione della funzionalità epatica
L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child- Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diverse
eziologie. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da
5 mg a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).
In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con edema epatico, la AUC di tolvaptan nei pazienti con funzionalità epatica gravemente (classe C di Child Pugh) e leggermente o moderatamente (classi A e B di Child Pugh) compromessa è risultata 3,1 volte e 2,3 volte superiore a quella di soggetti sani.
Compromissione della funzionalità renale
In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con ADPKD, le concentrazioni di tolvaptan sono risultate aumentate, rispetto ai soggetti sani, con il ridursi della funzionalità renale al di sotto di un eGFR di 60 mL/min/1,73 m2. Una riduzione del valore eGFRCKD-EPI da 72,2 a 9,79 (mL/min/1,73 m
2
) è stata associata a una riduzione del 32 % della clearance corporea totale.
Jinarc: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jinarc agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jinarc è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jinarc: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. È stata rilevata teratogenicità nei conigli che hanno ricevuto 1.000 mg/kg/die (7,5 volte l’esposizione derivante dalla dose raccomandata nell’uomo di 120 mg/die, sulla base della AUC). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli a dosi di 300 mg/kg/die (approssimativamente da 1,25 a 2,65 volte l’esposizione derivante dalla dose raccomandata nell’uomo di 120 mg/die, sulla base della AUC). In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1.000 mg/kg/die sono stati riscontrati ossificazione ritardata e ridotto peso corporeo alla nascita.
Due studi di fertilità nel ratto hanno evidenziato effetti sulla generazione parentale (ridotto consumo di cibo e aumento ponderale, salivazione), ma tolvaptan non ha influito sulle prestazioni riproduttive dei maschi e non sono stati rilevati effetti sui feti. Nelle femmine sono stati osservati in entrambi gli studi anomalie nei cicli estrali.
La dose priva di effetti avversi osservati (NOAEL) per gli effetti sulla riproduzione nelle femmine (100 mg/kg/die) è risultata circa 8 volte superiore alla massima dose raccomandata nell’uomo di 120 mg/al giorno su base mg/m2.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jinarc: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jinarc
Jinarc: interazioni
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di tolvaptan
La somministrazione concomitante di tolvaptan e ketoconazolo ha determinato un aumento del 440 % dell’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC) e un aumento del 248 % delle concentrazioni plasmatiche massime osservate (Cmax) di tolvaptan.
Somministrazione concomitante di medicinali che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio Non vi sono esperienze derivanti da studi clinici controllati sull’uso concomitante di tolvaptan e soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio. Anche i medicinali con elevato contenuto di sodio come i preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio possono aumentare le concentrazioni sieriche di sodio. L’uso concomitante di tolvaptan e di medicinali che aumentano le concentrazioni sieriche di sodio può aumentare il rischio di sviluppare ipernatremia (vedere paragrafo 4.4) e non è pertanto raccomandato.
Diuretici
Tolvaptan non è stato ampiamente studiato nell’ADPKD in associazione a diuretici. Anche se non sembra esservi un effetto sinergico o additivo legato all’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa o tiazidici, ciascuna di queste classi di agenti può potenzialmente causare grave disidratazione, che costituisce un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, occorre prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici e aumentare l’assunzione di liquidi. Altre potenziali cause di disfunzione renale e disidratazione devono essere valutate e affrontate.
Effetto di tolvaptan sulla farmacocinetica di altri medicinali
Substrati dei trasportatori
] e di 1,2 volte dell’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo nel corso dell’intervallo di somministrazione [AUC?
pitavastatina), i substrati di OAT3 (per es. metotressato, ciprofloxacina), i substrati di BCRP (per es. sulfasalazina) o i substrati di OCT1 (per es. metformina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali.
Farmaci antipertensivi diuretici o non diuretici
La pressione arteriosa ortostatica non è stata misurata di routine negli studi sull’ADPKD. Non può pertanto essere escluso un rischio di ipotensione ortostatica/posturale dovuta a un’interazione farmacodinamica con tolvaptan.
Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina
Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (per es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può risultare attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan. Non è raccomandata la somministrazione di Jinarc con analoghi della vasopressina.
Tabagismo e alcolismo
I dati emersi sul tabagismo e l’alcolismo negli studi sull’ADPKD sono troppo limitati per stabilire possibili interazioni con efficacia e sicurezza di tolvaptan nel trattamento dell’ADPKD.
Jinarc: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jinarc: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Jinarc altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari è opportuno tenere in considerazione la possibilità che si verifichino occasionali capogiri, astenia o affaticamento.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco