Kivexa (Abacavir Solfato + Lamivudina): sicurezza e modo d’azione
Kivexa (Abacavir Solfato + Lamivudina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kivexa è indicato nella terapia di combinazione antiretrovirale per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno 25 kg con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701.
Kivexa: come funziona?
Ma come funziona Kivexa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kivexa
Gruppo farmacoterapeutico: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR02.
Meccanismo d’azione: abacavir e lamivudina sono NRTI, e sono inibitori potenti e selettivi della replicazione dell’HIV-1 e HIV-2 (LAV2 ed EHO). Sia abacavir che lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nelle rispettive forme attive 5’-trifosfato (TP).
Lamivudina-TP e carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell’HIV (TI). Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell’incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, portando all’interruzione della catena stessa. Abacavir e lamivudina trifosfato mostrano un’affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.
Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: didanosina, nevirapina e zidovudina). L’attività antivirale di abacavir nelle colture cellulari non era antagonizzata quando veniva combinato con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, stavudina, tenofovir o zidovudina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina o l’inibitore della proteasi (PI) amprenavir.
Attività antivirale in vitro
Sia abacavir che lamivudina hanno mostrato di inibire la replicazione dei ceppi di laboratorio e degli isolati clinici del virus HIV in un numero di tipi cellulari, comprese le linee di cellule T trasformate, linee cellulari derivanti da monociti/macrofagi e colture primarie di linfociti attivati del sangue periferico (
peripheral blood lymphocyte,
PBL) e monociti/macrofagi. La concentrazione di farmaco necessaria per avere effetto sulla replicazione virale del 50% (EC50) o la concentrazione inibente del 50% (IC50) variavano a seconda del tipo di virus e della cellula ospite.
L’EC50 media di abacavir contro ceppi di laboratorio di HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava da 1,4 a
5,8 ?M. La mediana o la media dei valori di EC50 per lamivudina contro ceppi di laboratorio di HIV-1 variava da 0,007 a 2,3 ?M. L’EC50 media contro ceppi di laboratorio di HIV-2 (LAV2 ed EHO) variava da 1,57°a 7,5 ?
M per abacavir e da 0,16 a 0,51 ?
M per lamivudina.
I valori di EC50 di abacavir contro i sottotipi (A-G) del gruppo M dell’HIV-1 variavano da 0,002 a 1,179 ?
M, contro il gruppo O da 0,022 a 1,21 ?
M, e contro gli isolati dell’HIV-2, da 0,024 a 0,49 ?
M. Per la lamivudina, i valori di EC50 contro i sottotipi (A-G) dell’HIV-1 variavano da 0,001 a 0,170 ?M,
contro il gruppo O, da 0,030 a 0,160 ?M e contro gli isolati dell’HIV-2 da 0,002 a 0,120 ?M nelle cellule mononucleari del sangue periferico.
Campioni di HIV-1 al basale prelevati da soggetti naïve alla terapia senza nessuna sostituzione di aminoacidi associata a resistenza, sono stati analizzati utilizzando il test a più cicli Virco
Antivirogram ™ (n = 92 da COL40263) o il test a singolo ciclo Monogram Biosciences PhenoSense ™ (n = 138 da ESS30009). Questi hanno evidenziato valori di EC50 mediani di 0,912 ?M (range: da 0,493 a 5,017 ?M) e 1,26 ?M (range: da 0,72 a 1,91 ?M) rispettivamente per abacavir e valori di EC50
mediani di 0,429 ?
M (range: da 0,200 a 2,007 ?
M ) e 2,38 ?
M (range: da 1,37 a 3,68 ?
M) rispettivamente per lamivudina.
Le analisi di sensibilità fenotipica in tre studi di isolati clinici da pazienti naïve alla terapia antiretrovirale con sottotipi non B del gruppo M dell’HIV-1 hanno riferito ciascuno che tutti i virus erano completamente sensibili ad abacavir e a lamivudina; il primo studio su 104 isolati comprendeva sottotipi A e A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), e forme circolanti ricombinanti (circulating recombinant forms, CRF) AD (n=9), CD (n=1), e un sotto-sottotipo ricombinante complesso_cpx (n=1), un secondo studio su 18 isolati comprendeva il sottotipo G (n=14) e la CRF_AG (n=4) dalla Nigeria, e un terzo studio di sei isolati (n=4 CRF_AG, n=1 A e n=1 indeterminato) dall’Abidjan (Costa d’Avorio).
Gli isolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; e il sottotipo C o CRF_AC, n=13) provenienti da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia erano sensibili ad abacavir (modifiche della IC50 <2,5 volte), e lamivudina (modifiche di IC50 <3,0 volte), ad eccezione di due isolati CRF02_AG con cambiamenti di
2.9 and 3.4 volte per abacavir. Isolati del Gruppo O provenienti da pazienti naïve alla terapia antiretrovirale testati per l’attività di lamivudina erano altamente sensibili.
La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale nelle colture cellulari contro gli isolati del sottotipo non B e gli isolati HIV-2 con attività antivirale equivalente agli isolati del sottotipo B.
Resistenza
Resistenza in vivo
Isolati dell’HIV-1 resistenti ad abacavir sono stati selezionati in vitro in ceppi di tipo selvaggio HIV-1 (HXB2) e sono associati a specifici cambiamenti genotipici nella regione del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). La selezione per la mutazione M184V avveniva per prima e risultava in un aumento di due volte dell’IC50
. Continui passaggi in concentrazioni di farmaco crescenti portavano ad una selezione di doppie mutazioni 65R/184V e 74V/184V della TI o triple mutazioni 74V/115Y/184V della TI. Due mutazioni conferivano un cambiamento da 7 a 8 volte della sensibilità ad abacavir e una combinazione di tre mutazioni era richiesta per conferire un cambiamento nella sensibilità maggiore di 8 volte. Il passaggio attraverso un isolato clinico RTMC resistente a zidovudina ha selezionato anche la mutazione 184V.
La resistenza dell’HIV-1 a lamivudina riguarda lo sviluppo di una mutazione M184I o, più comunemente, una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (TI). Il passaggio dell’HIV-1 (HXB2) in presenza di concentrazioni crescenti di 3TC risultava in un livello alto (da >100 a >500 volte) di virus resistenti a lamivudina e la mutazione M184I o V della TI è rapidamente selezionata. La IC50 per il ceppo selvaggio HXB2 è da 0,24 a 0,6 ?M, mentre la IC50 per HXB2 contenente M184V è da >100 a 500 ?M.
Terapia antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica
Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia)
Varianti della mutazione M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina.
Isolati dalla maggior parte dei pazienti che vanno incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir negli studi clinici pivotal hanno mostrato sia nessun cambiamento relativo agli NRTI dal valore basale (45%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (45%). La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è risultata elevata (54%) e meno comune è risultata la selezione di mutazioni L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (vedere la tabella dì seguìto). Si è scoperto che l’inclusione di zidovudina nel regime riduce la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina: 0/40, senza zidovudina:15/192, 8%).
| Terapia | Abacavir + Combivir1 | Abacavir + lamivudina + NNRTI |
Abacavir + lamivudina + PI (o PI/ritonavir) |
Totale |
|---|---|---|---|---|
| Numero di soggetti | 282 | 1094 | 909 | 2285 |
| Numero di fallimenti virologici | 43 | 90 | 158 | 306 |
| Numero di genotipi in terapia | 40 (100%) | 51 (100%)2 | 141 (100%) | 232 (100%) |
| K65R | 0 | 1 (2%) | 2 (1%) | 3 (1%) |
| L74V | 0 | 9 (18%) | 3 (2%) | 12 (5%) |
| Y115F | 0 | 2 (4%) | 0 | 2 (1%) |
| M184V/I | 34 (85%) | 22 (43%) | 70 (50%) | 126 (54%) |
| TAMs3 | 3 (8%) | 2 (4%) | 4 (3%) | 9 (4%) |
Combivir è una associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina
Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati
Numero di soggetti con Thymidine Analogue Mutations (TAMs) ?1.
Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo della timidina, zidovudina (22/86, 26%).
Resistenza in vivo (pazienti già sottoposti a terapia)
Varianti delle mutazioni M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono un alto livello di resistenza a lamivudina. I dati in vitro indicano che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di un’alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. Infatti, i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile.
Negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre-trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, è stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad abacavir. In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir (ABC) è stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato M184V/I, 50 (30%)
hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N. K65R era assente e L74V e Y115F non erano frequenti (? 3%). Il
modello di regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato per la concentrazione plasmatica al basale dell’HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla 4° settimana (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla 24°settimana di media (p?0,012). Inoltre, l’inserzione dell’amino acido nella posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovata in combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.
|
Mutazioni nella trascrittasi inversa al basale |
Settimana 4 (n = 166) |
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|---|---|---|---|
| n |
Cambiamento della mediana vRNA (log10 c/ml) |
Percentuale con <400 copie/ml vRNA |
|
| Nessuna | 15 | -0,96 | 40% |
| M184V sola | 75 | -0,74 | 64% |
| Qualsiasi altra mutazione NRTI | 82 | -0,72 | 65% |
|
Altre due mutazioni NRTI associate |
22 | -0,82 | 32% |
| Altre tre mutazioni NRTI associate | 19 | -0,30 | 5% |
| 4 o più mutazioni NRTI- associate | 28 | -0,07 | 11% |
Resistenza fenotipica e resistenza crociata
La resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione MI84V con almeno un’altra mutazione selezionata da abacavir, o M184V con mutazioni multiple TAMs. La resistenza fenotipica crociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I è limitata. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attività antiretrovirali contro tali varianti dell’HIV-1. La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza della mutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. Algoritmi prontamente disponibili di interpretazione della resistenza genotipica al farmaco e test di sensibilità disponibili in commercio hanno stabilito dei cut off clinici per la ridotta attività per abacavir e lamivudina come entità farmacologiche separate, che predicono la sensibilità, la sensibilità parziale o la resistenza basata sia su una rilevazione diretta della sensibilità o attraverso il calcolo della resistenza del fenotipo dell’HIV-1 dal genotipo virale. L’uso appropriato di abacavir e lamivudina può essere guidato usando questi algoritmi di resistenza attualmente raccomandati.
È improbabile la resistenza crociata fra abacavir o lamivudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio PI o NNRTI.
Esperienza clinica
L’esperienza clinica con l’associazione di abacavir e lamivudina somministrate una volta al giorno si basa soprattutto su quattro studi in soggetti naïve alla terapia, CNA30021, EPZ104057 (studio HEAT), ACTG5202 e CNA109586 (studio ASSERT) e su due studi in soggetti già precedentemente trattati, CAL30001 e ESS30008.
Pazienti naïve alla terapia
La combinazione di abacavir e lamivudina al regime posologico di una volta al giorno è supportata da uno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco della durata di 48 settimane su
770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia. Questi erano, per la maggior parte, pazienti asintomatici con infezione da HIV (CDC:A). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir
(ABC) 600 mg una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con lamivudina 300 mg una volta al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. I risultati sono riassunti nella tabella seguente per sottogruppi.
Outcome di efficacia alla settimana 48 in CNA30021 da categorie basali HIV-1 RNA e CD4 (ITT e TLOVR ART soggetti naïve).
| ABC QD +3TC+EFV (n=384) | ABC BID +3TC+EFV (n=386) | |
|---|---|---|
| Popolazione ITT-E TLOVR analisi | Percentuale con HIV-1 RNA <50 copie/ml | |
| Tutti i soggetti | 253/384 (66%) | 261/386 (68%) |
|
Categoria RNA <100.000 copie/ml al basale |
141/217 (65%) | 145/217 (67%) |
|
Categoria RNA >=100.000 copie/ml al basale |
112/167 (67%) | 116/169 (69%) |
| Categoria CD4 <50 al basale | 3/6 (50%) | 4/6 (67%) |
| Categoria CD4 50-100 al basale | 21/ 40 (53%) | 23/37 (62%) |
| Categoria CD4 101-200 al basale | 57/ 85 (67%) | 43/67 (64%) |
| Categoria CD4 201-350 al basale | 101/143 (71%) | 114/170 (67%) |
| Categoria CD4 >350 al basale | 71/109 (65%) | 76/105 (72%) |
|
Riduzione >1 log nell’HIV RNA o <50 copie/ml Tutti i pazienti |
372/384 (97%) | 373/386 (97%) |
In entrambi i regimi è stato osservato un successo clinico simile (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -1,7, 95 % CI -8,4, 4.9). Da questi risultati, con un intervallo di confidenza del 95%, si può concludere che la differenza reale non sia maggiore di 8,4% a favore del regime posologico due volte al giorno. Questa potenziale differenza è sufficientemente piccola per condurre ad una conclusione finale di non inferiorità del regime abacavir una volta al giorno rispetto al regime abacavir due volte al giorno.
L’incidenza del fallimento virologico (carica virale >50 copie/ml) è risultata bassa e, nel complesso, simile in entrambi i gruppi di trattamento, al regime posologico una volta al giorno e due volte al giorno (10 % e 8 % rispettivamente). In un campione di piccole dimensioni per l’analisi genotipica,
è emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo abacavir al regime una volta al giorno, rispetto al gruppo abacavir al regime due volte al giorno. Non può essere tratta alcuna conclusione definitiva, dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati.
Ci sono dati discordanti in alcuni studi di confronto con Kivexa come, HEAT, ACTG5202 e ASSERT:
EPZ104057 (studio HEAT) era uno studio randomizzato, in doppio cieco, confrontato con placebo, di 96 settimane, multicentrico con l’obiettivo primario di valutare l’efficacia relativa di abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) e tenofovir /emtricitabina (TDF/FTC,
300 mg/200 mg), ciascuno somministrato una volta al giorno in combinazione con lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) nei pazienti adulti con infezione da HIV naive alla terapia. L’analisi di
efficacia primaria è stata condotta alla settimana 48 con il proseguimento dello studio fino alla settimana 96 e ha dimostrato la non inferiorità. Questi risultati sono riassunti di seguito.
Risposta Virologica basata sull’HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ml Popolazione esposta-ITT M=F switch incluso
| Risposta virologica | ABC/3TC +LPV/r (N = 343) | TDF/FTC + LPV/r (N = 345) | ||
|---|---|---|---|---|
|
Settimana
48 |
Settimana
96 |
Settimana
48 |
Settimana
96 |
|
| Risposta complessiva (stratificata dal basale HIV-1 RNA) | 231/343 (68%) | 205/343 (60%) | 232/345 (67%) | 200/345 (58%) |
|
Risposta dal basale HIV-1 RNA <100.000 c/ml |
134/188 (71%) |
118/188 (63%) |
141/205 (69%) |
119/205 (58%) |
|
Risposta dal basale HIV-1 RNA ?100.000 c/ml |
97/155 (63%) | 87/155 (56%) | 91/140 (65%) | 81/140 (58%) |
Una risposta virologica simile è stata osservata per entrambi i regimi terapeutici (punto di stima per la differenza di trattamento alla settimana 48: 0,39%, 95% CI
:
-6,63, 7,40).
Lo studio AGTG5202 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di confronto abacavir/lamivudina o emtricitabina/tenofovir in combinazione con efavirenz in aperto o atazanavir/ritonavir nei pazienti con infezione da HIV-1, naive al trattamento. I pazienti erano stati stratificati allo screening sulla base dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 e
? 100.000 copie/ml.
Un’analisi ad interim dallo studio ACTG5202 ha rivelato che abacavir/lamivudina era associato con un rischio maggiore di fallimento virologico clinicamente significativo in confronto a emtricitabina/tenofovir (definito come carica virale >1000 copie/ml a o dopo 16 settimane e prima di 24 settimane, o livelli di HIV-RNA > 200 copie/ml a o dopo 24 settimane) nei soggetti con carica virale allo screening ?100.000 copie/ml (hazard ratio stimato: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72, p=0.0003). Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) ha raccomandato di prendere in considerazione il cambiamento nella gestione terapeutica di tutti i soggetti appartenenti allo strato con carica virale elevata a causa delle
differenze dell’efficacia osservate. I soggetti appartenenti allo strato con carica virale bassa sono rimasti nello studio in cieco.
L’analisi dei dati provenienti dai soggetti nello strato con bassa carica virale non hanno evidenziato alcuna differenza dimostrabile tra i backbone nucleosidici nella percentuale di pazienti liberi dal fallimento virologico alla settimana 96. I risultati sono presentati di seguito:
-88,3% con ABC/3TC vs 90,3% con TDF/FTC quando assunti con atazanavir/ritonovir come terzo farmaco, differenza di trattamento -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),
– 87,4% con ABC/3TC vs 89,2% con TDF/FTC, quando assunti con efavirenz come terzo farmaco, differenza di trattamento -1,8% (95% CI -7,5%, 3,9%).
CNA109586 (studio ASSERT), era uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) e tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC,
300 mg/200 mg), ognuno somministrato una volta al giorno, con efavirenz (EFV, 600 mg) negli adulti con infezione da HIV-1, naïve alla ART, HLA-B*5701 negativi. I risultati virologici sono riassunti nella tabella di seguito.
Risposta virologica alla settimana 48 Popolazione esposta-ITT < 50 copie/ml TLOVR
| ABC/3TC + EFV (N =192) | TDF/FTC + EFV (N =193) | |
|---|---|---|
| Risposta complessiva | 114/192 (59%) | 137/193 (71%) |
|
Risposta dal basale HIV-1 RNA <100.000 c/ml |
61/95 (64%) |
62/83 (75%) |
|
Risposta dal basale HIV-1 RNA ?100.000 c/ml |
53/97 (55%) | 75/110 (68%) |
Alla settimana 48, è stato osservato un tasso inferiore di risposta virologica per ABC/3TC in confronto a TDF/FTC (punto di stima per la differenza di trattamento: 11,6%, 95% CI
:
2,2, 21,1).
Pazienti precedentemente trattati
I dati dai due studi, CAL30001 e ESS30008 hanno dimostrato che Kivexa una volta al giorno, ha un’efficacia virologica simile ad abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno o 150 mg due volte al giorno, in pazienti già trattati.
Nello studio CAL30001 182 pazienti
experienced
al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano un trattamento sia con Kivexa una volta al giorno o con abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane. Sono state osservate riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area media sotto la curva meno il basale, le quali indicano che il gruppo con Kivexa non è stato inferiore al gruppo con abacavir più lamivudina due volte al giorno (AAUCMB, -1,65 log10 copie/ml verso -1,83 log10 copie/ml rispettivamente, 95 % CI -0,13, 0,38). Anche le percentuali con
HIV-1 RNA < 50 copie/ml (50 % verso 47 %) e < 400 copie/ml (54 % verso 57 %) alla settimana 48 erano simili in ciascun gruppo (popolazione ITT). Tuttavia dal momento che in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza con uno squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale, questi risultati devono essere interpretati con cautela.
Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in prima linea di terapia con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare al regime contenente Kivexa più un PI o un NNRTI per 48 settimane. I risultati a
48 settimane indicavano che il gruppo contenente Kivexa ha ottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir più lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml (90 % e 85 % rispettivamente, 95 % CI -2,7, 13,5).
Il punteggio di sensibilità genotipica (genotypic sensitivity score, GSS) non è stato stabilito dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per l’associazione abacavir/lamivudina. Le percentuali di pazienti già trattati nello studio CAL30001 con HIV-RNA <50 copie/ml alla settimana 48 sono tabulate in base al punteggio di sensibilità genotipica nella terapia di base ottimizzata (optimized background therapy, OBT). Sono stati valutati anche l’impatto delle mutazioni principali definite dalla IAS-USA per abacavir e lamivudina e le mutazioni al basale sulla risposta, delle mutazioni associate alla multi-resistenza agli NRTI. Il GSS è stato ottenuto dalle rilevazioni Monogram, con virus sensibili cui attribuivano valori da 1 a 4 sulla base del numero dei farmaci nel regime terapeutico e attribuivano il valore ‘0’a virus con ridotta sensibilità. I punteggi di sensibilità genotipica non sono stati ottenuti per tutti i pazienti al basale. Percentuali simili di pazienti nei gruppi in trattamento con abacavir una volta al giorno e due volte al giorno nello studio CAL30001 avevano un punteggio di GSS < 2 o ? 2 e risultavano soppresse con successo a <50 copie/ml alla settimana 48.
Percentuale di pazienti in CAL30001 con <50 copie/ml alla settimana 48 con Genotypic Sensitivity Score in OBT e Numero di mutazioni al basale
|
ABC/3TC FDC QD (n=94) Numero di mutazioni al basale1 |
ABC BID +3TC QD (n=88) |
||||
|---|---|---|---|---|---|
| Genotipic SS in OBT | Tutti | 0-1 | 2-5 | 6+ | Tutti |
| ?2 | 10/24 (42%) | 3/24 (13%) | 7/24 (29%) | 0 | 12/26 (46%) |
| >2 | 29/56 (52%) | 21/56 (38%) | 8/56 (14%) | 0 | 27/56 (48%) |
| Non noto | 8/14 (57%) | 6/14 (43%) | 2/14 (14%) | 0 | 2/6 (33%) |
| Tutti | 47/94 (50%) | 30/94 (32%) | 17/94 (18%) | 0 | 41/88 (47%) |
1 Mutazioni principali definite dalla IAS-USA ad abacavir o lamivudina e mutazioni associate alla multi-resistenza agli NRTI.
Per gli studi CNA109586 (ASSERT) e CNA30021 nei pazienti naïve al trattamento, il dato del genotipo è stato ottenuto solo per un sottogruppo di pazienti allo screening o al basale, così come per quei pazienti che andavano incontrato ai criteri di fallimento virologico. Una parte dei dati disponibili dal sottogruppo di pazienti per lo studio CNA30021 è elencata di seguito, ma deve essere interpretata con cautela. I punteggi di sensibilità al farmaco venivano assegnati per ciascun genotipo virale del paziente usando l’algoritmo di resistenza genotipica al farmaco dell’HIV-1 dell’ANRS 2009. A ciascun farmaco sensibile nel regime veniva attribuito un punteggio di 1 e ai farmaci per i quali l’algoritmo ANRS predice resistenza, veniva attribuito il valore ‘0’.
Percentuale di pazienti in CNA30021 con <50 copie/ml alla settimana 48 con Genotypic Sensitivity Score in OBT e Numero di mutazioni al basale
|
ABC QD + 3TC QD + EFV QD (N=384) Numero di mutazioni al basale1 |
ABC BID+ 3TC QD + EFV QD (N=386) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Genotipic SS in OBT | Tutti | 0-1 | 2-5 | 6+ | Tutti |
| ?2 | 2/6 (33%) | 2/6 (33%) | 0 | 0 | 3/6 (50%) |
| >2 | 58/119 (49%) | 57/119 (48%) | 1/119 (<1%) | 0 | 57/114 (50%) |
| Tutti | 60/125 (48%) | 59/125 (47%) | 1/125 (<1%) | 0 | 60/120 (50%) |
1 Mutazioni principali definite dalla IAS-USA (Dic 2009) per abacavir o lamivudina.
Popolazione pediatrica
Un confronto di un regime di trattamento che comprendeva il dosaggio di una volta al giorno rispetto a quello di due volte al giorno di abacavir e lamivudina è stato condotto all’interno di uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, di pazienti pediatrici con infezione da HIV. 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677) e il dosaggio è stato stabilito secondo le raccomandazioni di dosaggio per fascia di peso delle linee guida di trattamento dell’Organizzazione Mondiale Della Sanità (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane di un regime che comprendeva abacavir e lamivudina due volte al giorno, 669 soggetti eleggibili sono stati randomizzati a continuare la posologia di due volte al giorno o a passare ad abacavir e lamivudina una volta al giorno, per almeno altre 96 settimane. All’interno di questa popolazione, 104 pazienti di peso corporeo di almeno 25 kg sono stati trattati con 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina come Kivexa una volta al giorno, con una durata media di esposizione di 596 giorni.
Tra i 669 soggetti randomizzati in questo studio (da 12 mesi a ?17 anni di età) il gruppo in trattamento con abacavir/lamivudina una volta al giorno ha dimostrato di essere non inferiore al gruppo due volte al giorno in base al margine di non inferiorità pre-specificato di -12% per l’endpoint primario di <80 c/ml
alla settimana 48, così come alla settimana 96 (endpoint secondario) e per tutti gli altri valori soglia testati (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), tutti ricaduti ben all’interno di questo margine di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l’eterogeneità del regime di una volta al giorno rispetto a quello di due volte al giorno, non hanno dimostrato alcun effetto significativo del sesso, dell’età o della carica virale alla randomizzazione. Le conclusioni supportano la non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.
Tra i 104 pazienti trattati con Kivexa, inclusi quelli con un peso corporeo tra 40 kg e 25 kg, la soppressione virale è risultata simile.
Kivexa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kivexa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kivexa
La compressa come associazione a dose fissa di abacavir/lamivudina (FDC) ha mostrato di essere bioequivalente a lamivudina e abacavir somministrati separatamente. Questo è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza a dose singola crossover a tre braccia di FDC (a digiuno) verso 2 compresse di abacavir 300 mg più 2 compresse di lamivudina 150 mg (a digiuno) verso FDC somministrata con cibo ad alto contenuto di grassi, in volontari sani (n = 30). Nella condizione a digiuno non c’è stata alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento misurata come area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) e picco massimo della concentrazione (Cmax) per ciascun componente. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo correlato al cibo tra la somministrazione di FDC nella condizione a digiuno o a stomaco pieno. Questi risultati indicano che FDC può essere assunta con o senza cibo. Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.
Assorbimento
Abacavir e lamivudina sono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale, dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir e di lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è di circa l’83% e l’80-85% rispettivamente. Il tempo medio per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero (tmax) è di circa 1,5 ore e 1,0 ore per abacavir e lamivudina rispettivamente. Dopo una singola dose di 600 mg di abacavir, la media (CV) della Cmax è 4,26 ?g/ml (28%), la media (CV) della AUC? è 11,95 ?g.ora/ml (21%). A seguito della somministrazione orale in dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per sette giorni, la media (CV) allo steady-state della Cmax è 2,04 ?g/ml (26%) e la media (CV) dell’AUC24 è 8,87 ?g.ora/ml (21%).
Distribuzione
Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume medio apparente di distribuzione è 0,8 e 1,3 litri/kg rispettivamente. Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche. Lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche in vitro (< 36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.
I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale e raggiungono il liquido cerebrospinale. Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra il 30 e il 44%. I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 ?g/ml o 0,26 ?M quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2- 4 ore dalla somministrazione orale, è di circa il 12%. Non è nota la reale entità del passaggio nel liquido cerebrospinale nè la sua relazione con un’eventuale efficacia clinica.
Biotrasformazione
Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali
nell’uomo sono rappresentate dall’alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5’-carbossilico e del 5’-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti sono escreti nelle urine.
Il metabolismo di lamivudina è una via minore di eliminazione. Lamivudina viene principalmente eliminata dalla escrezione renale come lamivudina immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10 %) è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di lamivudina con altri medicinali.
Eliminazione
L’emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L’eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l’83% della dose di abacavir somministrata. La restante porzione è eliminata nelle feci.
L’emivita di eliminazione osservata per lamivudina è di 5-7 ore. La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ora/kg, per la maggior parte per eliminazione renale (>70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’eliminazione di lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. L’uso di Kivexa non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min dal momento che non può essere fatto il necessario aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Farmacocinetica intracellulare
In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, la media geometrica dell’emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state è stata di 20,6 ore rispetto alla media
geometrica dell’emivita plasmatica di abacavir in questo studio di 2,6 ore. In uno studio crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, le esposizioni a carbovir-TP-intracellulare sono state maggiori con il regime terapeutico di abacavir 600 mg una volta al giorno (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % e Ctrough
+ 18 %) rispetto al regime terapeutico di abacavir 300 mg due volte al giorno. Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno l’emivita finale intracellulare di lamivudina-TP era estesa a 16- 19 ore, in confronto all’emivita plasmatica di lamivudina di 5-7 ore. In uno studio crossover su
60 volontari sani, i parametri farmacocinetici di lamivudina-TP intracellulare sono stati simili (AUC24,ss e Cmax24,ss ) o inferiori (Ctrough – 24 %) con il regime terapeutico di lamivudina 300 mg una volta al giorno rispetto al regime terapeutico di lamivudina 150 mg due volte al giorno. Complessivamente questi dati supportano l’impiego di lamivudina 300 mg e abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di questa associazione somministrata una volta al giorno, è stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedere paragrafo Esperienza clinica).
Popolazioni speciali di pazienti
Compromissione epatica
I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da abacavir e lamivudina separatamente.
Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati con una singola dose di
600 mg, la mediana (intervallo) dei valori di AUC è stata di 24,1 (da 10,4 a 54,8) ug.ora/ml. I risultati mostravano che vi era un aumento medio (90% CI) di 1,89 volte [1,32; 2,70] nella AUC di abacavir, e di 1,58 volte [1,22; 2,04] nell’emivita di eliminazione. Non è possibile alcuna raccomandazione definitiva sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilità dell’esposizione ad abacavir.
I dati ottenuti dai pazienti con compromissione epatica da moderata a severa mostrano che la farmacocinetica di lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.
Sulla base dei dati ottenuti da abacavir, Kivexa non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.
Compromissione renale
I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti separatamente per lamivudina e abacavir. Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della clearance ridotta. L’uso di Kivexa non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina <50 ml/min dal momento che non può essere fatto il necessario aggiustamento della dose.
Anziani
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni.
Bambini
Abacavir è rapidamente e ben assorbito dalle formulazioni orali quando somministrate ai bambini. Gli studi pediatrici di farmacocinetica hanno dimostrato che la somministrazione una volta al giorno fornisce una AUC24 equivalente ad una somministrazione due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale per entrambe le formulazioni, soluzione orale e compresse.
La biodisponibilità assoluta di lamivudina (circa da 58 a 66 %) era più bassa e più variabile nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni di età. Tuttavia, studi pediatrici di farmacocinetica con le formulazioni in compresse, hanno dimostrato che il dosaggio una volta al giorno fornisce una AUC24 equivalente a quella del dosaggio due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale.
Kivexa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kivexa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kivexa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kivexa: dati sulla sicurezza
Ad eccezione di un test negativo nel ratto in vivo sul micronucleo non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione abacavir e lamivudina negli animali.
Mutagenesi e cancerogenesi
Né abacavir né lamivudina sono mutageni nei test sui batteri ma, allo stesso modo di altri analoghi dei nucleosidi, essi inibiscono la replicazione del DNA cellulare nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo. I risultati di un test sul micronucleo nel ratto in vivo con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi.
Lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo a dosi che hanno indotto concentrazioni plasmatiche fino a 40-50 volte più alte delle concentrazioni plasmatiche previste in ambito clinico. Abacavir ha dimostrato un basso potenziale di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo alle alte concentrazioni testate.
Non è stato verificato il potenziale cancerogeno di un’associazione di abacavir e lamivudina. Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nei ratti e nei topi, lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nei topi e nei ratti, hanno mostrato un aumento nell’incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi e nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.
La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto. L’eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo. L’esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’esposizione sistemica nell’uomo durante la terapia. Benchè la rilevanza clinica di queste
osservazioni sia sconosciuta, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.
Tossicità a dosi ripetute
Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell’uomo un’autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione del metabolismo di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.
A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, è stata osservata lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto. Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7 a 24 volte l’esposizione sistemica attesa nell’uomo. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata determinata.
Tossicità riproduttiva
Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, lamivudina e abacavir hanno mostrato di attraversare la placenta.
Lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali ma veniva evidenziato un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’uomo. Un effetto simile non è stato visto nei ratti, anche per esposizioni sistemiche molto alte.
Abacavir ha dimostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio. Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e un incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti. A causa di questa tossicità embrio-fetale, non può essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.
Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir e lamivudina non avevano effetto sulla fertilità maschile e femminile.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kivexa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kivexa
Kivexa: interazioni
Kivexa non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.
La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti
Kivexa contiene l’agente colorante azoico giallo tramonto che può causare reazioni allergiche.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Kivexa contiene abacavir e lamivudina, pertanto ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi con Kivexa. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra abacavir e lamivudina.
Abacavir è metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall’alcool deidrogenasi; la co-somministrazione di induttori o inibitori degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi potrebbe alterare l’esposizione ad abacavir. Lamivudina viene eliminata per via
renale. La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter- OCT); la co-somministrazione di lamivudina con inibitori degli OCT può aumentare l’esposizione a lamivudina.
Kivexa non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo, ma è rappresentativo delle classi studiate.
| Farmaci per area terapeutica |
Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| MEDICINALI ANTIRETROVIRALI | ||
| Didanosina/Abacavir | Interazione non studiata. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Didanosina/Lamivudina | Interazione non studiata. | |
| Zidovudina/Abacavir | Interazione non studiata. | |
| Zidovudina/Lamivudina Zidovudina 300 mg singola dose Lamivudina 150 mg singola dose |
Lamivudina: AUC ? Zidovudina: AUC ? |
|
| Emtricitabina/Lamivudina | Interazione non studiata. |
A causa delle similitudini, Kivexa non deve essere co- somministrato con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. |
| MEDICINALI ANTINFETTIVI | ||
| Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Abacavir | Interazione non studiata. |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Kivexa. Qualora venga richiesta la co-somministrazione con co- trimossazolo, si raccomanda che i pazienti siano monitorati clinicamente. Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi non sono state studiate e devono essere evitate. |
| Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose) |
Lamivudina: AUC ?40% Trimetoprim: AUC ? Sulfametossazolo: AUC ? (inibizione dei trasportatori dei cationi organici) |
|
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifampicina/Abacavir |
Interazione non studiata. Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT. |
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. |
| Rifampicina/Lamivudina | Interazione non studiata. | |
| Farmaci per area terapeutica |
Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Fenobarbital/Abacavir |
Interazione non studiata. Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT. |
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. |
| Fenobarbital/Lamivudina | Interazione non studiata. | |
| Fenitoina/Abacavir |
Interazione non studiata. Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT. |
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. Monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina. |
| Fenitoina/Lamivudina | Interazione non studiata. | |
| ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA) | ||
| Ranitidina/Abacavir | Interazione non studiata. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ranitidina/Lamivudina |
Interazione non studiata. Interazioni clinicamente significative sono improbabili. Ranitidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici. |
|
| Cimetidina/Abacavir | Interazione non studiata. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Cimetidina/Lamivudina |
Interazione non studiata. Interazioni clinicamente significative sono improbabili. Cimetidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici. |
|
| CITOTOSSICI | ||
| Cladribina/Lamivudina |
Interazione non studiata. In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. |
Pertanto, l’uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). |
| Farmaci per area terapeutica |
Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| OPPIOIDI | ||
|
Metadone/Abacavir (da 40 a 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg singola dose, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni) |
Abacavir: AUC ? Cmax ?35% Metadone: CL/F ?22% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Kivexa. Aggiustamenti della dose di metadone sono improbabili nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una ri-titolazione del metadone. |
| Metadone/Lamivudina | Interazione non studiata. | |
| RETINOIDI | ||
|
Composti retinoidi (ad esempio isotretinoina)/Abacavir |
Interazione non studiata Possibile interazione considerata la stessa via di eliminazione attraverso l’alcol deidrogenasi. |
Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. |
|
Composti retinoidi (ad esempio isotretinoina)/Lamivudina Nessuno studio di interazione farmacologica |
Interazione non studiata | |
| VARIE | ||
|
Etanolo/Abacavir (0,7 g/kg singola dose/600 mg singola dose) |
Abacavir: AUC ?41% Etanolo: AUC ? (Inibizione dell’alcol deidrogenasi) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Etanolo/Lamivudina | Interazione non studiata. | |
|
Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Lamivudina |
Singola dose di lamivudina 300 mg soluzione orale Lamivudina: AUC ? 14%; 32%; 36% Cmax ? 28%; 52%, 55%. |
Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Kivexa con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell’HIV-1 qualora la co- somministrazione cronica non possa essere evitata. |
Abbreviazioni: ? = aumento; ? = diminuzione; ? = nessun cambiamento significativo; AUC = area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; Cmax = concentrazione massima osservata; CL/F = clearance orale apparente
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Kivexa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kivexa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Kivexa devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco