Kolibri (Tramadolo Cloridrato + Paracetamolo): sicurezza e modo d’azione
Kolibri (Tramadolo Cloridrato + Paracetamolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
KOLIBRI è indicato per il trattamento sintomatico del dolore acuto moderato.
Kolibri: come funziona?
Ma come funziona Kolibri? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kolibri
Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, altri oppioidi. Codice ATC: N02AJ13.
Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Il tramadolo è un agonista puro, non selettivo dei recettori oppioidi ?, ? e ? con affinità più elevata per i recettori ?. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione del re–uptake della
noradrenalina e l’aumento del rilascio della serotonina. Il tramadolo ha un effetto anti–tosse. A differenza della morfina, il tramadolo nell’ampio intervallo di dosi analgesiche non deprime la funzione respiratoria. Analogamente, non risulta alterata la motilità gastrointestinale. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza del tramadolo è considerata pari a 1/10 – 1/6 rispetto a quella della morfina.
L’esatto meccanismo dell’azione analgesica del paracetamolo è sconosciuto e potrebbe comprendere effetti centrali e periferici.
KOLIBRI si posiziona al II gradino della scala OMS per il dolore e deve essere somministrato secondo prescrizione medica.
Kolibri: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kolibri, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kolibri
Il tramadolo è somministrato in forma racemica. Sia gli isomeri [-] e [+] del tramadolo che il suo metabolita M1 sono rilevabili nel sangue. Sebbene il tramadolo sia rapidamente assorbito, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) rispetto al paracetamolo.
Compresse rivestite con film: dopo singola somministrazione orale dell’associazione tramadolo/paracetamolo (37,5 mg/325 mg), i picchi di concentrazione plasmatica pari a 64,33/55,5 ng/ml [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 4,2 ?g/ml (paracetamolo) sono raggiunti dopo 1,8 h [(+)- tramadolo/(-)-tramadolo] e 0,9 h (paracetamolo) rispettivamente. L’emivita media di eliminazione (t½ ) è pari a 5,1/4,7 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 2,5 h (paracetamolo).
Compresse effervescenti: dopo singola somministrazione orale dell’associazione tramadolo/paracetamolo in compresse effervescenti (37,5 mg/325 mg), i picchi di concentrazione plasmatica pari a 94,1 ng/ml di tramadolo racemo e 4,0 ?g/ml di paracetamolo sono raggiunti dopo 1,1 h (tramadolo racemo) e 0,5 h (paracetamolo) rispettivamente. L’emivita media di eliminazione (t½ ) è pari a 5,7 h per tramadolo racemo e 2,8 h per paracetamolo.
Compresse rivestite con film e compresse effervescenti: durante gli studi di farmacocinetica nei volontari sani non sono state osservate modificazioni significative dei parametri farmacocinetici, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di KOLIBRI rispetto ai parametri dei principi attivi utilizzati singolarmente.
Assorbimento:
Il tramadolo in forma racemica è assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità media assoluta di una dose singola di 100 mg è approssimativamente del 75%. Dopo somministrazioni ripetute, la biodisponibilità aumenta e raggiunge approssimativamente il 90%.
Dopo somministrazione di KOLIBRI l’assorbimento orale del paracetamolo è rapido e pressoché completo ed avviene prevalentemente nell’intestino tenue. Le concentrazioni plasmatiche di picco del paracetamolo sono raggiunte in 1 ora e non sono modificate dalla somministrazione concomitante del tramadolo.
La somministrazione di KOLIBRI con il cibo non ha significativi effetti sulla concentrazione di picco plasmatico e sulla velocità di assorbimento sia di tramadolo che di paracetamolo; conseguentemente KOLIBRI può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Distribuzione:
Il tramadolo ha un’alta affinità per i tessuti (V?,? = 203 ± 40 l). Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 20%.
Il paracetamolo appare ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti ad eccezione di quello adiposo. Il suo volume di distribuzione apparente è di circa 0.9 l/Kg. Una porzione relativamente piccola (~20%) di paracetamolo si lega alle proteine plasmatiche.
Metabolismo:
Il tramadolo è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose è secreta nelle urine immodificata mentre il 60% della dose è secreta sotto forma di metabolita.
Il paracetamolo viene prevalentemente metabolizzato nel fegato attraverso le 2 principali vie di metabilizzazione epatica: glucuronazione e sulforonazione. La seconda via viene rapidamente saturata da dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P 450 in un intermedio attivo (N-acetilbenzoquinoneimine) che, nelle normali condizioni d’uso, viene rapidamente detossificato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine coniugato alla cisterna e all’acido mercapturico. Comunque, in caso di massivo sovradosaggio, la quantità di questo metabolita aumenta.
Eliminazione:
Il tramadolo ed i suoi metaboliti sono eliminati prevalentemente dal rene. L’emivita del paracetamolo è approssimativamente di 2–3 ore nell’adulto. L’emivita è più breve nei bambini e leggermente più lunga nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo è eliminato principalmente a seguito della formazione, dose dipendente, di derivati glucuro– e sulfo– coniugati. Una quantità inferiore al 9% di paracetamolo è escreta immodificata nelle urine. In caso di insufficienza renale, l’emivita di entrambi i componenti è prolungata.
Kolibri: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kolibri agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kolibri è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kolibri: dati sulla sicurezza
Non sono disponibili studi convenzionali secondo gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità riproduttiva e di sviluppo.
Non sono stati eseguiti studi preclinici con l’associazione fissa (tramadolo e paracetamolo) per valutarne gli effetti carcinogenici o mutageni o i suoi effetti sulla fertilità.
Nella prole di ratti trattati per via orale con l’associazione tramadolo/paracetamolo non sono stati osservati effetti teratogeni attribuibili al farmaco stesso.
È stato dimostrato che l’associazione tramadolo/paracetamolo è embriotossica e fetotossica nel ratto a dosi tossiche per la madre (50/434 mg/kg tramadolo/paracetamolo), pari, cioè, a 8,3 volte la dose massima terapeutica nell’uomo. Non sono stati dimostrati effetti teratogeni a questa dose. La tossicità per l’embrione ed il feto determina una diminuzione del peso del feto stesso e un aumento del numero di costole soprannumerarie. Dosi inferiori, che possono causare un effetto tossico meno grave nella madre (10/87 e 25/217 mg/kg tramadolo / paracetamolo) non hanno causato effetti tossici nell’embrione o nel feto.
I risultati degli studi standard di mutagenesi non hanno rilevato un potenziale rischio genotossico del tramadolo nell’uomo.
I risultati dei test di carcinogenesi non suggeriscono un potenziale rischio del tramadolo nell’uomo. Studi condotti sugli animali con dosi di tramadolo estremamente elevate, hanno rilevato effetti sullo sviluppo degli organi sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale associati a tossicità materna. La fertilità e lo sviluppo dei neonati non risultano modificati. Il tramadolo attraversa la barriera placentare. La fertilità dei maschi e delle femmine non ha subito alcuna alterazione.
Numerosi studi hanno dimostrato che paracetamolo non presenta rischi genotossici a dosi terapeutiche (non tossiche).
Studi a lungo termine in ratti e topi mostrano che non vi sono effetti cancerogeni rilevanti per i dosaggi non epatotossici di paracetamolo.
Studi sugli animali e la grande esperienza clinica dimostrano che non vi sono evidenze di tossicità a livello riproduttivo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kolibri: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kolibri
Kolibri: interazioni
È controindicato l’uso concomitante di:
Inibitori non selettivi delle monoaminossidasi
Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale e coma.
Inibitori selettivi delle monoaminossidasi A
Estrapolazione da inibitori non selettivi delle monoaminossidasi
Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale e coma.
Inibitori selettivi delle monoaminossidasi B
Sintomi di eccitazione centrale che evocano una sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale e coma.
In caso di recente terapia con inibitori delle monoaminossidasi, devono trascorrere 2 settimane prima del trattamento con tramadolo.
Non è raccomandato l’uso concomitante di:
Alcool
L’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici oppioidi.
L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Evitare l’assunzione di bevande alcoliche e di medicinali contenenti alcool.
Carbamazepina ed altri induttori enzimatici
Rischio di riduzione dell’efficacia e di una minor durata d’azione, dovuta a diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo.
Usi concomitanti che devono essere presi in considerazione:
Il tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, degli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) che abbassano la soglia anticonvulsivante.
L’uso terapeutico di tramadolo in associazione con farmaci serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRIs), gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRIs), i MAO inibitori (vedere paragrafo 4.3), gli antidepressivi triciclici e la mirtazapina, può causare tossicità serotoninica. Segni di sindrome da serotonina possono essere:
clono spontaneo
clono inducibile od oculare con stato di agitazione o diaforesi
tremore ed iperriflessia
ipertonia e temperatura corporea superiore a 38°C con clono inducibile od oculare.
La sospensione dei farmaci serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi.
Altri derivati degli oppioidi (inclusi farmaci antitosse e trattamenti sostitutivi), Aumento del rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio.
Altri farmaci sedativi del sistema nervoso centrale come i derivati degli oppioidi (inclusi farmaci antitosse e trattamenti sostitutivi), , altri ansiolitici, ipnotici, antidepressivi sedativi, antistaminici sedativi, neurolettici, farmaci antiipertensivi ad effetto centrale, talidomide, baclofene.
Farmaci sedativi come le benzodiazepine e sostanze correlate (per es. barbiturici): l’uso concomitante di questi farmaci aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa
dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose di KOLIBRI e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).
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Questi farmaci possono causare un aumento della depressione centrale. L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Per una corretta prassi clinica, si dovrebbe effettuare una periodica valutazione del tempo di protrombina qualora KOLIBRI sia utilizzato contemporaneamente a farmaci warfarino simili, in quanto è stato riportato aumento dei valori di INR.
In un limitato numero di studi la somministrazione pre e post-intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post- operatorio.
Kolibri: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kolibri: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il tramadolo può causare sonnolenza e vertigini, che possono essere aggravate dall’alcool o da altri farmaci ad azione depressiva sul SNC. In tal caso il paziente non deve guidare o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco