Landiobloc (Landiololo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Landiobloc (Landiololo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tachicardia sopraventricolare e per il rapido controllo della frequenza ventricolare in pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale in circostanze perioperatorie, postoperatorie o di altro genere, dove si giudichi necessario il controllo a breve termine della frequenza ventricolare con un farmaco di breve durata d’azione.
Tachicardia sinusale non compensatoria laddove, secondo il giudizio del medico, la frequenza cardiaca accelerata richieda un intervento specifico.
L’uso di landiololo non è indicato come terapia cronica.
Landiobloc: come funziona?
Ma come funziona Landiobloc? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Landiobloc
Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, selettivi Codice ATC: C07AB14
Meccanismo d’azione / Effetti farmacodinamici
Il landiololo è un antagonista altamente selettivo dei recettori beta-1-adrenergici (la selettività per il blocco del recettore beta-1 è 255 volte superiore a quella per il blocco del recettore beta-2) che inibisce l’effetto cronotropo positivo sviluppato dalle catecolamine, adrenalina e noradrenalina sul cuore, dove sono prevalentemente situati i recettori beta-1. Il landiololo, come gli altri beta-bloccanti, è pensato per ridurre l’attività simpatica, con conseguente riduzione della frequenza cardiaca, diminuzione della frequenza delle depolarizzazioni spontanee da parte dei pacemaker ectopici, rallentando la conduzione e aumentando il periodo refrattario del nodo atrio-ventrilare. In vitro il landiololo non presenta alcuna proprietà stabilizzante di membrana o attività simpaticomimetica intrinseca. In studi preclinici e clinici, il landiololo ha dimostrato di controllare la tachicardia in modo ultra-rapido, con una rapida insorgenza e termine dell’azione; ha mostrato inoltre effetti anti-ischemici e cardioprotettivi.
Efficacia e sicurezza clinica
In base ai dati di studi clinici pubblicati, 991 pazienti con tachicardia sopraventricolare (SVT) perioperatoria o parossistica sono stati trattati con landiololo. L’endpoint di efficacia è stato determinato come riduzione della frequenza cardiaca e / o la conversione a ritmo sinusale nel trattamento della tachicardia sinusale o SVT.
3.039 pazienti sono stati trattati con landiololo per la prevenzione della fibrillazione atriale perioperatoria e per il trattamento o la prevenzione di complicazioni emodinamiche e altre risposte a stimoli specifici relativi a procedure invasive. In questi studi i principali parametri di controllo dell’efficacia sono stati la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Nei pazienti trattati con landiololo si è osservato una riduzione della frequenza cardiaca significativa o la prevenzione di picchi di frequenza cardiaca.
Dati di sicurezza sono disponibili da studi clinici effettuati in 1.569 soggetti (vedere ìl paragrafo 4.8). In studi controllati, eventi avversi sono stati osservati nel 12% dei pazienti trattati con landiololo (contro il 5,8% trattati con placebo, il 20,5% nel gruppo di confronto con il trattamento attivo e il 6,1% che non ha ricevuto alcun trattamento). In studi non controllati, la percentuale di eventi avversi nei pazienti trattati con il landiololo era del 16%. Nella sorveglianza di postmarketing, la percentuale di eventi avversi in 1.257 pazienti trattati con il landiololo durante la SVT peri / post-operatoria (compreso flutter atriale) è stata del 8,0%.
Popolazione pediatrica
L’uso di Landiobloc concentrato non è raccomandato nella popolazione pediatrica (vedere ìl paragrafo 4.2).
I dati relativi al trattamento di tachicardie sopraventricolari nei bambini con una formulazione differente di landiololo (ovvero polvere per soluzione per infusione) sono limitati e si basano sulla letteratura pubblicata.
In un neonato di 3 mesi, con tachicardia ectopica giunzionale (JET) postoperatoria, un’infusione continua di 4 microgrammi/kg/min di landiololo ha ridotto la frequenza cardiaca ed ha ripristinato il ritmo sinusale.
Quattro pazienti di età compresa tra 14 giorni e 2 anni che hanno sviluppato JET perioperatoria sono stati trattati con landiololo. In tutti i pazienti, la somministrazione di landiololo ad una dose compresa tra 1,0 e 10,0 microgrammi/kg/min ha permesso di raggiungere con successo il controllo della frequenza cardiaca. Non sono stati riscontrati eventi avversi, quali bradicardia, ipotensione o ipoglicemia.
In un’analisi retrospettiva, 12 pazienti di età compresa tra 4 giorni e 5 anni con diagnosi di tachicardia post-operatoria sono stati trattati con landiololo (la dose di mantenimento media è stata di 6,8 ± 0,9 microgrammi/kg/min) per la riduzione della frequenza cardiaca o la conversione a ritmo sinusale. La tachicardia è stata convertita a ritmo sinusale nel 70,0% dei casi ed il tempo medio necessario per ottenere una riduzione della frequenza cardiaca è stato di 2,3 ± 0,5 ore. Bradicardia è stata osservata in un paziente trattato con landiololo alla dose di 10 microgrammi/kg/min.
Landiobloc: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Landiobloc, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Landiobloc
Assorbimento
Nei volontari sani, la concentrazione plasmatica media di landiololo (al picco) dopo una singola somministrazione in bolo di 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg o 0,3 mg/kg in 15, 30 e 45 secondi era
rispettivamente di 316 ng/ml, 847 ng/ml e 1.269 ng/ml.
Date le caratteristiche molecolari di landiololo (basso peso molecolare di circa 0,5 kDa e bassa capacità di legarsi alle proteine) non è previsto alcun riassorbimento significativo da parte dei trasportatori dell’assorbimento renale OAT1, OAT3 o OCT2.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di landiololo era 0,3 l/kg – 0,4 l/kg dopo singola somministrazione in bolo di 100 – 300 microgrammi/kg o, in stato stazionario durante un’infusione di landiololo, di 20 – 80 microgrammi/kg/min.
Il landiololo ha una bassa capacità di legarsi alle proteine (<10%) e questa è dose-dipendente. Biotrasformazione
Il landiololo viene metabolizzato attraverso l’idrolisi del gruppo estereo presente nella molecola. I dati in vitro e in vivo suggeriscono che il landiololo è metabolizzato principalmente nel plasma da pseudocolinesterasi e carbossilesterasi. L’idrolisi porta alla formazione di un chetale (componente alcolico) che è ulteriormente scisso in glicerolo, acetone e una sostanza contenente acido carbossilico (metabolita M1). Questo subisce successivamente una beta-ossidazione con formazione del metabolita M2 (un acido benzoico sostituito). L’attività bloccante dei recettori beta-1-adrenergici da parte dei metaboliti del landiololo, M1 e M2, è 1/200 volte inferiore rispetto al composto di origine, indicando un effetto trascurabile sulla farmacodinamica, alla dose massima raccomandata di landiololo.
Eliminazione
Nell’uomo il landiololo è principalmente escreto nelle urine. Dopo la somministrazione endovenosa circa il 75% della dose somministrata viene escreta entro 4 ore (54,4% come metabolita M1 e 11,5% come metabolita M2). La percentuale di escrezione urinaria del landiololo e dei suoi principali metaboliti M1 e M2 è maggiore del 99% entro 24 ore.
La clearance totale del landiololo dopo una singola somministrazione in bolo a volontari sani di 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg o 0,3 mg/kg era rispettivamente di 66,1 ml/kg/min, 57,3 ml/kg/min, e 54,1 ml/kg/min.
L’emivita di eliminazione del landiololo dopo una singola somministrazione in bolo di 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg o 0,3 mg/kg era 3,20 – 3,63 minuti.
Linearità / non-linearità
A tutti i dosaggi raccomandati, il landiololo ha mostrato una relazione lineare tra la concentrazione plasmatica e la dose somministrata.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Gli effetti della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del landiololo sono stati studiati in sei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (cinque pazienti di classe Child-Pugh A, un paziente di classe Child-Pugh B, livello medio delle colinesterasi plasmatiche – 62%) e sei volontari sani. I pazienti con compromissione epatica hanno mostrano una riduzione del volume di distribuzione del landiololo e un aumento dei livelli plasmatici di landiololo del 40%. L’emivita e l’eliminazione del farmaco non sono risultate diverse da quelle degli adulti sani.
Compromissione renale
La farmacocinetica in pazienti con compromissione renale non è stata valutata.
Popolazione caucasica e asiatica
Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del landiololo tra la popolazione caucasica e quella giapponese.
Landiobloc: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Landiobloc agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Landiobloc è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Landiobloc: dati sulla sicurezza
Dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. In studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo, il landiololo non ha compromesso la fertilità in ratti e non ha influenzato negativamente lo sviluppo embriofetale fino a dosi tossiche per la madre. In uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale nei ratti, una diminuzione del peso corporeo ed una ridotta sopravvivenza a 4 giorni dopo la nascita sono state osservate nei cuccioli di generazione F1 in seguito a somministrazione di dosi tossiche per la madre. Questo effetto è probabilmente clinicamente non rilevante, in quanto si è verificato in seguito a somministrazione ripetuta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Landiobloc: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Landiobloc
Landiobloc: interazioni
I calcio-antagonisti, come i derivati della diidropiridina (ad esempio la nifedipina) possono aumentare il rischio di ipotensione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca il trattamento con beta-bloccanti puòportare a insufficienza cardiaca. Si raccomanda pertanto l’attenta titolazione di landiololo e un adeguato monitoraggio emodinamico.
La somministrazione di landiololo deve essere titolata con cautela se effettuata in concomitanza con l’utilizzo di verapamil, diltiazem, farmaci antiaritmici di classe I, amiodarone o preparati digitalici visto che la co-somministrazione può indurre un’eccessiva soppressione della funzionalità cardiaca e / o anomalie della conduzione atrio-ventricolare.
Landiololo non deve essere usato in concomitanza con verapamil o diltiazem in pazienti con anomalie della conduzione atrio-ventricolare (vedere ìl paragrafo 4.4).
L’impiego concomitante di landiololo e insulina oppure farmaci antidiabetici orali può influenzare i sintomi dell’ipoglicemia. Quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente, è opportuno monitorare i livelli di zucchero nel sangue (glicemia). Il blocco beta-adrenergico può prevenire la comparsa di segni di ipoglicemia come la tachicardia.
Medicinali usati durante l’anestesia
L’uso continuato dei beta-bloccanti durante l’induzione dell’anestesia, l’intubazione e il risveglio riduce il rischio di aritmia.
In situazioni in cui lo stato volemicodel paziente è incerto oppure vengono utilizzati in concomitanza farmaci antipertensivi, può verificarsi un’attenuazione della tachicardia di riflesso e un aumento del rischio di ipotensione.
L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo un beta-bloccante in aggiunta al landiololo.
Gli effetti ipotensivi degli anestetici inalatori possono essere incrementati in presenza di landiololo. Se necessario, si può modificare il dosaggio di uno dei due farmaci per mantenere l’effetto emodinamico desiderato.
Landiololo deve essere titolato con cautela se somministrato contemporaneamente ad anestetici che riducono la frequenza cardiaca, farmaci metabolizzati dalle esterasi plasmatiche (ad esempio il suxametonio cloruro) o inibitori della colinesterasi (ad esempio la neostigmina) poiché la somministrazione concomitante può intensificare l’effetto bradicardico o prolungare la durata d’azione di landiololo.
Uno studio in vitro effettuato su plasma umano ha evidenziato che la co-somministrazione di succinilcolina potrebbe aumentare la concentrazione massima di landiololo cloridrato nel sangue di circa il 20%. L’inibizione antagonistica può anche causare un prolungamento della durata del blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina.
Interazioni con altri medicinali
La combinazione di landiololo e bloccanti gangliari può potenziare l’effetto ipotensivo. I FANS possono ridurre gli effetti ipotensivi dei beta-bloccanti.
Si deve adottare particolare cautela in caso di impiego concomitante di floctafenina o amisulpride e beta-bloccanti.
La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotiazine, nonché altri farmaci antipertensivi, può aumentare l’effetto di riduzione della pressione arteriosa. Si raccomanda di ridurre il dosaggio di landiololo per evitare un’ipotensione inattesa.
Gli effetti di landiololo possono essere contrastati se somministrato in concomitanza con farmaci simpaticomimetici come gli agonisti beta-adrenergici. In questo caso è opportuno considerare di modificare il dosaggio di landiololo o del farmaco simpaticomimetico in base alla risposta del paziente oppure l’uso di farmaci alternativi.
L’effetto di farmaci che esauriscono le catecolamine o farmaci simpaticolitici (ad esempio reserpina, clonidina, dexmedetomidina) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di landiololo. I pazienti trattati contemporaneamente con una di queste sostanze devono pertanto essere monitorati attentamente per la comparsa di un’eventuale ipotensione o di marcata bradicardia.
L’uso concomitante di clonidina e beta-bloccanti aumenta il rischio di ipertensione da "rebound". Sebbene un effetto di rimbalzo ipertensivo non sia stato osservato dopo la somministrazione di landiololo per 24 ore, tale effetto non può essere escluso se landiololo viene somministrato con clonidina.
Reazioni anafilattiche causate da altri medicinali possono essere più gravi nei pazienti che assumono beta-bloccanti. Questi pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina, anche se l’infusione endovenosa di glucagone risulta efficace (vedere anche ìl paragrafo 4.4).
Quando si somministra eparina per via endovenosa nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare con infusione di landiololo si verifica una diminuzione del 50% dei livelli plasmatici di landiololo, ipotensione indotta dall’eparina ed un aumento dell’emivita di landiololo. I valori della frequenza cardiaca non variano in queste condizioni.
La potenziale interazione dei metaboliti del landiololo, M1 e M2, con i medicinali somministrati in concomitanza a landiololo non è noto. Gli effetti farmacodinamici dei metaboliti sono considerati clinicamente non rilevanti (vedere ìl paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su adulti.
Non è noto se le interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche del medicinale sono simili nella popolazione pediatrica e adulta.
Landiobloc: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Landiobloc: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco