Limbitryl: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Limbitryl (Amitriptlina Cloridrato + Clordiazepossido): sicurezza e modo d’azione

Limbitryl (Amitriptlina Cloridrato + Clordiazepossido) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Limbitryl รจ indicato nel trattamento di tutti gli stati depressivi con componente ansiosa, ivi incluse le frequenti forme โ€œmascherateโ€. Le indicazioni di Limbitryl comprendono perciรฒ i seguenti disturbi funzionali, nella misura in cui essi sono realmente di origine depressiva.

Manifestazioni psichiche della sindrome depressiva: distimia, ansia, agitazione, tensione, apatia, perdita di interesse.

Disturbi gastro-intestinali e cardio respiratori di origine depressiva: anoressia, sensazione di bolo faringeo, spasmi addominali, dolori epigastrici, dolori puntori in regione precordiale, disturbi pseudo-anginosi, fame dโ€™aria.

Sindrome dโ€™esaurimento a carattere depressivo nella donna: dolori lombari, irritabilitร , stanchezza, tremori, agitazione.

Disturbi genito-urinari di origine depressiva. Cefalee di origine depressiva.

Disturbi del sonno di origine depressiva.

Limbitryl: come funziona?

Ma come funziona Limbitryl? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Limbitryl

Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi in associazione con psicolettici

Codice ATC: N06CA01

I due principi attivi di Limbitryl agiscono in modo complementare nel trattamento degli stati depressivi con marcata componente di ansia, indipendentemente dalla eziologia della depressione (endogena, neurotica, reattiva, organica).

Lโ€™amitriptilina, un antidepressivo triciclico, provoca una vivacizzazione dello stato d’animo e un miglioramento degli altri sintomi della depressione, anche se generalmente solo dopo diversi giorni di trattamento.

L’esatto meccanismo d’azione non รจ ancora completamente chiarito, ma si presume che l’effetto antidepressivo sia ottenuto principalmente inibendo la ricaptazione delle ammine biogene rilasciate nelle terminazioni coinvolte (ipotesi amminergica).

Giร  al momento della prima somministrazione il clordiazepossido – una benzodiazepina – eserciterร  il suo

effetto sedativo, di protezione della sfera affettiva, e ansiolitico. Il meccanismo di azione caratteristico di questa classe di sostanze si basa principalmente su un potenziamento della inibizione neuronale mediata da acido gamma-ammino butirrico (GABA).

In questa combinazione, clordiazepossido riduce l’ansia, la tensione e lโ€™agitazione – sintomi che, in particolare all’inizio del trattamento, spesso giocano un ruolo importante per il paziente che sta vivendo una sindrome depressiva.


Limbitryl: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Limbitryl, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Limbitryl

Assorbimento

Lโ€™amitriptilina รจ rapidamente assorbita dal tratto intestinale. Il picco della concentrazione plasmatica del principio attivo invariato si verifica entro circa 6 ore. In caso di sovradosaggio, lโ€™assorbimento puรฒ essere rallentato a causa della inibizione della peristalsi. La biodisponibilitร  dellโ€™amitriptilina arriva solo al 45%,ciรฒ รจ attribuito ad un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato.

Dopo somministrazione orale di Limbitryl, il clordiazepossido รจ ben assorbito e quasi completamente disponibile a livello sistemico. Normalmente, i livelli di picco plasmatico vengono raggiunti entro circa 2-4 ore.

Distribuzione

Allo stato stazionario, il volume apparente di distribuzione arriva a 14 l/kg in caso di amitriptilina e di 0,3-0,4 l/kg per il clordiazepossido. Entrambi, amitriptilina e clordiazepossido si legano alle proteine plasmatice per circa il 95%. Amitriptilina e clordiazepossido cosรฌ come i loro metaboliti passano la barriera ematoencefalica e quella placentare e in una certa misura arrivano nel latte materno.

Nรฉ per amitriptilina nรฉ per clordiazepossido e/o i loro metaboliti attivi, รจ stata stabilita una correlazione diretta tra la loro concentrazione nel plasma e l’effetto clinico. Dopo un trattamento terapeuticamente soddisfacente con le compresse Limbitryl per piรน di due settimane a dosi medie giornaliere di 50-80 mg di amitriptilina e 20-30 mg clordiazepossido, sono state misurate concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di 10-70 ng/ml per l’amitriptilina e di 200-1100 ng/ml per il clordiazepossido.

Biotrasformazione

Nel fegato, sia lโ€™amitriptilina che il clordiazepossido sono soggetti a significativi processi di demetilazione e idrossilazione. Oltre al 10-idrossi nortriptilina e 10- idrossiamitriptilina, il principale metabolita farmacologicamente attivo della amitriptilina presente nel sangue รจ la nortriptilina.

Il clordiazepossido รจ metabolizzato principalmente nel suoi metaboliti farmacologicamente attivi: desmetilclordiazepossido, demoxepam e desmetildiazepam.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di amitriptilina varia ampiamente, con una media di 15 ore. Lโ€™emivita media di eliminazione del clordiazepossido arriva a circa 10 ore. Circa il 5% di una dose di amitriptilina viene escreta nelle urine invariata, ma principalmente viene escreta sotto forma dei suoi metaboliti liberi o coniugati. Meno dell’1% di una dose di clordiazepossido รจ eliminato nelle urine come sostanza immodificata.

Cinetica in popolazioni speciali

Nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza epatica o renale, una o piรน funzioni farmacocinetiche e metaboliche possono essere compromesse. A seconda delle condizioni, la disponibilitร  di sostanze attive e metaboliti attivi e/o gli effetti farmacologici di una determinata dose di Limbitryl possono pertanto essere ridotti o ritardati o essere aumentati e/o prolungati.


Limbitryl: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Limbitryl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Limbitryl รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Limbitryl: dati sulla sicurezza

In alcuni studi รจ stato osservato un aumento della mortalitร  fetale sia nei ratti che nei topi, ma in qualche misura questo fenomeno doveva essere attribuito anche a una tossicitร  a carico della madre.

Amitriptilina

Potenziale mutageno e cancerogeno

Amitriptilina รจ stata adeguatamente studiata per i suoi effetti mutageni. Gli studi condotti fino ad oggi non indicano alcun potenziale mutageno rilevante per il suo utilizzo. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine per determinare il potenziale cancerogeno.

Tossicitร  riproduttiva

Dopo la somministrazione di altissime dosi – in parte tossiche per la madre – studi di tossicitร  riproduttiva nei criceti e nei

conigli hanno mostrato effetti fetotossici e teratogeni. In caso di altri antidepressivi, gli esperimenti sugli animali indicano disturbi comportamentali nei figli esposti nel periodo prenatale. Nessuna di tali informazioni รจ stata segnalata per lโ€™amitriptilina.

Clordiazepossido

Potenziale mutageno e cancerogeno

Studi con clordiazepossido in vivo e in vitro indicano chiaramente un effetto mutageno, tuttavia in sistemi di test simili sono stati ottenuti anche risultati negativi. La rilevanza dei risultati positivi non รจ al momento chiara.

Gli studi di cancerogenicitร  hanno mostrato una maggiore incidenza di tumori epatici nei topi trattati con dosaggi elevati – e qui principalmente negli animali maschi – mentre tale aumento del tasso di incidenza di tumori non รจ stata osservata nel ratto.

Tossicitร  riproduttiva

Osservazioni disponibili negli esseri umani non hanno portato a chiare indicazioni per un effetto teratogeno; tuttavia, in studi sperimentali su animali sono state osservate modifiche del tratto urogenitale, anomalie polmonari e malformazione del cranio (esencefalia, palatoschisi), cosรฌ come disturbi comportamentali nella prole e cambiamenti neurochimici.

Il rischio di malformazione con la somministrazione di dosi terapeutiche di benzodiazepine nella prima fase della gravidanza sembra essere basso, anche se alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di insorgenza di palatoschisi e ci sono alcuni casi di malformazioni e ritardo mentale dei bambini esposti nel periodo prenatale dopo overdose e avvelenamento da clordiazepossido.

Clordiazepossido attraversa la barriera placentare ed รจ escreto nel latte materno. Rispetto ai valori dell’adulto, il tempo di emivita nei neonati รจ maggiore di circa il 20%.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Limbitryl: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Limbitryl

Limbitryl: interazioni

l puรฒ aumentare lโ€™effetto sedativo di altri medicinali ad attivitร  centrale.

Lโ€™assunzione concomitante di alcool va evitata. Lโ€™effetto sedativo di Limbitryl puรฒ essere aumentato, quando il medicinale รจ assunto congiuntamente ad alcool. Ciรฒ influenza negativamente la capacitร  di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).

La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici (come l’amitriptilina) e dei medicinali di seguito elencati puรฒ avere i seguenti effetti:

Agenti alfa e beta adrenergici ad Potenziamento degli effetti
azione diretta
(per es.: noradrenalina, adrenalina, isoprenalina)
adrenergici e aumento del rischio di aritmia.
Agenti anticolinergici Potenziamento degli effetti anticolinergici.
Possono essere intensificati ad un grado pericoloso gli effetti indesiderati anticolinergici di altri farmaci (come fenotiazina, agenti anticolinergici usati per trattamento del morbo di Parkinson, antistaminici, e aloperidolo).
Oppioidi Lโ€™uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse quali Limbitryl con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dellโ€™effetto depressivo aggiuntivo sul SNC.
La dose e la durata del trattamento devono essere limitate.
(vedere paragrafo 4.4).
MAO inibitori, non selettivi e inibitori selettivi MAO-A Rischio di "sindrome serotoninergica" (vedere paragrafo 4.3), crisi ipertensiva e ipertermia.
Agenti neurolettici Cross-inibizione del metabolismo.
Potenziamento degli effetti indesiderati sia degli antidepressivi triciclici che degli agenti neurolettici.
Rischio di prolungamento dell’intervallo QT e aritmia.
Levodopa In rari casi, sono stati riportati
effetti indesiderati (tra cui
ipertensione e discinesia) con l’uso concomitante di antidepressivi triciclici e prodotti a base di Levodopa.
Agenti ad azione centrale, come alcool, antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici anestetici generali e antistaminici sedativi Potenziamento dell’effetto deprimente centrale di questi agenti.
Tra gli altri, vi รจ il rischio di depressione respiratoria.
Ciรฒ puรฒ anche influenzare la capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).
Nel caso di analgesici narcotici puรฒ verificarsi un incremento dellโ€™euforia portando anche ad un aumento della dipendenza psichica.
Cimetidina Intensificazione degli effetti indesiderati degli antidepressivi.
Inibizione del metabolismo del clordiazepossido.
Metilfenidato Possibile inibizione del metabolismo degli antidepressivi triciclici, con aumento della pressione arteriosa in caso di trattamento concomitante.
Agenti antistaminici Aumento degli effetti sedativi degli antistaminici.
La cosomministrazione puรฒ aumentare gli effetti collaterali di amitriptilina.
Contraccettivi orali, estrogeni Riduzione della risposta antidepressiva e/o tossicitร  dellโ€™amitriptilina.
Possibile potenziamento/prolungamento degli effetti del clordiazepossido
per inibizione metabolica.
Antiepilettici: barbiturici, carbamazepina, fenitoina Gli antidepressivi triciclici possono ridurre la soglia convulsiva dei barbiturici e di altri antiepilettici.
Per contro, questi ultimi possono ridurre le concentrazioni sieriche di amitriptilina, anche mediante un meccanismo di induzione enzimatica (per es.: fenitoina).
Cisapride Prolungamento dell’intervallo QT e rischio aumentato di aritmia e disturbi della conduzione.
Agenti antiaritmici (ad esempio chinidina) Rischio di prolungamento dellโ€™intervallo QT, altri disturbi della conduzione ed aritmia.
La cosomministrazione non รจ raccomandata.
Inibitori della proteasi del virus dellโ€™HIV

Rischio di aumento dei livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici.
In caso di cosomministrazione con ritonavir, monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di amitriptilina.

Anticoagulanti Amitriptilina puรฒ aumentare il tempo di protrombina dei pazienti che assumono anticoagulanti.
Ormoni tiroidei e preparati tireostatici Aumento degli effetti degli antidepressivi triciclici.
Aumentato rischio di tossicitร  cardiovascolare ed aritmia (vedere paragrafo 4.4).
Disulfiram Potenziamento/prolungamento
degli effetti del clordiazepossido
per inibizione metabolica.
Agenti miorilassanti Potenziamento degli effetti miorilassanti.
Sodio valproato e valpromide Aumento della concentrazione di amitriptilina nel plasma.
Si raccomanda il monitoraggio clinico.

Inibitori del CYP 450 3A4

Fentanil

In pazienti che assumono medicinali contenenti fentanil puรฒ verificarsi una sindrome serotoninergica. Lโ€™assunzione di Limbitryl prima di medicinali contenenti fentanil deve essere discussa con il medico (vedere paragrafo 4.4).


Limbitryl: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Limbitryl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

i Limbitryl puรฒ causare sedazione, amnesia, ridotta capacitร  di concentrazione e alterazione della funzione muscolare. Pertanto, puรฒ influenzare negativamente la capacitร  di guidare e di usare macchinari, in particolare se assunto in combinazione con alcol. Se la durata del sonno รจ stata insufficiente, la probabilitร  che la vigilanza sia alterata puรฒ essere aumentata (vedere Paragrafo 4.5).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco