Mabelio: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml (Ceftobiprolo Medocaril Sodico): sicurezza e modo d’azione

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml (Ceftobiprolo Medocaril Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Mabelio è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.4, 5.1):

Polmonite acquisita in ospedale (HAP) esclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator-associated pneumonia, VAP)

Polmonite acquisita in comunità (CAP).

Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriatodegli agenti antibatterici.

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: come funziona?

Ma come funziona Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml

Categoria farmacoterapeutica: altre cefalosporine, codice ATC: J01DI01 Meccanismo d’azione

Il ceftobiprolo esercita la sua attività battericida legandosi a importanti proteine leganti la penicillina

Meccanismi di resistenza

Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di Enterobacteriaceae che esprimono beta-lattamasi della classe A di Ambler, in particolare beta-lattamasi a spettro esteso (extended-spectrum ?-lactamases, ESBL) di tipo TEM, SHV e CTX-M e carbapenemasi di tipo KPC, beta-lattamasi della classe B di Ambler e beta-lattamasi della classe D di Ambler, in particolare nelle varianti ESBL e carbapenemasi (OXA-48). Il ceftobiprolo è inoltre inattivo contro ceppi che hanno alti livelli di espressione di beta-lattamasi della classe C di Ambler.

Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di P. aeruginosa che esprimono enzimi appartenenti alla classe A di Ambler (ad es. PSE-1), classe B di Ambler (ad es. IMP-1, VIM-1, VIM-2) e classe D di Ambler (ad es. OXA-10). Inoltre, è inattivo contro gli isolati che hanno acquisito mutazioni nei geni regolatori che conducono a una derepressione dei livelli di espressione della beta-lattamasi cromosomica della classe C di Ambler o a una sovra-espressione della pompa di efflusso Mex XY.

Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di Acinetobacter spp. che esprimono enzimi appartenenti alla classe A di Ambler (ad es. VEB-1), alla classe B di Ambler (ad es. IMP-1, IMP-4), alla classe D di Ambler (ad es. OXA-25, OXA-26) o che hanno una derepressione dei livelli di espressione della beta- lattamasi cromosomica di classe C di Ambler.

Breakpoint delle analisi di suscettibilità

I breakpoint delle concentrazioni minime inibenti (MIC) stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antibiotici (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), sono i seguenti:

Breakpoint MIC (concentrazioni minime inibenti) (mg/l)
Patogeno Suscettibile (? S) Resistente (R >)
Staphylococcus aureus (incluso MRSA) 2 2
Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5
Enterobacteriaceae 0,25 0,25
Pseudomonas aeruginosa EIa EIa
Breakpoint non specie-specificob 4 4
a Evidenze insufficienti.
b Valore basato sull’obiettivo farmacocinetico/farmacodinamico per i microrganismi Gram negativi.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri agenti antimicrobici beta-lattamici, il tempo percentuale al di sopra della concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) dell’organismo infettante nell’intervallo di dosaggio (%T > MIC) ha dimostrato di essere il parametro meglio correlato all’efficacia di ceftobiprolo.

Efficacia clinica verso patogeni specifici

In studi clinici è stata dimostrata l’efficacia nei confronti dei seguenti patogeni in pazienti con HAP (esclusa la VAP) e CAP suscettibili al ceftobiprolo in vitro:

Staphylococcus aureus (inclusoMRSA) Streptococcus pneumoniae (incluso MDRSP) Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Attività antibatterica verso altri patogeni di rilievo

Non è stata definita l’efficacia clinica verso i seguenti patogeni, sebbene studi in vitro indichino una frequente sensibilità al ceftobiprolo in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp. Enterobacter spp. Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Dati in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili al ceftobiprolo:

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae Burkholderia cepacia complex Mycoplasma pneumoniae

Micobatteri

Nocardia spp. Stenotrophomonas maltophilia

Dati provenienti da studi clinici

Polmonite acquisita in ospedale

Mabelio si è dimostrato efficace in uno studio di fase III randomizzato e ben controllato condotto su pazienti con polmonite acquisita in ospedale. Non si è potuta dimostrare la non inferiorità di Mabelio rispetto al farmaco di confronto nei pazienti affetti da VAP (ovvero pazienti che sviluppano una polmonite > 48 ore dopo l’avvio della ventilazione meccanica). Nella VAP, le percentuali di guarigione clinica fra i pazienti trattati con Mabelio sono state del 37,7% nel gruppo Mabelio (20 pazienti su 53) rispetto al 55,9% del gruppo ceftazidime più linezolid (33 pazienti su 59). Vedere anche paragrafi 4.1 e 4.4.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mabelio in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della polmonite (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml

Concentrazioni plasmatiche

Nella Tabella 1 vengono riassunti i parametri farmacocinetici medi di Mabelio negli adulti relativi a una dose singola di 500 mg somministrata tramite un’infusione della durata di 2 ore e a dosi multiple di 500 mg somministrate ogni 8 ore tramite infusioni della durata di 2 ore. Le caratteristiche farmacocinetiche sono risultate simili per la somministrazione della dose singola e delle dosi multiple.

Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di Mabelio negli adulti

Parametro Dose singola da 500 mg somministrata tramite infusione
di 120 minuti
Dosi multiple da 500 mg somministrate ogni 8 ore
tramite infusione di 120 minuti
Cmax (?g/ml) 29,2 (5,52) 33,0 (4,83)
AUC (?g? h/ml) 90,0 (12,4) 102 (11,9)
t 1/2 (ore) 3,1 (0,3) 3,3 (0,3)
CL (ml/min) 4,89 (0,69) 4,98 (0,58)

Distribuzione

Il ceftobiprolo si lega in maniera minima (16%) alle proteine plasmatiche e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione del ceftobiprolo allo stato stazionario (18 litri) si avvicina al volume del liquido extracellulare nell’uomo.

Metabolismo

Il principio attivo di Mabelio è il ceftobiprolo medocaril sodico, che è il profarmaco della frazione attiva ceftobiprolo. La conversione dal profarmaco ceftobiprolo medocaril sodico alla sua frazione attiva, il ceftobiprolo, avviene in tempi rapidi ed è mediata da esterasi plasmatiche non specifiche. Le concentrazioni del profarmaco sono trascurabili e rilevabili nel plasma e nelle urine solo durante l’infusione. Il metabolita che risulta dalla scissione del profarmaco è il diacetile, che è un composto umano endogeno.

Il ceftobiprolo subisce un minimo metabolismo trasformandosi in un metabolita ad anello aperto, microbiologicamente inattivo. L’esposizione sistemica al metabolita ad anello aperto è risultata notevolmente inferiore rispetto a quella del ceftobiprolo, rappresentando circa il 4% dell’esposizione al composto progenitore in soggetti con normale funzionalità renale.

Il legame del ceftobiprolo alle proteine è basso (16%) e non agisce come substrato o inibitore della PgP. Il potenziale di interazione fra ceftobiprolo e altri medicinali è minimo, dal momento che viene metabolizzata solo una piccola parte di ceftobiprolo. Non sono pertanto previste interazioni farmacologiche di rilievo (vedere paragrafo 4.5).

Poiché il ceftobiprolo non è soggetto a secrezione tubulare e viene riassorbito solo in minima parte, non sono previste interazioni farmacologiche a livello renale.

Eliminazione

Il ceftobiprolo viene eliminato, essenzialmente immodificato mediante l’escrezione renale e ha un’emivita di circa 3 ore. Il principale meccanismo responsabile della sua eliminazione è la filtrazione glomerulare, con un parziale riassorbimento attivo. Dopo la somministrazione di una dose singola nell’uomo, circa l’89% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine sotto forma di ceftobiprolo attivo (83%), metabolita ad anello aperto (5%) e ceftobiprolo medocaril (< 1%).

Linearità/non linearità

Il ceftobiprolo ha un comportamento farmacocinetico lineare e indipendente dal tempo. La Cmax e l’AUC di Mabelio aumentano in proporzione alla dose, variabile da 125 mg a 1 g. Le concentrazioni della sostanza attiva allo stato stazionario sono raggiunte durante il primo giorno della somministrazione; nei soggetti con normale funzionalità renale non si verifica un accumulo apprezzabile con il dosaggio ogni 8 ore.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Analogamente ad altri agenti antimicrobici beta-lattamici, è stato dimostrato che l’intervallo di tempo in cui la concentrazione plasmatica di Mabelio supera la concentrazione minima inibente del microrganismo infettante (%T>MIC) ha una buona correlazione con l’efficacia negli studi clinici e preclinici di farmacocinetica/farmacodinamica.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

La stima della clearance della creatinina deve basarsi sulla formula di Cockcroft- Gault utilizzando il peso corporeo effettivo. Durante il trattamento con il ceftobiprolo si raccomanda l’utilizzo di un metodo di misurazione enzimatico della creatinina sierica (vedere paragrafo 4.4).

La farmacocinetica del ceftobiprolo è simile nei volontari sani e nei soggetti con lieve insufficienza renale (CLCR da 50 a 80 ml/min). L’AUC del ceftobiprolo è risultata 2,5 e 3,3 volte più elevata nei soggetti con insufficienza renale rispettivamente moderata (CLCR da 30 a < 50 ml/min) e grave (CLCR< 30 ml/min), rispetto a soggetti sani con funzionalità renale nella norma. Si raccomanda un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).

Malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi

Le AUC del ceftobiprolo e del suo metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo risultano sostanzialmente aumentate nei pazienti con malattia renale allo stadio terminaleche necessitano di emodialisi rispetto a soggetti sani. In uno studio in cui sei soggetti dializzati con malattia renale allo stadio terminalehanno ricevuto una dose singola pari a 250 mg di Mabelio per infusione endovenosa, si è dimostrato che il ceftobiprolo è emodializzabile con un rapporto di estrazione dello 0,7 (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con clearance della creatinina > 150 ml/min

La clearance sistemica del ceftobiprolo (CLSS) è risultata superiore del 40% in soggetti con una CLCR> 150 ml/min rispetto a soggetti con normale funzionalità renale (CLCR = 80-150 ml/min). Il volume di distribuzione era maggiore del 30%. In base a valutazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, si raccomanda di prolungare la durata dell’infusione in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Non è stata definita la farmacocinetica del ceftobiprolo nei pazienti con compromissione epatica. Dal momento che il ceftobiprolo subisce un metabolismo epatico trascurabile e viene prevalentemente escreto immodificato nelle urine, non si ritiene che la clearance di Mabelio sia compromessa in caso di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani

I dati farmacocinetici di popolazione hanno mostrato che l’età, come parametro indipendente, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in pazienti anziani con normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

L’esposizione sistemica al ceftobiprolo è risultata superiore nelle femmine rispetto ai maschi (del 21% per la Cmax e del 15% per l’AUC); tuttavia la %T>MIC è risultata simile nei maschi e nelle femmine. Non si ritengono pertanto necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.

Razza

Dalle analisi farmacocinetiche di popolazione (compresi i caucasici, i neri e altri gruppi) e da uno studio farmacocinetico dedicato condotto su soggetti giapponesi sani non sono emersi effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritengono pertanto necessari aggiustamenti della dose in base alla razza.

Peso corporeo

È stato eseguito uno studio su soggetti con obesità patologica. Non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo.


Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: dati sulla sicurezza

Una tossicità renale reversibile a carico dei tubuli distali, dovuta alla precipitazione di materiale farmaco-simile, è stata osservata a dosi elevate solo in piccoli animali quali ratti e marmosette e dopo somministrazione in bolo. Non è stata osservata la presenza di tossicità renale in animali a concentrazioni urinarie fino a 12 volte superiori a quelle osservate nell’uomo alla dose terapeutica.

Sono state osservate convulsioni dopo la somministrazione di dosi sia singole che multiple con esposizioni pari a sei volte quella umana e superiori, in base alla Cmax.

Un’irritazione in corrispondenza della sede di infusione, con conseguente formazione di trombi, è stata osservata in piccoli animali (ratti e marmosette) ma non nei cani. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, il numero e la sopravvivenza della prole fino a quattro giorni dopo il parto erano diminuiti alle dosi tossiche per la madre. Non è nota la rilevanza di tutti questi dati per l’uomo.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: interazioni

Sono stati condotti degli studi in vitro per esaminare le potenziali interazioni a livello degli enzimi CYP. Tuttavia, dal momento che le concentrazioni di ceftobiprolo utilizzate in questi studi erano limitate dalla solubilità, non è possibile escludere la possibilità di interazioni farmacologiche per CYP.

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Si consiglia cautela nei casi in cui Mabelio viene somministrato insieme a farmaci con un indice terapeutico ristretto.


Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Mabelio 500 mg polv conc sol inf 10 fl in 20 ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, poiché i capogiri sono fra gli effetti indesiderati comuni, si sconsiglia la guida di veicoli e l’uso di macchinari durante il trattamento con Mabelio.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco