Maviret: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Maviret (Glecaprevir + Pibrentasvir): sicurezza e modo d’azione

Maviret (Glecaprevir + Pibrentasvir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Maviret è indicato per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) negli adulti e negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Maviret: come funziona?

Ma come funziona Maviret? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Maviret

Meccanismo d’azione

Maviret è una combinazione a dose fissa di due agenti antivirali ad azione diretta pan-genotipici, glecaprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) e pibrentasvir (inibitore di NS5A), che mirano a più fasi del ciclo di vita virale dell’HCV.

Glecaprevir

Glecaprevir è un inibitore pan-genotipico della proteasi NS3/4A dell’HCV, necessario per il clivaggio proteolitico della poliproteina codificata dall’HCV (nelle forme mature delle proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) ed essenziale per la replicazione virale.

Pibrentasvir

Pibrentasvir è un inibitore pan-genotipico di NS5A HCV, che è essenziale per la replicazione dell’RNA virale e l’assemblaggio dei virioni. Il meccanismo d’azione di pibrentasvir è stato caratterizzato sulla base dell’attività antivirale in coltura cellulare e degli studi di mappatura della resistenza al farmaco.

Attività antivirale

Nella Tabella 5 sono elencati i valori EC50 di glecaprevir e pibrentasvir verso i repliconi completi o chimerici che codificano NS3 o NS5A da ceppi di laboratorio.

Tabella 5. Attività di glecaprevir e pibrentasvir verso le linee cellulari del replicone dei genotipi 1-6 di HCV

Sottotipo HCV	Glecaprevir EC50, nM	Pibrentasvir EC50, nM
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	ND	0,0014
6a	0,86	0,0028

ND = non disponibile

L’attività in vitro di glecaprevir è stata studiata anche in un test biochimico, con valori dell’IC50

analogamente bassi tra i genotipi.

Nella Tabella 6 sono elencati i valori EC50 di glecaprevir e pibrentasvir verso repliconi chimerici che codificano NS3 o NS5A da isolati clinici.

Tabella 6. Attività di glecaprevir e pibrentasvir verso repliconi transitori contenenti NS3 o NS5A da isolati clinici dei genotipi 1-6 dell’HCV

Sottotipo HCV	Glecaprevir		Pibrentasvir
	Numero di isolati clinici	Mediana dei valori EC50, nM (intervallo)	Numero di isolati clinici	Mediana dei valori EC50, nM (intervallo)
1a	11	0,08 (0,05 – 0,12)	11	0,0009 (0,0006 – 0,0017)
1b	9	0,29 (0,20 – 0,68)	8	0,0027 (0,0014 – 0,0035)
2a	4	1,6 (0,66 – 1,9)	6	0,0009 (0,0005 – 0,0019)
2b	4	2,2 (1,4 – 3,2)	11	0,0013 (0,0011 – 0,0019)
3a	2	2,3 (0,71 – 3,8)	14	0,0007 (0,0005 – 0,0017)
4a	6	0,41 (0,31 – 0,55)	8	0,0005 (0,0003 – 0,0013)
4b	ND	ND	3	0,0012 (0,0005 – 0,0018)
4d	3	0,17 (0,13 – 0,25)	7	0,0014 (0,0010 – 0,0018)
5a	1	0.12	1	0,0011
6a	ND	ND	3	0,0007 (0,0006 – 0,0010)
6e	ND	ND	1	0,0008
6p	ND	ND	1	0,0005

ND = non disponibile

Resistenza

In coltura cellulare

Le sostituzioni di aminoacidi in NS3 o in NS5A selezionate in coltura cellulare o importanti per la classe degli inibitori sono state fenotipicamente caratterizzate nei repliconi.

Le sostituzioni importanti per la classe degli inibitori della proteasi dell’HCV nelle posizioni 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 o 170 in NS3 non hanno avuto alcun impatto sull’attività di glecaprevir. Le sostituzioni nella posizione dell’aminoacido 168 in NS3 non hanno avuto alcun impatto sul genotipo 2, mentre alcune sostituzioni nella posizione 168 hanno ridotto la suscettibilità di glecaprevir fino a 55 volte (genotipi 1, 3, 4) o hanno diminuito la suscettibilità >100 volte (genotipo 6). Alcune sostituzioni nella posizione 156 hanno ridotto la suscettibilità a glecaprevir (genotipi da 1 a 4) di >100 volte. Le sostituzioni nella posizione dell’aminoacido 80 non hanno ridotto la suscettibilità a glecaprevir ad eccezione di Q80R per il genotipo 3a, che ha ridotto la suscettibilità a glecaprevir di 21 volte.

Importanti sostituzioni singole per la classe di inibitori di NS5A nelle posizioni 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 in NS5A nei genotipi 1-6 non hanno avuto alcun impatto sulle attività di pibrentasvir. Nello specifico, nel genotipo 3a, A30K o Y93H non hanno avuto alcun impatto sull’attività di pibrentasvir. Alcune combinazioni di sostituzioni nei genotipi 1a e 3a (compresi A30K+Y93H nel genotipo 3a) hanno evidenziato riduzioni della suscettibilità a pibrentasvir. Nel replicone del genotipo 3b, la presenza di polimorfismi naturali K30 e M31 in NS5A ha ridotto la suscettibilità a pibrentasvir di 24 volte rispetto all’attività di pibrentasvir nel replicone del genotipo 3a.

Negli studi clinici

Studi su soggetti naïve al trattamento e su soggetti già trattati con peginterferone (pegIFN), ribavirina (RBV) e/o sofosbuvir con o senza cirrosi

Ventidue dei circa 2.300 soggetti trattati con Maviret per 8, 12, o 16 settimane in studi clinici registrativi di Fase 2 e 3 hanno manifestato fallimento virologico (2 con infezione da genotipo 1, 2 con infezione da genotipo 2, 18 con infezione da genotipo 3).

Tra i 2 soggetti con infezione da genotipo 1 che hanno manifestato fallimento virologico, uno ha mostrato sostituzioni emergenti dal trattamento A156V in NS3 e Q30R/L31M/ H58D in NS5A, e uno ha mostrato Q30R/ H58D (mentre Y93N era presente al basale e dopo il trattamento) in NS5A.

Tra i 2 soggetti con infezione da genotipo 2, non sono state osservate sostituzioni emergenti dal trattamento in NS3 o in NS5A (il polimorfismo M31 in NS5A era presente al basale e dopo il trattamento in entrambi i soggetti).

Studi condotti su soggetti con o senza cirrosi compensata che sono stati già trattati con inibitori della proteasi NS3/4A e/o NS5A

Dieci dei 113 soggetti trattati con Maviret nello studio MAGELLAN-1 per 12 o 16 settimane hanno manifestato fallimento virologico.

Effetto dei polimorfismi al basale degli aminoacidi HCV sulla risposta al trattamento

E’ stata condotta un’analisi dei dati aggregati di soggetti naïve al trattamento e di soggetti già trattati con interferone pegilato, ribavirina e/o sofosbuvir che hanno ricevuto Maviret in studi clinici di Fase 2 e di Fase 3 per esplorare l’associazione tra i polimorfismi al basale e l’esito del trattamento e per descrivere sostituzioni osservate in seguito a fallimento virologico. Sono stati valutati i polimorfismi al basale relativi a una sequenza di riferimento sottotipo-specifico nelle posizioni aminoacidiche 155, 156, e 168 in NS3 e 24, 28, 30, 31, 58, 92, e 93 in NS5A a una soglia di rilevamento del 15%, mediante sequenziamento di nuova generazione. I polimorfismi al basale in NS3 sono stati rilevati rispettivamente nell’1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9%

(1/34) dei soggetti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5, e 6. I polimorfismi al basale in NS5A sono stati rilevati, rispettivamente nel 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7%

(80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dei soggetti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5, e 6.

Genotipo 1, 2, 4, 5 e 6: I polimorfismi al basale nei genotipi 1, 2, 4, 5 e 6 non hanno avuto alcun impatto sull’esito del trattamento.

Genotipo 3: Per i soggetti che hanno ricevuto il regime raccomandato (n=313), i polimorfismi al basale in NS5A (incluso Y93H) o in NS3 non hanno avuto un impatto rilevante sugli esiti del trattamento. Tutti i soggetti (15/15) con Y93H e il 77% dei soggetti (17/22) con A30K in NS5A al basale hanno ottenuto SVR12. La prevalenza complessiva di A30K e Y93H al basale era rispettivamente del 7,0% e del 4,8%. La capacità di valutare l’impatto dei polimorfismi al basale in NS5A è stata limitata tra i soggetti naïve al trattamento con cirrosi e i soggetti già trattati a causa della bassa prevalenza di A30K (3,0%, 4/132) o Y93H (3,8%, 5/132).

Resistenza crociata

I dati in vitro indicano che la maggior parte delle sostituzioni associate a resistenza in NS5A alle posizioni degli aminoacidi 24, 28, 30, 31, 58, 92, o 93 che conferiscono resistenza a ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir, o velpatasvir, è rimasta suscettibile a pibrentasvir. Alcune combinazioni di sostituzioni NS5A in tali posizioni hanno evidenziato riduzioni della suscettibilità a pibrentasvir. Glecaprevir è stato pienamente attivo contro le sostituzioni associate a resistenza in NS5A, mentre pibrentasvir è stato pienamente attivo contro le sostituzioni associate a resistenza in NS3. Sia glecaprevir che pibrentasvir sono stati completamente attivi contro sostituzioni associate a resistenza agli inibitori nucleotidici e non nucleotidici di NS5B.

Efficacia e sicurezza cliniche

Nella Tabella 7 sono riassunti gli studi clinici condotti con Maviret in soggetti con infezione HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Tabella 7: Studi clinici condotti con Maviret in soggetti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6

Genotipo (GT)	Studio clinico	Sintesi del disegno dello studio
Soggetti TN e PRS-TE senza cirrosi
GT1	ENDURANCE-1a	Maviret per 8 settimane (n=351) o 12 settimane (n=352)
	SURVEYOR-1	Maviret per 8 settimane (n=34)
GT2	ENDURANCE-2	Maviret (n=202) o placebo (n=100) per 12 settimane
	SURVEYOR-2b	Maviret per 8 settimane (n=199) o 12 settimane (n=25)
GT3	ENDURANCE-3	Maviret per 8 settimane (n=157) o 12 settimane (n=233) Sofosbuvir + daclatasvir per 12 settimane (n=115)
	SURVEYOR-2	Maviret per 8 settimane (solo soggetti TN, n=29) o 12 settimane (n=76) o 16 settimane (solo soggetti TE, n=22)
GT4, 5, 6	ENDURANCE-4	Maviret per 12 settimane (n=121)
	ENDURANCE-5,6	Maviret per 8 settimane (n=75)
	SURVEYOR-1	Maviret per 12 settimane (n=32)
	SURVEYOR-2c	Maviret per 8 settimane (n=58)
GT 1-6	VOYAGE-1f	Maviret per 8 settimane (GT1, 2, 4, 5, e 6 e GT3 TN) (n=356) o 16 settimane (solo soggetti GT3 TE) (n=6)
Soggetti TN e PRS-TE con cirrosi
GT1, 2, 4, 5, 6	EXPEDITION-1	Maviret per 12 settimane (n=146)
GT3	SURVEYOR-2d	Maviret per 12 settimane (solo soggetti TN, n=64) o 16 settimane (solo soggetti TE, n=51)
GT5, 6	ENDURANCE-5,6	Maviret per 12 settimane (n=9)
GT1-6	EXPEDITION-8	Maviret per 8 settimane (n=343) (solo soggetti TN)
GT1-6	VOYAGE-2f	Maviret per 12 settimane (GT1, 2, 4, 5, e 6 e GT3 TN) (n=157) o 16 settimane (solo soggetti GT3 TE) (n=3)
Soggetti affetti da CKD di stadio 3b, 4 e 5, con o senza cirrosi
GT1-6	EXPEDITION-4	Maviret per 12 settimane (n=104)
GT1-6	EXPEDITION-5	Maviret per 8 settimane (n=84) o 12 settimane (n=13) o 16 settimane (n=4)
Soggetti già trattati con inibitore di NS5A e/o inibitore della proteasi con o senza cirrosi
GT1, 4	MAGELLAN-1e	Maviret per 12 settimane (n=66) o 16 settimane (n=47)
Soggetti con co-infezione HCV/HIV-1 con o senza cirrosi
GT1-6	EXPEDITION-2	Maviret per 8 settimane (n=137) o 12 settimane (n=16)
Soggetti sottoposti a trapianto di fegato o di rene
GT1-6	MAGELLAN-2	Maviret per 12 settimane (n=100)
Soggetti adolescenti (tra 12 e < 18 anni)
GT1-6	DORA (Parte 1)	Maviret per 8 settimane (n=44) o 16 settimane (n=3)

TN=naïve al trattamento, PRS-TE= già trattato (include un trattamento precedente che comprendeva pegIFN (o IFN), e/o RBV e/o sofosbuvir), PI=Protease Inhibitor (inibitore della proteasi), CKD=chronic kidney disease (malattia renale cronica)

Includeva 33 soggetti co-infettati da HIV-1

GT2 da SURVEYOR-2 Parte 1 e 2 – Maviret per 8 settimane (n=54) o 12 settimane (n=25); GT2 da SURVEYOR-2 Parte 4 – Maviret per 8 settimane (n=145).

GT3 senza cirrosi da SURVEYOR-2 Parte 1 e 2 – Maviret per 8 settimane (n=29) o 12 settimane (n=54); GT3 senza cirrosi da SURVEYOR-2 Parte 3 – Maviret per 12 settimane (n=22) o 16 settimane (N=22).

GT3 con cirrosi da SURVEYOR-2 Parte 2 – Maviret per 12 settimane (n=24) o 16 settimane (n=4); GT3 con cirrosi da SURVEYOR-2 Parte 3 – Maviret per 12 settimane (n=40) o 16 settimane (n=47).

GT1,4 da MAGELLAN-1 Parte 1 – Maviret per 12 settimane (n=22), GT1,4 da MAGELLAN-1 Parte 2 – Maviret per 12 settimane (n=44) o 16 settimane (n=47).

VOYAGE-1 e VOYAGE-2 sono stati studi regionali asiatici.

I valori sierici dell’HCV RNA sono stati misurati durante gli studi clinici mediante il test HCV AmpliPrep/COBAS Taqman (versione 2.0) della Roche COBAS con un limite inferiore di quantificazione (Lower Limit of Quantification, LLOQ) di 15 UI/ml (fatta eccezione per

SURVEYOR-1 e SURVEYOR-2 che hanno utilizzato il test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 con un LLOQ di 25 UI/ ml). La risposta virologica sostenuta (SVR12), definita come HCV RNA inferiore all’LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento, era l’endpoint primario usato in tutti gli studi per determinare il tasso di cura dell’HCV.

Studi clinici in soggetti naïve al trattamento o già trattati, con o senza cirrosi

Dei 2.409 soggetti con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) trattati, che erano naïve al trattamento o già trattati con combinazioni di peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir, l’età mediana era di 53 anni (intervallo: 19-88); il 73,3% era naïve al trattamento, il 26,7% era stato già trattato con una combinazione contenente sofosbuvir, ribavirina e/o peginterferone; il 40,3% aveva un’infezione da HCV genotipo 1; il 19,8% aveva un’infezione da HCV genotipo 2; il 27,8% aveva un’infezione da HCV genotipo 3; il 8,1% aveva un’infezione da HCV genotipo 4; il 3,4% aveva un’infezione da HCV genotipo 5-6; il 13,1% aveva ?65 anni; il 56,6% era di sesso maschile; il 6,2% era di razza nera; il 12,3% aveva la cirrosi; il 4,3% presentava compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale; il 20,0% aveva un indice di massa corporea di almeno 30 kg per m²; il 7,7% aveva una co- ^{infezione da HIV-1 e il livello di HCV RNA al basale mediano era 6,2 log}10

^UI/ml.

Tabella 8: SVR12 in soggetti naïve al trattamento e già trattati^a con peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir (PRS) con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5 e 6 che hanno ricevuto il trattamento per la durata raccomandata (dati aggregati da ENDURANCE-1^b, SURVEYOR-1, -2 ed EXPEDITION-1, 2^b, 4 e 8)

	Genotipo 1	Genotipo 2	Genotipo 4	Genotipo 5	Genotipo 6
SVR12 in soggetti senza cirrosi
8 settimane	99,2% (470/474)	98,1% (202/206)	95,2% (59/62)	100% (2/2)	92,3% (12/13)
Esito per i soggetti senza SVR12
FV durante il trattamento	0,2% (1/474)	0% (0/206)	0% (0/60)	0% (0/2)	0% (0/13)
Recidivac	0% (0/471)	1,0% (2/204)	0% (0/61)	0% (0/2)	0% (0/13)
Altrod	0,6% (3/474)	1,0% (2/206)	4,8% (3/62)	0% (0/2)	7,7% (1/13)
SVR12 in soggetti con cirrosi
8 settimane	97,8% (226/231)	100% (26/26)	100% (13/13)	100% (1/1)	100% (9/9)
12 settimane	96,8% (30/31)	90,0% (9/10)	100% (8/8)	— —	100% (1/1)
Esito per i soggetti senza SVR12
FV durante il trattamento	0% (0/262)	0% (0/36)	0% (0/21)	0% (0/1)	0% (0/10)
Recidivac	0,4% (1/256)	0% (0/35)	0% (0/20)	0% (0/1)	0% (0/10)
Altrod	1,9% (5/262)	2,8% (1/36)	0% (0/21)	0% (0/1)	0% (0/10)

FV: fallimento virologico

La percentuale di soggetti precedentemente trattati con PRS è pari al 26%, 14%, 24%, 0% e 13% per i genotipi 1, 2, 4, 5, e 6, rispettivamente. Nessuno dei soggetti con GT5 erano TE-PRS e 3 soggetti con GT6 erano TE- PRS.

Include un totale di 154 soggetti con co-infezione da HIV-1 in ENDURANCE-1 e EXPEDITION-2 che hanno ricevuto la durata raccomandata.

La recidiva è definita come HCV RNA ? LLOQ dopo la risposta di fine trattamento tra coloro che hanno completato il trattamento.

Include i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso, non hanno completato il follow-up o si sono ritirati.

Dei soggetti con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5, o 6 con malattia renale in stadio terminale arruolati nello studio EXPEDITION-4, il 97,8% (91/93) ha ottenuto una SVR12 con nessun fallimento virologico.

Studio clinico in soggetti con infezione da genotipo 5 o 6

Lo studio ENDURANCE-5,6 era uno studio in aperto su 84 soggetti TN o TE-PRS con infezione da HCV GT5 (N=23) o GT6 (N=61). I soggetti senza cirrosi hanno ricevuto Maviret per 8 settimane e i soggetti con cirrosi compensata hanno ricevuto Maviret per 12 settimane. Degli 84 soggetti trattati,

l’età mediana era di 59 anni (intervallo: 24-79), il 27% aveva un’infezione da HCV genotipo 5, il 73% aveva un’infezione da HCV genotipo 6; il 54% era di sesso femminile, il 30% era bianco, il 68% era asiatico; il 90% era HCV TN ; l’11% aveva una cirrosi compensata.

Il tasso di SVR12 globale era del 97,6% (82/84). Il tasso di SVR12 era del 95,7% (22/23) per i soggetti con infezione GT5 e del 98,4% (60/61) per i soggetti con infezione GT6. Un soggetto con infezione GT5 TN senza cirrosi ha manifestato una recidiva e un soggetto con infezione GT6 TN con cirrosi compensata ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento.

Soggetti con infezione da genotipo 1, 2, 4, 5, o 6 con cirrosi trattati con Maviret per 8 settimane La sicurezza e l’efficacia di Maviret, somministrato per 8 settimane a soggetti con GT 1, 2, 4, 5 o 6 naïve al trattamento e con cirrosi compensata, è stata valutata in uno studio a braccio singolo e in aperto (EXPEDITION-8). Dei 280 soggetti trattati, l’età mediana era di 60 anni (intervallo: 34-88); l’81,8% aveva un’infezione da HCV genotipo 1, il 10% aveva un’infezione da HCV genotipo 2, il

4,6% aveva un’infezione da HCV genotipo 4, lo 0,4% aveva un’infezione da HCV genotipo 5; il 3,2% aveva un’infezione da HCV genotipo 6; il 60% era di sesso maschile; il 9,6% era di razza nera.

Il tasso di SVR12 globale era del 98,2% (275/280). Non ci sono stati fallimenti virologici.

Soggetti con infezione da genotipo 3

L’efficacia di Maviret in soggetti naïve al trattamento o già trattati con combinazioni di peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir con infezione cronica da virus dell’epatite C cronica da genotipo 3, è stata dimostrata negli studi clinici ENDURANCE-3 (soggetti naïve al trattamento senza cirrosi), EXPEDITION-8 (soggetti naïve al trattamento con cirrosi) e SURVEYOR-2 Parte 3 (soggetti con e senza cirrosi e/o già trattati).

Lo studio ENDURANCE-3 era parzialmente randomizzato, in aperto, con controllo attivo condotto su soggetti con infezione da genotipo 3 naïve al trattamento. I soggetti sono stati randomizzati (2:1) a Maviret per 12 settimane o alla combinazione di sofosbuvir e daclatasvir per 12 settimane; successivamente lo studio ha incluso un terzo braccio (che era non randomizzato) con Maviret per 8 settimane. EXPEDITION-8 era uno studio a braccio singolo, in aperto, condotto su soggetti naïve al trattamento con cirrosi compensata e infezione da genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sottoposti a trattamento con Maviret per 8 settimane. SURVEYOR-2 Parte 3 era uno studio in aperto che valutava l’efficacia di Maviret in soggetti già trattati con infezione da genotipo 3 non cirrotici e con cirrosi compensata per 16 settimane. Tra i soggetti già trattati, il 46% (42/91) non aveva risposto a un precedente regime contenente sofosbuvir.

Tabella 9: SVR12 nei soggetti naïve al trattamento, con infezione da genotipo 3 senza cirrosi (ENDURANCE-3)

SVR	Maviret 8 settimane N=157	Maviret 12 settimane N=233	SOF+DCV 12 settimane N=115
	94,9% (149/157)	95,3% (222/233)	96,5% (111/115)
		Differenza di trattamento -1,2%; IC 95% (-5,6% a 3,1%)
	Differenza di trattamento -0,4%; IC 97,5% (-5,4% a 4,6%)
Esito per i soggetti senza SVR12
FV durante il trattamento	0,6% (1/157)	0,4% (1/233)	0% (0/115)
Recidivaa	3,3% (5/150)	1,4% (3/222)	0,9% (1/114)
Altrob	1,3% (2/157)	3,0% (7/233)	2,6% (3/115)

a.Una recidiva è definita come HCV RNA ? LLOQ dopo risposta di fine trattamento tra coloro che hanno completato il trattamento.

b.Include i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso, non hanno completato il follow-up o si sono ritirati.

In un’analisi per dati aggregati di pazienti naïve al trattamento senza cirrosi (inclusi i dati di Fase 2 e 3) dove la SVR12 è stata valutata in base alla presenza di A30K al basale, un tasso di SVR12 minore è

stato raggiunto in pazienti con A30K trattati per 8 settimane rispetto a quelli trattati per 12 settimane [78% (14/18) vs 93% (13/14)].

Tabella 10: SVR12 nei soggetti con infezione da genotipo 3 con o senza cirrosi (SURVEYOR-2 Parte 3 ed EXPEDITION-8)

	Naïve al trattamento con cirrosi	Naïve al trattamento con cirrosi	Già trattati, con o senza cirrosi
	Maviret 8 settimane (N=63)	Maviret 12 settimane (N=40)	Maviret 16 settimane (N=69)
SVR	95,2% (60/63)	97,5% (39/40)	95,7% (66/69)
Esito per i soggetti senza SVR12
FV durante il trattamento	0% (0/63)	0% (0/40)	1,4% (1/69)
Recidivaa	1,6% (1/62)	0% (0/39)	2,9% (2/68)
Altrob	3,2% (2/63)	2,5% (1/40)	0% (0/69)
SVR in base allo stato della cirrosi
Senza cirrosi	ND	ND	95,5% (21/22)
Con cirrosi	95,2% (60/63)	97,5% (39/40)	95,7% (45/47)

a.Una recidiva è definita come HCV RNA ? LLOQ dopo risposta di fine trattamento tra coloro che hanno completato il trattamento.

b.Include i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso, non hanno completato il follow-up o si sono ritirati.

Dei soggetti con infezione da genotipo 3 affetti da malattia renale allo stadio terminale arruolati nello studio EXPEDITION-4, il 100% (11/11) ha ottenuto la SVR12.

Soggetti con infezione da genotipo 3b

GT3b è un sottotipo riportato in un numero relativamente piccolo di pazienti infetti da HCV in Cina e in alcuni paesi del Sud e Sud-Est asiatico, ma raramente al di fuori di questa regione. Gli studi VOYAGE-1 e VOYAGE-2 sono stati condotti in Cina, Singapore e Corea del Sud in soggetti con infezione HCV di genotipo 1-6 senza cirrosi (VOYAGE-1) o con cirrosi compensata (VOYAGE-2) che erano naïve al trattamento (TN) o già trattati con combinazioni di interferone, peg-interferone, ribavirina e/o sofosbuvir (TE-PRS). Tutti i soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata hanno ricevuto, rispettivamente, Maviret per 8 o 12 settimane ad eccezione dei soggetti GT3 TE-PRS che hanno ricevuto Maviret per 16 settimane. I tassi di SVR12 globale sono stati rispettivamente del 97,2% (352/362) e del 99,4% (159/160) in VOYAGE-1 e VOYAGE-2.

Tra i soggetti GT3b senza cirrosi, è stato osservato un tasso SVR12 numericamente inferiore del 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) per i soggetti TN e del 50% (2/4) per i soggetti TE-PRS] rispetto ai soggetti GT3 senza cirrosi (92,9% (13/14)). Tre soggetti GT3b TN hanno manifestato recidiva e due soggetti GT3b TE-PRS hanno manifestato un fallimento virologico in trattamento. Tra i soggetti con cirrosi compensata, il tasso di SVR12 globale per i soggetti infetti da GT3b è stato dell’87,5% (7/8) [85,7% (6/7) per i soggetti TN e del 100% (1/1) per i soggetti TE-PRS] e del 100% (6/6) per i soggetti infetti da GT3a. Un soggetto GT3b TN ha manifestato una recidiva.

Tasso SVR12 globale da studi clinici in soggetti naïve al trattamento o già trattati con o senza cirrosi Nei soggetti naïve al trattamento (TN) o già trattati con combinazioni di interferone, peginterferone, ribavirina e/o sofosbuvir (TE_PRS) che hanno ricevuto il trattamento per la durata raccomandata, il 97,5% (1.395/1.431) ha ottenuto una SVR12 globale mentre lo 0,2% (3/1.431) ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento e lo 0,9% (12/1.407) ha manifestato una recidiva dopo il trattamento.

In soggetti TN o TE-PRS con cirrosi compensata che hanno ricevuto la durata raccomandata, il 97,1% (431/444) ha ottenuto una SVR12 (tra cui il 97,7% [335/343] di soggetti TN), mentre lo 0,2% (1/444) ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento e lo 0,9% (4/434) ha manifestato una recidiva dopo il trattamento.

In soggetti TN senza cirrosi che hanno ricevuto la durata raccomandata di 8 settimane, il 97,5% (749/768) ha ottenuto una SVR12, mentre lo 0,1% (1/768) ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento e lo 0,7% (5/755) ha manifestato una recidiva dopo il trattamento.

In soggetti TE-PRS senza cirrosi che hanno ricevuto la durata raccomandata, il 98,2% (215/219) ha ottenuto una SVR12, mentre lo 0,5% (1/219) ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento e l’1,4% (3/218) ha manifestato una recidiva dopo il trattamento.

La presenza della co-infezione da HIV-1 non ha avuto impatto sull’efficacia. Il tasso SVR12 in soggetti TN o TE-PRS con co-infezione HCV/HIV-1 trattati per 8 o 12 settimane (rispettivamente senza cirrosi e con cirrosi compensata) era del 98,2% (165/168) da ENDURANCE-1 e EXPEDITION-

2. Un soggetto ha manifestato fallimento virologico durante il trattamento (0,6%, 1/168) e nessun soggetto ha manifestato recidiva (0%, 0/166).

Studio clinico nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato o di rene

MAGELLAN-2 è uno studio a singolo braccio, in aperto condotto su 100 soggetti con infezione da HCV GT1-6 in seguito a trapianto di fegato o rene senza cirrosi che hanno ricevuto Maviret per 12 settimane. Lo studio ha incluso soggetti naïve al trattamento anti-HCV o soggetti che erano stati sottoposti a trattamento con combinazioni di (peg)interferone, ribavirina, e/o sofosbuvir, con l’eccezione di soggetti con infezione da GT3 che erano tutti naïve al trattamento.

Dei 100 soggetti trattati, l’età mediana era di 60 anni (intervallo: 39-78), il 57% aveva un’infezione da HCV genotipo 1, il 13% aveva un’infezione da HCV genotipo 2, il 24% aveva un’infezione da HCV genotipo 3, il 4% aveva un’infezione da HCV genotipo 4, il 2% aveva un’infezione da HCV genotipo 6; il 75% era di sesso maschile; l’8% era di razza nera; il 66% era naïve al trattamento anti-HCV; nessuno presentava cirrosi e l’80% aveva uno stato di fibrosi al basale F0 o F1; l’80% dei soggetti era trapiantato di fegato e il 20% era trapiantato di rene. Gli immunosoppressori consentiti per la co- somministrazione erano ciclosporina ?100 mg/giorno, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprina, acido micofenolico, prednisone, e prednisolone.

Il tasso di SVR12 globale in soggetti sottoposti a trapianto era del 98% (98/100). Vi è stata una recidiva e nessun fallimento virologico durante il trattamento.

Studio clinico nei soggetti con compromissione renale

EXPEDITION-5 è uno studio in aperto condotto su 101 soggetti con infezione da HCV GT1-6 senza cirrosi o con cirrosi compensata e malattia renale cronica (CKD) di stadio 3b, 4 o 5. I soggetti erano naïve al trattamento o già trattati con una combinazione di (peg)interferone, ribavirina e/o sofosbuvir e hanno ricevuto Maviret per 8, 12 o 16 settimane secondo la durata del trattamento autorizzata.

Dei 101 soggetti trattati, l’età mediana era di 58 anni (intervallo: 32-87); il 53% aveva un’infezione da HCV genotipo 1; il 27% aveva un’infezione da HCV genotipo 2; il 15% aveva un’infezione da HCV genotipo 3; il 4% aveva un’infezione da HCV genotipo 4; il 59% era di sesso maschile; il 73% era di razza bianca; l’80% era naïve al trattamento anti-HCV; il 13% aveva cirrosi e il 65% aveva uno stato di fibrosi al basale F0 o F1; il 7% aveva una CKD di stadio 3b, il 17% aveva una CKD di stadio 4 e il 76% aveva una CKD di stadio 5 (tutti sottoposti a dialisi); 84 soggetti hanno ricevuto un trattamento di 8 settimane, 13 soggetti hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane e 4 soggetti hanno ricevuto un trattamento di 16 settimane.

Il tasso di SVR12 globale era del 97% (98/101). Non ci sono stati fallimenti virologici.

Anziani

Gli studi clinici su Maviret includevano 328 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (il 13,8% del numero totale dei soggetti). I tassi di risposta osservati per i pazienti ?65 anni di età sono stati simili a quelli dei pazienti <65 anni di età tra gruppi di trattamento.

Popolazione pediatrica

DORA (Parte 1) è uno studio in aperto che valuta la sicurezza e l’efficacia negli adolescenti di età

compresa tra 12 e meno di 18 anni che hanno ricevuto Maviret 300 mg/120 mg (tre compresse rivestite con film da 100 mg/40 mg), per 8 o 16 settimane. Nello studio DORA (Parte 1) sono stati arruolati 47 soggetti. L’età mediana era di 14 anni (intervallo: 12-17); il 79% aveva un’infezione da HCV genotipo 1, il 6% aveva un’infezione da HCV genotipo 2, il 9% aveva un’infezione da HCV genotipo 3, il 6% aveva un’infezione da HCV genotipo 4; il 55% era di sesso femminile; l’11% era di razza nera; il 77% era naïve al trattamento anti-HCV; il 23% era stato sottoposto al trattamento con interferone; il 4% aveva una co-infezione da HIV; nessuno presentava cirrosi; il peso medio era di 59 kg (intervallo: 32-109 kg).

Il tasso di SVR12 globale era del 100% (47/47). Nessun paziente ha manifestato fallimento virologico.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con glecaprevir/pibrentasvir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica tra 3 e meno di-12 anni di età per il trattamento dell’epatite cronica C (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

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Maviret: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Maviret, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Maviret

Le proprietà farmacocinetiche dei componenti di Maviret sono elencate nella Tabella 11.

Tabella 11: Proprietà farmacocinetiche dei componenti di Maviret in soggetti adulti sani

	Glecaprevir	Pibrentasvir
Assorbimento
Tmax (h)a	5,0	5,0
Effetto del cibo (rispetto a digiuno)b	? 83-163%	? 40-53%
Distribuzione
% legata alle proteine plasmatiche umane	97,5	>99,9
Rapporto sangue-plasma	0,57	0,62
Biotrasformazione
Metabolismo	secondario	nessuno
Eliminazione
Principale via di eliminazione	Escrezione biliare	Escrezione biliare
t1/2 (h) allo stato stazionario	6 – 9	23 – 29
% di dose escreta nelle urinec	0,7	0
% di dose escreta nelle fecic	92,1d	96,6
Trasporto
Substrato del trasportatore	/3	P-gp e BCRP non esclusa

Tmax mediano in seguito alle dosi singole di glecaprevir e pibrentasvir in soggetti sani.

Esposizione sistemica media con pasti da moderato ad elevato contenuto di grassi.

Somministrazione di una singola dose di glecaprevir[¹⁴C] o di pibrentasvir[¹⁴C] negli studi sul bilancio di massa.

Metaboliti ossidativi o loro sottoprodotti hanno rappresentato il 26% di dose radioattiva. Nono sono stati rilevati metaboliti di glecaprevir nel plasma.

Nei pazienti con infezione cronica da epatite C senza cirrosi, dopo 3 giorni di monoterapia con glecaprevir 300 mg al giorno (N=6) o pibrentasvir 120 mg al giorno (N=8) da soli, la media geometrica dei valori della AUC24 erano 13600 ng?h/ml per glecaprevir e 459 ng?h/ml per pibrentasvir. Una stima dei parametri farmacocinetici utilizzando modelli di farmacocinetica di popolazione mostra un’incertezza legata alla non linearità della dose e alla interazione crociata tra glecaprevir e pibrentasvir . In base ai modelli di farmacocinetica di popolazione per Maviret nei pazienti con

epatite C cronica, i valori della AUC24 per glecaprevir e pibrentasvir allo stato stazionario erano rispettivamente pari a 4800 e 1430 ng?h/ml nei soggetti senza cirrosi (N=1804) e 10500 e

1530 ng?h/ml nei soggetti con cirrosi (N=280). Rispetto ai soggetti sani (N=230), le stime di

popolazione della AUC24,ss sono risultate simili (10% di differenza) per glecaprevir e 34% inferiori per pibrentasvir in pazienti con infezione da HCV senza cirrosi.

Linearità/non linearità

L’AUC di glecaprevir è aumentata in maniera più che proporzionale alla dose (la dose di 1200 mg QD ha evidenziato un’esposizione di 516 volte maggiore rispetto alla dose di 200 mg QD), il che può essere correlato alla saturazione dei trasportatori di captazione e d’efflusso.

L’AUC di pibrentasvir è aumentata in maniera più che proporzionale alla dose a dosi fino a 120 mg (aumento di più di 10 volte dell’esposizione a 120 mg QD rispetto a 30 mg), ma ha mostrato farmacocinetica lineare alle dosi ?120 mg. L’aumento non lineare dell’esposizione <120 mg può essere correlato alla saturazione dei trasportatori d’efflusso.

La biodisponibilità di pibrentasvir, quando co-somministrato con glecaprevir, è 3 volte superiore rispetto a pibrentasvir in monoterapia. Glecaprevir è influenzato in misura minore dalla co- somministrazione con pibrentasvir.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Razza/ etnia

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Maviret in base della razza o all’origine etnica.

Sesso/peso

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Maviret in base al sesso o al peso corporeo.

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Maviret nei pazienti anziani. L’analisi farmacocinetica di popolazione in soggetti con infezione da HCV ha mostrato che, entro l’intervallo di età (12 a 88 anni) analizzato, l’età non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a glecaprevir o a pibrentasvir.

Popolazione pediatrica

Non è richiesto un aggiustamento della dose di Maviret negli adolescenti dai 12 anni di età in poi. Le esposizioni di glecaprevir e pibrentasvir negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni erano risultate paragonabili a quelle degli studi di Fase 2/3 negli adulti. Le farmacocinetiche di glecaprevir e pibrentasvir non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età <12 anni.

Compromissione renale

Le AUC di glecaprevir e pibrentasvir erano aumentate ?56% nei soggetti senza infezione da HCV con compromissione renale lieve, moderata, severa o allo stadio terminale non sottoposti a dialisi rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Le AUC di glecaprevir e pibrentasvir erano simili con e senza dialisi (? 18% di differenza) in soggetti senza infezione da HCV dialisi-dipendenti. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione di soggetti con infezione da HCV, è stato osservato un aumento dell’AUC dell’86% per glecaprevir e del 54% per pibrentasvir nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale, con o senza dialisi, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Sono attesi aumenti più consistenti se si considera la concentrazione non legata.

Complessivamente, le variazioni nelle esposizioni di Maviret in soggetti con infezione da HCV con compromissione renale con o senza dialisi non erano clinicamente significative.

Compromissione epatica

Alla dose clinica, confrontata con soggetti senza infezione da HCV con una normale funzionalità epatica, l’AUC di glecaprevir era aumentata del 33% nei soggetti di Classe A secondo Child-Pugh, del 100% nei soggetti di Classe B secondo Child-Pugh e aumentava di 11 volte nei soggetti di Classe C. L’AUC di pibrentasvir è risultata simile nei soggetti di Classe A secondo Child-Pugh, era aumentata del 26% nei soggetti di Classe B secondo Child-Pugh e del 114% nei soggetti di Classe C. Sono attesi aumenti più consistenti se si considera la concentrazione non legata.

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che in seguito alla somministrazione di Maviret in soggetti con infezione da HCV con cirrosi compensata, l’esposizione di glecaprevir era approssimativamente due volte superiore e l’esposizione a pibrentasvir era simile a quella dei soggetti non cirrotici con infezione da HCV. Il meccanismo alla base delle differenze di esposizione a glecaprevir nei pazienti con epatite C cronica con o senza cirrosi non è noto.

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Maviret: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Maviret agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Maviret è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Maviret: dati sulla sicurezza

Glecaprevir e pibrentasvir non sono risultati essere genotossici in una batteria di test in vitro o in vivo, inclusi i test della mutagenicità batterica, dell’aberrazione cromosomica utilizzando linfociti del sangue periferico umano e in test in vivo del micronucleo dei roditori. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con glecaprevir e pibrentasvir.

Non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento, sulla fertilità femminile o maschile o sullo sviluppo embrionico precoce nei roditori fino alla dose più alta testata. Le esposizioni sistemiche (AUC) a glecaprevir e a pibrentasvir erano rispettivamente circa 63 e 102 volte superiori rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose raccomandata.

Negli studi sulla riproduzione degli animali, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando i componenti di Maviret sono stati somministrati separatamente durante l’organogenesi a esposizioni fino a 53 volte (ratti; glecaprevir) o 51 e 1,5 volte (topi e conigli, rispettivamente; pibrentasvir) rispetto alle esposizioni umane alla dose raccomandata di Maviret. La tossicità materna (anoressia, diminuzione del peso corporeo e aumento inferiore del peso corporeo) con qualche tossicità embrio-fetale (aumento delle perdite post-impianto e del numero di riassorbimenti e diminuzione del peso corporeo fetale medio), hanno precluso la capacità di valutare glecaprevir nel coniglio in occasione delle esposizioni cliniche. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo con nessun composto negli studi sullo sviluppo peri/post-natale nei roditori, nei quali le esposizioni sistemiche materne (AUC) a glecaprevir e pibrentasvir erano, rispettivamente, circa 47 e 74 volte l’esposizione negli esseri umani alla dose raccomandata. Glecaprevir immutato era il componente principale osservato nel latte di ratti in allattamento senza effetto sui cuccioli in fase di allattamento. Pibrentasvir era l’unico componente osservato nel latte di ratti in allattamento senza effetto sui cuccioli in fase di allattamento.

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Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Maviret: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Maviret

Maviret: interazioni

La co-somministrazione con diversi medicinali non è raccomandata come dettagliato nel paragrafo 4.5.

Uso nei pazienti diabetici

I pazienti diabetici possono presentare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento per il virus dell’epatite C con un antivirale ad azione diretta. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia con un antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e il medicinale antidiabetico deve essere sostituito qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia con un antivirale ad azione diretta.

Lattosio

Maviret contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Potenziale capacità di Maviret di influire su altri medicinali

Sia glecaprevir sia pibrentasvir inibiscono in vitro la pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP).

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può cambiare durante il trattamento con Maviret, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori di Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR).

Potenziale capacità di altri medicinali di influire su Maviret

una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret o perdita di risposta virologica. La co- somministrazione di tali medicinali con Maviret è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni farmacologiche note e altre potenziali interazioni

La Tabella 3 riporta il rapporto medio dei minimi quadrati (intervallo di confidenza 90%) dell’effetto sulla concentrazione di Maviret e di alcuni medicinali concomitanti comuni. La direzione della freccia ^{indica la direzione del cambiamento delle esposizioni (C}max,

^{AUC e C}min

^{) in glecaprevir, pibrentasvir, e} del medicinale co-somministrato (? = aumento (più del 25%), ? = riduzione (più del 20%), ? = nessuna modifica (pari o inferiore alla riduzione del 20% o all’aumento del 25%)). Non si tratta di un elenco esaustivo.

Tabella 3: Interazioni tra Maviret e altri medicinali

Medicinale in base alle aree terapeutiche/ possibile meccanismo di interazione	Effetto sui livelli del medicinale	Cmax	AUC	Cmin	Commenti clinici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA-II
Losartan 50 mg dose singola	? losartan	2,51 (2,00; 3,15)	1,56 (1,28; 1,89)	—	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	? losartan acido carbossilico	2,18 (1,88; 2,53)	?	—
Valsartan 80 mg dose singola /3)	? valsartan	1,36 (1,17; 1,58)	1,31 (1,16; 1,49)	—	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
ANTIARITMICI
Digossina 0,5 mg dose singola (Inibizione di P-gp)	? digoxin	1,72 (1,45; 2,04)	1,48 (1,40; 1,57)	—	Si raccomanda cautela e monitoraggio della concentrazione terapeutica della digossina.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato 150 mg dose singola (Inibizione di P-gp)	? dabigatran	2,05 (1,72; 2,44)	2,38 (2,11; 2,70)	—	La co- somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno (Induzione di P- gp/CYP3A)	? glecaprevir	0,33 (0,27; 0,41)	0,34 (0,28; 0,40)	—	La co- somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	? pibrentasvir	0,50 (0,42; 0,59)	0,49 (0,43; 0,55)	—
Fenitoina, fenobarbitale, primidone	Non studiato. Atteso: ? glecaprevir e ? pibrentasvir
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina 600 mg dose singola /3)	? glecaprevir	6,52 (5,06; 8,41)	8,55 (7,01; 10,4)	—	La co-somministrazion e è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	? pibrentasvir	?	?	—
Rifampicina 600 mg una volta al giornoa (Induzione di P- gp/BCRP/CYP3A)	? glecaprevir	0,14 (0,11; 0,19)	0,12 (0,09; 0,15)	—
	? pibrentasvir	0,17 (0,14; 0,20)	0,13 (0,11; 0,15)	—
PRODOTTI CONTENENTI ETINILESTRADIOLO
Etinilestradiolo (EE)/Norgestimato	? EE	1,31 (1,24; 1,38)	1,28 (1,23; 1,32)	1,38 (1,25; 1,52)	La co- somministrazione di

35 ?g/250 ?g una volta al giorno	? norelgestromin a	?	1,44 (1,34; 1,54)	1,45 (1,33; 1,58)	Maviret con prodotti contenenti etinilestradiolo è controindicata a causadel rischio di aumento di ALT (vedere sezìone 4.3). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose con levonorgestrel, noretindrone o norgestimato come contraccettivi progestinici.
	? norgestrel	1,54 (1,34; 1,76)	1,63 (1,50; 1,76)	1,75 (1,62; 1,89)
EE/Levonorgestrel 20 ?g/100 ?g una volta al giorno	? EE	1,30 (1,18; 1,44)	1,40 (1,33; 1,48)	1,56 (1,41; 1,72)
	? norgestrel	1,37 (1,23; 1,52)	1,68 (1,57; 1,80)	1,77 (1,58; 1,98)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di P- gp/CYP3A)	Non studiato. Atteso: ? glecaprevir e ? pibrentasvir				La co- somministrazione può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret ed è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AGENTI ANTIVIRALI PER L’HIV
Atazanavir + ritonavir 300/100 mg una volta al giornob	? glecaprevir	?4,06 (3,15; 5,23)	?6,53 (5,24; 8,14)	?14,3 (9,85; 20,7)	La co- somministrazione con atazanavir è controindicata a causa del rischio di aumento di ALT (vedere sezione 4.3).
	? pibrentasvir	?1,29 (1,15; 1,45)	?1,64 (1,48; 1,82)	?2,29 (1,95; 2,68)
Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno	? glecaprevir	3,09 (2,26; 4,20)	4,97 (3,62; 6,84)	8,24 (4,40; 15,4)	La co- somministrazione con darunavir non è raccomandata.
	? pibrentasvir	?	?	1,66 (1,25; 2,21)
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300 mg una volta al giorno	? tenofovir	?	1,29 (1,23; 1,35)	1,38 (1,31; 1,46)	La co- somministrazione con efavirenz può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di Maviret e non è raccomandata. Non sono previste interazioni clinicamente significative con tenofovir disoproxil fumarato.
	L’effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato su glecaprevir e pibrentasvir non è stato direttamente quantificato in questo studio, ma le esposizioni di glecaprevir e pibrentasvir erano significativamente inferiori rispetto ai controlli storici
Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/	? tenofovir	?	?	?	Non è necessario alcun aggiustamento della
	? glecaprevir	2,50 (2,08; 3,00)	3,05 (2,55; 3,64)	4,58 (3,15; 6,65)

tenofovir alafenamide (inibizione di P-gp, BCRPP e OATP da parte di cobicistat, inibizione di OATP da parte di elvitegravir)	? pibrentasvir	?	1,57 (1,39; 1,76)	1,89 (1,63; 2,19)	dose.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno	? glecaprevir	2,55 (1,84; 3,52)	4,38 (3,02; 6,36)	18,6 (10,4; 33,5)	La co- somministrazione non è raccomandata.
	? pibrentasvir	1,40 (1,17; 1,67)	2,46 (2,07; 2,92)	5,24 (4,18; 6,58)
Raltegravir 400 mg due volte al giorno (Inibizione di UGT1A1)	? raltegravir	1,34 (0,89; 1,98)	1,47 (1,15; 1,87)	2,64 (1,42; 4,91)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
AGENTI ANTIVIRALI PER L’HCV
Sofosbuvir 400 mg dose singola (Inibizione di P- gp/BCRP)	? sofosbuvir	1,66 (1,23; 2,22)	2,25 (1,86; 2,72)	—	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	? GS-331007	?	?	1,85 (1,67; 2,04)
	? glecaprevir	?	?	?
	? pibrentasvir	?	?	?
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno BCRP, CYP3A)	? atorvastatina	22,0 (16,4; 29,5)	8,28 (6,06; 11,3)	—	La co- somministrazione con atorvastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina 5 mg una volta al giorno BCRP)	? simvastatina	1,99 (1,60; 2,48)	2,32 (1,93; 2,79)	—
	? simvastatina acida	10,7 (7,88; 14,6)	4,48 (3,11; 6,46)	—
Lovastatina 10 mg una volta al giorno /3, P-gp, BCRP)	? lovastatina	?	1,70 (1,40; 2,06)	—	La co- somministrazione non è raccomandata. Se utilizzata, la lovastatina non deve superare la dose di 20 mg al giorno e i pazienti devono essere monitorati.
	? lovastatina acida	5,73 (4,65; 7,07)	4,10 (3,45; 4,87)	—
Pravastatina<br /> 10 mg una volta al giorno /3)	? pravastatina	2,23 (1,87; 2,65)	2,30 (1,91; 2,76)	—	Si raccomanda cautela. La dose di pravastatina non deve superare i 20 mg al giorno, mentre la dose di

Rosuvastatina 5 mg una volta al giorno /3, BCRP)	? rosuvastatina	5,62 (4,80; 6,59)	2,15 (1,88; 2,46)	—	rosuvastatina non deve superare i 5 mg al giorno.
Fluvastatina, Pitavastatina	Non studiato. Atteso: ? fluvastatina e ? pitavastatina				Interazioni con fluvastatina e pitavastatina sono possibili, si raccomanda cautela durante la combinazione. Si raccomanda una dose bassa di statina all’inizio del trattamento con DAA.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina 100 mg dose singola	? glecaprevirc	1,30 (0,95; 1,78)	1,37 (1,13; 1,66)	1,34 (1,12; 1,60)	Maviret non è raccomandato in pazienti che richiedono dosi stabili di ciclosporina >100 mg al giorno. Se la combinazione è inevitabile, l’uso può essere considerato se il beneficio è superiore al rischio, con un attento monitoraggio clinico.
	? pibrentasvir	?	?	1,26 (1,15; 1,37)
Ciclosporina 400 mg dose singola	? glecaprevir	4,51 (3,63; 6,05)	5,08 (4,11; 6,29)	—
	? pibrentasvir	?	1,93 (1,78; 2,09)	—
Tacrolimus 1 mg dose singola e P-gp)	? tacrolimus	1,50 (1,24; 1,82)	1,45 (1,24; 1,70)	—	La combinazione di Maviret e tacrolimus deve essere utilizzata con cautela. È previsto un aumento dell’esposizione a tacrolimus. Si raccomandano, pertanto, il monitoraggio terapeutico di tacrolimus e gli opportuni aggiustamenti della dose di tacrolimus.
	? glecaprevir	?	?	?
	? pibrentasvir	?	?	?
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (Aumento del valore del pH gastrico)	? glecaprevir	0,78 (0,60; 1,00)	0,71 (0,58; 0,86)	—	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	? pibrentasvir	?	?	—
Omeprazolo 40 mg una volta al	? glecaprevir	0,36 (0,21; 0,59)	0,49 (0,35; 0,68)	—

	? pibrentasvir	?	?	—
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (la sera lontano dai pasti)	? glecaprevir	0,54 (0,44; 0,65)	0,51 (0,45; 0,59)	—
	? pibrentasvir	?	?	—
ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K
Antagonisti della	Non studiato.				Si raccomanda un
vitamina K					attento
					monitoraggio di
					INR con tutti gli
					antagonisti della
					vitamina K. Ciò è
					dovuto ad
					alterazioni della
					funzionalità epatica
					durante il
					trattamento con
					Maviret.

DAA = antivirale ad azione diretta

Effetto di rifampicina su glecaprevir e pibrentasvir 24 ore dopo la dose finale di rifampicina.

È riportato l’effetto di atazanavir e ritonavir sulla prima dose di glecaprevir e pibrentasvir.

I pazienti con infezione da HCV sottoposti a trapianto che hanno ricevuto una dose mediana di ciclosporina pari a 100 mg al giorno hanno presentato esposizioni a glecaprevir aumentate di 2,4 volte rispetto ai pazienti non trattati con ciclosporina.

Ulteriori studi di interazione farmacologica sono stati effettuati con i seguenti medicinali senza evidenziare interazioni clinicamente significative con Maviret: abacavir, amlodipina, buprenorfina, caffeina, destrometorfano, dolutegravir, emtricitabina, felodipina, lamivudina, lamotrigina, metadone, midazolam, naloxone, noretindrone o altri contraccettivi a base di soli progestinici, rilpivirina, tenofovir alafenamide e tolbutamide.

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Maviret: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Maviret: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Maviret non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco