Miltex (Miltefosina): sicurezza e modo d’azione
Miltex (Miltefosina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento topico di infiltrazioni cutanee maligne da carcinoma mammario (diffusione superficiale e/o piccole metastasi nodulari entro o all’esterno dell’area interessata dall’intervento primario) nei casi nei quali l’intervento chirurgico, la radioterapia, l’ormonoterapia o la chemioterapia non sono risultate efficaci sulle lesioni cutanee o non diano adito a speranze di successo o se questi trattamenti sono controindicati.
Miltex: come funziona?
Ma come funziona Miltex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Miltex
Miltefosina esercita una marcata azione citotossica su linee cellulari tumorali umane ed animali mentre cellule normali, come macrofagi e cellule terminali del midollo osseo non sono sensibili all’effetto della sostanza. Per la sua somiglianza con i componenti fisiologici della membrane cellulari si può assumere che miltefosina eserciti la sua azione citotossica sulle membrane delle cellule tumorali attraverso una interazione con funzioni vitali delle membrane stesse. Molti studi suggeriscono che una delle sue maggiori attività sia l’inibizione della proteinkinasi C, della fosfolipasi C e della biosintesi della fosfatidilcolina. Pertanto, miltefosina differisce fondamentalmente da altri citostatici.
In ratti femmine gravide la somministrazione orale di miltefosina ha indotto completa regressione del carcinoma mammario indotto sperimentalmente con DMBA (dimetilbenzantracene).
Nel modello in vivo di carcinoma epiteliale umano KB trapiantato per via sottocutanea nel topo privo di pelo, è stata ottenuta una significativa inibizione tumorale mediante applicazione topica di MILTEX. La miscela di gliceroleteri (solvente del MILTEX) come tale non ha mostrato particolare attività in questo modello sperimentale.
Miltex: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Miltex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Miltex
Dopo applicazione epicutanea di MILTEX nell’uomo, ciascun campione di siero o di plasma studiato ha mostrato quantità dosabili di miltefosina (estremi di dose: fino a 8 ml/die pari a 480 mg di miltefosina/die; durata del trattamento: fino a 146 giorni; metodo di dosaggio: cromatografia ad alta pressione su strato sottile con limiti di sensibilità di 1 nmol/ml pari a circa 0,4 µg/ml). Pertanto, la biodisponibilità sistemica di miltefosina è sostanzialmente inferiore dopo applicazione topica che dopo somministrazione orale; dosi orali di 150 mg/die portano ad un livello sierico medio di 67 nmol/ml.
Dopo applicazione epicutanea nell’uomo di 3-10 ml di MILTEX/die sono stati controllati i livelli plasmatici dei 3 alchilossipropilenglicoli mediante gascromatografia e spettrometria di massa. Le concentrazioni massime dopo il primo livello di dose sono variate tra 149 e 2042 ng/ml per il 3-propilossiprolilenglicol, tra <16 e 223 ng/ml per il 3-esilossipropilenglicol e tra < 4 e 29 ng/ml per il 3-nonilossipropilenglicol rispettivamente. Dopo applicazione giornaliera per 4 settimane i corrispondenti estremi sono risultati 567-3132 ng/ml, 74-288 ng/ml e 13-65 ng/ml.
Miltex: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Miltex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Miltex è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Miltex: dati sulla sicurezza
Tossicità
Nel ratto l’applicazione epicutanea sotto occlusione di MILTEX ha indotto occasionalmente degenerazione locale e necrosi cutanea. L’applicazione topica in dose singola è stata ben tollerata senza reazioni sistemiche sino alla dose massima applicabile (fattore di sicurezza > 150); ugualmente l’applicazione topica giornaliera nel maiale per un periodo di 4 settimane non ha indotto modificazioni sistemiche correlate al trattamento. Applicato a cute scarificata di coniglio ha prodotto da lieve a moderata irritazione. Nel ratto l’applicazione per 24 ore sotto occlusione di dosi molto elevate (5g/kg) ha indotto occasionale degenerazione locale e necrosi cutanea. Nel maiale l’applicazione dermica di MILTEX su cute intatta per periodi di 4 settimane ha indotto le seguenti modificazioni cutanee dose-dipendenti: eritema, esfoliazione (iper-/paracheratosi) e modificazioni infiammatorie (dermatite) accompagnate da ispessimento cutaneo (iperplasia epidermica). Nel maiale non sono stati osservati interessamenti sistemici dopo ripetute applicazioni dermiche di MILTEX o dei suoi eccipienti. Non è stata evidenziata sensibilizzazione.
Reperti rilevanti sotto l’aspetto tossicologico sono stati osservati solo nel corso degli studi nei quali miltefosina è stata somministrata cronicamente per 12 mesi per os.
La somministrazione orale è risultata associata a lesioni regressive e/o progressive specie a livello dell’occhio (degenerazione retinica), del rene (nefropatia cronica) e degli organi con cellule in rapida moltiplicazione (atrofia/iperplasia) e degli organi riproduttivi (atrofia). Queste alterazioni sono state osservate solo dopo dosi orali che hanno portato a livelli sierici tra 28 e 129 nmol/l. Questi livelli di sostanza circolante superano di un fattore 28 i livelli consecutivi ad applicazione topica, compresi pazienti trattati su lesioni estese e/o ulcerate. Perciò il rischio di tossicità sistemica è accettabilmente basso ed il margine di sicurezza per applicazione topica è sufficientemente ampio dal punto di vista tossicologico.
Tossicità riproduttiva
Miltefosina non è stata sottoposta a studi per verificare le sue proprietà tossicologiche di tipo riproduttivo (fertilità e capacità di allattamento). Non sono disponibili dati relativi alla fase post-organogenetica. Gli studi di tossicità alla somministrazione prolungata, tuttavia, specie nel ratto maschio trattato per os a dosi di 10 mg/kg, hanno evidenziato atrofia degli organi riproduttivi, dati che portano alla possibilità di deficit di fertilità per questa via di somministrazione. Nel ratto è stata evidenziata embriotossicità (letalità, malformazioni) dopo dosi orali di 2,4 mg/kg/die ed oltre. Effetti evidenti non sono stati rilevati fino a dosi di 1,2 mg/kg/die.
Nel coniglio effetti embriotossici non sono stati evidenziati fino a dosi di 2,4 mg/kg/die. Dosi più elevate (maggiori o uguali a 6 mg/kg/die) hanno portato a morte tutti gli embrioni.
Mutagenicità / Carcinogenicità
In entrambi i test eseguiti (test di AMES ed analisi cromosomica in vitro), i tre alchilossipropilenglicoli non sono risultati nè genotossici nè cromosomotossici. Anche miltefosina non ha effetto sui cromosomi ed anche il test di AMES e quello di amplificazione del DNA non ha rivelato potenzialità genotossiche. Il test di mutazione genetica in cellule di mammifero V79 a concentrazioni a partire da 0,75 µg/ml senza attivazione microsomiale ed a partire da 50 µg/ml con attivazione microsomiale hanno messo in luce una riproducibile elevazione nella frequenza di mutanti. Benchè in questa prova non si siano potuti dimostrare rapporti dose-effetto, l’aumento riproducibile della frequenza di mutanti suggerisce un potenziale genotossico per miltefosina.
Non sono disponibili studi di carcinogenesi su miltefosina; pertanto un potenziale carcinogenico per la sostanza non può essere escluso.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Miltex: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Miltex
Miltex: interazioni
Non sono note interazioni.
Miltex: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Miltex: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non riscontrati.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco