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Miltex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Miltex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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MILTEX

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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10 ml di soluzione contengono:

Principio attivo:

Miltefosina 0,6 g

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione cutanea.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento topico di infiltrazioni cutanee maligne da carcinoma mammario (diffusione superficiale e/o piccole metastasi nodulari entro o all’esterno dell’area interessata dall’intervento primario) nei casi nei quali l’intervento chirurgico, la radioterapia, l’ormonoterapia o la chemioterapia non sono risultate efficaci sulle lesioni cutanee o non diano adito a speranze di successo o se questi trattamenti sono controindicati.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Applicare sulla parte interessata, una volta al giomo durante la prima settimana di medicazione, successivamente, due volte al giomo (mattino e sera).

La quantità di soluzione da impiegare, dipende dalle dimensioni dell’area da trattare: per piccoli noduli localizzati impiegare almeno 1-2 gocce/10 cm² . La dose totale giornaliera, non dovrebbe superare 5 ml; alla posologia raccomandata, questo equivale ad un’area trattata di 500 cm² ed a una dose totale di 300 mg di miltefosina al giomo. Il prodotto deve essere applicato sulla cute, impiegando guanti di lattice e quindi massaggiato con una leggera pressione.

Dopo assorbimento della soluzione l’area trattata può essere coperta con una garza.

L’area trattata non deve essere lavata per parecchie ore dopo l’applicazione. Per prevenire l’essiccamento della cute usare una crema grassa 2-3 ore dopo l’applicazione.

Durata del trattamento: l’applicazione del prodotto, dovrebbe continuare per almeno 8 settimane consecutive. Dopo completa scomparsa delle metastasi cutanee, il trattamento dovrebbe continuare per almeno 4 settimane. Se non si notano miglioramenti, il trattamento dovrebbe continuare il più a lungo possibile.

Monitoraggio del paziente: il paziente dovrebbe essere monitorato regolarmente, sopratutto dopo una settimana dall’inizio della terapia e dopo ogni modifica di quantità di farmaco impiegato.

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04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità verso i componenti o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

MILTEX non deve essere impiegato:

– se l’area cutanea interessata è così limitata che un intervento chirurgico o radioterapico possa essere eseguito o si ritenga possa essere efficace;

– se l’area cutanea interessata è contemporaneamente trattata con radioterapia;

– in caso di voluminose metastasi nodulari profonde interessanti la superficie cutanea.

Il prodotto è controindicato anche in presenza di forme morbose o di circostanze nelle quali alcuni farmaci non vanno impiegati o vanno usati solo dopo accurato esame da parte del medico per valutare il rapporto rischio/beneficio.

Non impiegare in gravidanza e durante l’allattamento.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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All’inizio del trattamento con MILTEX e successivamente ogni 6 mesi è opportuno eseguire un esame oftalmoscopico accompagnato da un test di acuità visiva.

Se MILTEX è applicato più spesso di quanto indicato nel paragrafo “Dose, modo e durata della somministrazione” possono insorgere reazioni cutanee assai intense: formazione di esfoliazione cutanea, rottura della cute al di sopra della metastasi tumorale o necrosi locale. Trattamenti assai estesi e frequenti possono produrre acutamente sintomi simili a quelli consecutivi alla assunzione orale: irritazione del tratto digestivo con nausea e vomito.

Nelle pazienti sessualmente mature devono essere prese, in accordo con il medico, misure contraccettive atte ad impedire una gravidanza sia nel corso del trattamento che nei 6 mesi successivi.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

In caso di aree di trattamento estese od ulcerate, può essere aumentata l’incidenza di effetti collaterali sistemici.

Il prodotto deve essere applicato sulla cute, impiegando guanti di lattice e quindi massaggiato con una leggera pressione.

Evitare il contatto con mucose, occhi ed aree cutanee da non sottoporre a trattamento (per esempio le mani).

In caso di contatto accidentale sciacquare subito ed accuratamente la parte interessata.

Prima di iniziare un trattamento in pazienti ambulatoriali, questi devono essere istruiti da personale medico all’uso di MILTEX.

Dopo l’apertura il flacone deve essere mantenuto in posizione verticale e la soluzione va utilizzata entro 4 settimane.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono note interazioni.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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MILTEX non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza e l’allattamento dato che non è disponibile una esperienza sufficiente nell’uomo e i risultati di studi effettuati su animali con somministrazione orale, suggeriscono potenziali effetti embriotossici/teratogeni.

Non si può escludere un potenziale effetto della terapia sulla fertilità dei pazienti di sesso maschile.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non riscontrati.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Reazioni cutanee locali quali eritema, prurito, secchezza della pelle, desquamazione e bruciore (soprattutto in lesioni di carattere ulceroso), di solito leggere; in questi casi può essere utile l’impiego associato di una crema grassa.

In casi eccezionali si sono osservate reazioni locali più gravi (dermatite, atrofia, dolore dopo applicazione del prodotto, ulcerazioni o necrosi) che possono richiedere l’interruzione del trattamento. In rari casi sono stati riportati sintomi a carico del tratto gastrointestinale come nausea, vomito.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non si conosce un antidoto specifico per miltefosina.

In caso di sovradosaggio acuto, la sintomatologia è quella gastrointestinale (nausea, vomito, perdita dell’appetito); non si possono comunque escludere alterazioni funzionali a livello del fegato, reni e della retina.

Considerata la bassa capacità di assorbimento del farmaco, il rischio di un acuto iperdosaggio accidentale è molto basso.

Dopo ripetuti episodi di sovradosaggio, si possono manifestare locali lesioni cutanee (secchezza della pelle, esfoliazione, atrofia, prurito, ispessimento della pelle) che possono portare ad ulcerazioni e necrosi.

Dopo accidentale ingestione di MILTEX deve essere immediatamente attuato un trattamento sintomatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Miltefosina esercita una marcata azione citotossica su linee cellulari tumorali umane ed animali mentre cellule normali, come macrofagi e cellule terminali del midollo osseo non sono sensibili all’effetto della sostanza. Per la sua somiglianza con i componenti fisiologici della membrane cellulari si può assumere che miltefosina eserciti la sua azione citotossica sulle membrane delle cellule tumorali attraverso una interazione con funzioni vitali delle membrane stesse. Molti studi suggeriscono che una delle sue maggiori attività sia l’inibizione della proteinkinasi C, della fosfolipasi C e della biosintesi della fosfatidilcolina. Pertanto, miltefosina differisce fondamentalmente da altri citostatici.

In ratti femmine gravide la somministrazione orale di miltefosina ha indotto completa regressione del carcinoma mammario indotto sperimentalmente con DMBA (dimetilbenzantracene).

Nel modello in vivo di carcinoma epiteliale umano KB trapiantato per via sottocutanea nel topo privo di pelo, è stata ottenuta una significativa inibizione tumorale mediante applicazione topica di MILTEX. La miscela di gliceroleteri (solvente del MILTEX) come tale non ha mostrato particolare attività in questo modello sperimentale.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo applicazione epicutanea di MILTEX nell’uomo, ciascun campione di siero o di plasma studiato ha mostrato quantità dosabili di miltefosina (estremi di dose: fino a 8 ml/die pari a 480 mg di miltefosina/die; durata del trattamento: fino a 146 giorni; metodo di dosaggio: cromatografia ad alta pressione su strato sottile con limiti di sensibilità di 1 nmol/ml pari a circa 0,4 µg/ml). Pertanto, la biodisponibilità sistemica di miltefosina è sostanzialmente inferiore dopo applicazione topica che dopo somministrazione orale; dosi orali di 150 mg/die portano ad un livello sierico medio di 67 nmol/ml.

Dopo applicazione epicutanea nell’uomo di 3-10 ml di MILTEX/die sono stati controllati i livelli plasmatici dei 3 alchilossipropilenglicoli mediante gascromatografia e spettrometria di massa. Le concentrazioni massime dopo il primo livello di dose sono variate tra 149 e 2042 ng/ml per il 3-propilossiprolilenglicol, tra <16 e 223 ng/ml per il 3-esilossipropilenglicol e tra < 4 e 29 ng/ml per il 3-nonilossipropilenglicol rispettivamente. Dopo applicazione giornaliera per 4 settimane i corrispondenti estremi sono risultati 567-3132 ng/ml, 74-288 ng/ml e 13-65 ng/ml.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità

Nel ratto l’applicazione epicutanea sotto occlusione di MILTEX ha indotto occasionalmente degenerazione locale e necrosi cutanea. L’applicazione topica in dose singola è stata ben tollerata senza reazioni sistemiche sino alla dose massima applicabile (fattore di sicurezza > 150); ugualmente l’applicazione topica giornaliera nel maiale per un periodo di 4 settimane non ha indotto modificazioni sistemiche correlate al trattamento. Applicato a cute scarificata di coniglio ha prodotto da lieve a moderata irritazione. Nel ratto l’applicazione per 24 ore sotto occlusione di dosi molto elevate (5g/kg) ha indotto occasionale degenerazione locale e necrosi cutanea. Nel maiale l’applicazione dermica di MILTEX su cute intatta per periodi di 4 settimane ha indotto le seguenti modificazioni cutanee dose-dipendenti: eritema, esfoliazione (iper-/paracheratosi) e modificazioni infiammatorie (dermatite) accompagnate da ispessimento cutaneo (iperplasia epidermica). Nel maiale non sono stati osservati interessamenti sistemici dopo ripetute applicazioni dermiche di MILTEX o dei suoi eccipienti. Non è stata evidenziata sensibilizzazione.

Reperti rilevanti sotto l’aspetto tossicologico sono stati osservati solo nel corso degli studi nei quali miltefosina è stata somministrata cronicamente per 12 mesi per os.

La somministrazione orale è risultata associata a lesioni regressive e/o progressive specie a livello dell’occhio (degenerazione retinica), del rene (nefropatia cronica) e degli organi con cellule in rapida moltiplicazione (atrofia/iperplasia) e degli organi riproduttivi (atrofia). Queste alterazioni sono state osservate solo dopo dosi orali che hanno portato a livelli sierici tra 28 e 129 nmol/l. Questi livelli di sostanza circolante superano di un fattore 28 i livelli consecutivi ad applicazione topica, compresi pazienti trattati su lesioni estese e/o ulcerate. Perciò il rischio di tossicità sistemica è accettabilmente basso ed il margine di sicurezza per applicazione topica è sufficientemente ampio dal punto di vista tossicologico.

Tossicità riproduttiva

Miltefosina non è stata sottoposta a studi per verificare le sue proprietà tossicologiche di tipo riproduttivo (fertilità e capacità di allattamento). Non sono disponibili dati relativi alla fase post-organogenetica. Gli studi di tossicità alla somministrazione prolungata, tuttavia, specie nel ratto maschio trattato per os a dosi di 10 mg/kg, hanno evidenziato atrofia degli organi riproduttivi, dati che portano alla possibilità di deficit di fertilità per questa via di somministrazione. Nel ratto è stata evidenziata embriotossicità (letalità, malformazioni) dopo dosi orali di 2,4 mg/kg/die ed oltre. Effetti evidenti non sono stati rilevati fino a dosi di 1,2 mg/kg/die.

Nel coniglio effetti embriotossici non sono stati evidenziati fino a dosi di 2,4 mg/kg/die. Dosi più elevate (maggiori o uguali a 6 mg/kg/die) hanno portato a morte tutti gli embrioni.

Mutagenicità / Carcinogenicità

In entrambi i test eseguiti (test di AMES ed analisi cromosomica in vitro), i tre alchilossipropilenglicoli non sono risultati nè genotossici nè cromosomotossici. Anche miltefosina non ha effetto sui cromosomi ed anche il test di AMES e quello di amplificazione del DNA non ha rivelato potenzialità genotossiche. Il test di mutazione genetica in cellule di mammifero V79 a concentrazioni a partire da 0,75 µg/ml senza attivazione microsomiale ed a partire da 50 µg/ml con attivazione microsomiale hanno messo in luce una riproducibile elevazione nella frequenza di mutanti. Benchè in questa prova non si siano potuti dimostrare rapporti dose-effetto, l’aumento riproducibile della frequenza di mutanti suggerisce un potenziale genotossico per miltefosina.

Non sono disponibili studi di carcinogenesi su miltefosina; pertanto un potenziale carcinogenico per la sostanza non può essere escluso.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Eccipienti: 3-propossipropilenglicole, 3-esilossipropilenglicole, 3-nonilossipropilenglicole, Acido citrico anidro, Sodio idrossido, Acqua depurata q.b.

 

06.2 Incompatibilità

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Nessuna.

 

06.3 Periodo di validità

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A confezionamento integro: 36 mesi.

La soluzione, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzata entro 4 settimane.

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06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Dopo l’apertura il flacone deve essere mantenuto in posizione verticale.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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6% soluzione cutanea, flacone in vetro da 10 ml, con pipetta contagocce di polipropilene chiusa da tappo in polipropilene.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto deve essere applicato sulla cute, impiegando guanti di lattice e quindi massaggiato con una leggera pressione. Fare riferimento anche ai paragrafi 4.2 e 4.4.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Baxter Oncology GmbH – Francoforte (Germania)

Concessionario per la vendita in Italia: Baxter S.p.A. – Viale Tiziano, 25 – 00196 Roma.

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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A.I.C. n. 032131017.

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione all’immissione in commercio: 28 marzo 2001.

 

10.0 Data di revisione del testo

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Giugno 2002

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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