Musiqa (Estradiolo Emiidrato + Drospirenone): sicurezza e modo d’azione
Musiqa (Estradiolo Emiidrato + Drospirenone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit ormonale in donne in postmenopausa da oltre 1 anno.
Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
(Vedere anche Sezione 4.4)
L’esperienza nel trattamento di donne d’età superiore a 65 anni è limitata.
Musiqa: come funziona?
Ma come funziona Musiqa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Musiqa
Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche; codice ATC G03FA.
Estradiolo:
Musiqa contiene il 17ß-estradiolo ottenuto per sintesi, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo umano endogeno. Esso compensa la perdita di produzione di estrogeno nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.
Drospirenone:
Il drospirenone è un progestinico sintetico.
Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, gli estrogeni da soli incrementano il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina nelle donne non isterectomizzate, il rischio di iperplasia endometriale estrogeno-indotta.
Il drospirenone esplica un’attività antagonista nei confronti dell’aldosterone. Quindi è possibile osservare un aumento dell’eliminazione di sodio e acqua e una diminuzione dell’escrezione di potassio.
In studi condotti su animali, il drospirenone non ha mostrato alcuna attività estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.
Informazioni sulla sperimentazione clinica:
– Attenuazione della sintomatologia da deficit di estrogeni e miglioramento della tipologia dei sanguinamenti.
Durante le prime settimane di trattamento è stata osservata una attenuazione della sintomatologia menopausale.
Durante i primi 10-12 mesi di trattamento è stata osservata amenorrea nel 73% delle donne. Durante i primi tre mesi di trattamento sono state osservate emorragie e/o piccole perdite intramestruali (spotting) nel 59% delle donne e nel 27% delle donne durante i primi 10-12 mesi di trattamento.
– Prevenzione dell’osteoporosi
Il deficit di estrogeni caratteristico della menopausa è associato ad un aumento del turnover osseo e alla diminuzione della massa ossea. L’effetto dell’estrogeno sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per l’intera durata del trattamento. Dopo la sospensione della TOS la riduzione della massa ossea è simile a quella delle pazienti non trattate.
I risultati dello studio WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l’attuale uso di TOS, da sola o in combinazione con un progestinico, prescritta a pazienti prevalentemente sane, riduce i rischi di frattura dell’anca, delle vertebre e altre fratture osteoporotiche. La TOS potrebbe inoltre prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le prove a favore di questa ipotesi sono limitate.
Dopo 2 anni di trattamento con Musiqa, l’incremento della densità minerale ossea del bacino (BMD) è stata del 3,96 ± 3,15% (media ± SD) nelle pazienti osteopeniche e del 2,78 ± 1,89% (media ± SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne che hanno mantenuto o migliorato la densità minerale ossea (BMD) nella zona dell’anca durante il trattamento è stata del 94,4% nelle pazienti osteopeniche e del 96,4% nelle pazienti non osteopeniche.
Musiqa si è inoltre rivelato efficace sulla BMD delle vertebre lombari. L’incremento dopo 2 anni era del 5,61 ± 3,34 % (media ± SD nelle pazienti osteopeniche e del 4,92 ± 3,02 % (media ± SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne osteopeniche che hanno mantenuto o migliorato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 100%, contro il 96,4 % nelle donne non osteopeniche.
Musiqa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Musiqa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Musiqa
Drospirenone
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e completamente. Con una singola somministrazione, circa 1 ora dopo l’assunzione si raggiungono livelli massimi nel siero pari a circa 21,9 ng/ml. In seguito a somministrazione ripetuta, dopo circa 10 giorni si raggiunge una concentrazione massima allo stato stazionario (steady-state) pari a 35,9 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea assunzione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità.
Distribuzione:
Dopo somministrazione orale, i livelli sierici del drospirenone diminuiscono in due fasi caratterizzate da un’emivita terminale media di circa 35 – 39 h. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Soltanto il 3-5% della concentrazione totale sierica del farmaco è presente sotto forma di steroide libero. Il volume apparente di distribuzione media del drospirenone è pari a 3,7 – 4,2 l/kg.
Metabolismo:
Eliminazione:
Il tasso di clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,2 – 1,5 ml/min/kg a dimostrazione di una variabilità fra soggetti di circa il 25%. Il drospirenone viene eliminato solo in tracce nella forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con l’urina con un rapporto di escrezione di circa 1,2 – 1,4. L’emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e con le feci è di circa 40 h.
Condizioni relative allo stato stazionario (steady-state) e linearità:
Dopo somministrazione orale giornaliera di Musiqa, le concentrazioni di drospirenone raggiuncono lo stato stazionario (steady-state) in circa 10 giorni. I livelli sierici del drospirenone sono aumentati di circa 2-3 volte in conseguenza del rapporto fra l’emivita terminale e l’intervallo di dosaggio. Allo stato stazionario (steady-state), i livelli medi del drospirenone nel siero fluttuano nell’intervallo di valori di 14 – 36 ng/ml dopo la somministrazione di Musiqa. La farmacocinetica del drospirenone è proporzionale alla dose in un intervallo di dosaggio compreso fra 1 e 4 mg.
Estradiolo
Assorbimento:
Dopo somministrazione orale l’estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Durante l’assorbimento ed il primo passaggio attraverso il fegato, l’estradiolo subisce un ampio metabolismo, riducendo in tal modo la biodisponibilità assoluta dell’estrogeno, dopo la somministrazione orale, a circa il 5% della dose. Concentrazioni massime pari a circa 22 pg/ml sono state osservate 6-8 h dopo una singola somministrazione orale di Musiqa. L’assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’estradiolo rispetto a quanto osservato per l’assunzione del medicinale a stomaco vuoto.
Distribuzione:
Dopo somministrazione orale di Musiqa si osserva solo una graduale variazione dei livelli sierici dell’estradiolo durante un intervallo di somministrazione di 24 ore. A causa dell’ampio pool di glucuronidi e di solfati dell’estrogeno in circolo da una parte e del ri-circolo enteroepatico dall’altra, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito che dipende da tutti questi processi ed è compreso in un intervallo di 13-20 h dopo somministrazione orale.
L’estradiolo si lega in maniera non specifica all’albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Soltanto una quota pari circa all’1 – 2% dell’estradiolo circolante è presente sotto forma di steroide libero, mentre il 40 – 45% è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa è di circa ll/kg.
Metabolismo:
L’estradiolo viene metabolizzato rapidamente e, oltre all’estrone ed all’estrone solfato, si formano numerosi altri metaboliti e composti coniugati. L’estrone e l’estriolo sono noti quali metaboliti farmacologicamente attivi dell’estradiolo; solo l’estrone si trova nel plasma in concentrazioni rilevanti. L’estrone raggiunge livelli sierici circa 6 volte superiori a quelli dell’estradiolo. I livelli sierici dei composti coniugati dell’estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni di estrone libero.
Eliminazione:
La clearance metabolica è risultata essere di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati attraverso le urine e la bile con un’emivita di circa 1 giomo.
Condizioni di stato stazionario (steady-state):
Dopo somministrazione orale giornaliera di Musiqa, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo stato stazionario (steady-state) dopo circa cinque giorni. I livelli sierici dell’estradiolo aumentano di circa 2 volte. Dopo somministrazione di Musiqa l’estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG che ne influenza la distribuzione relativamente alle proteine sieriche, provocando un aumento della frazione legata alle SHBG ed una diminuzione della frazione legata all’albumina e di quella non legata, evidenziando quindi una farmacocinetica non lineare dell’estradiolo dopo somministrazione orale di Musiqa. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, i livelli sierici medi dell’estradiolo allo stato stazionario (steady-state) fluttuano nell’intervallo di 20-43 pg/ml dopo somministrazione di Musiqa. La farmacocinetica dell’estradiolo è proporzionale alla dose nei dosaggi di 1 e 2 mg.
Popolazioni particolari
Disfunzione epatica:
La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di drospirenone (DRSP) in combinazione con 1 mg di estradiolo (E2) è stata valutata in 10 donne con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) e in 10 donne sane compatibili per età, peso e abitudine al fumo. Il profilo medio della concentrazione sierica di DRSP in funzione del tempo è risultato paragonabile in gruppi di donne durante le fasi di assorbimento/distribuzione con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che la quota di assorbimento non è influenzata dall’insufficienza epatica. L’emivita terminale media è stata di circa 1,8 volte maggiore ed è stata osservata una diminuzione del 50% circa nella clearance orale apparente (CL/f) in volontarie con insufficienza epatica moderata rispetto a quelle con funzionalità epatica normale.
Gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica del DRSP (3 mg al giomo per 14 giorni) sono stati studiati in donne con funzionalità renale normale e con insufficienza renale lieve e moderata. Allo stato stazionario (steady-state) del trattamento con DRSP, i livelli sierici di DRSP nel gruppo con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50 – 80 mL/min) sono risultati confrontabili con quelli del gruppo con funzionalità renale normale (CLcr, > 80 mL/min). I livelli sierici di DRSP sono stati mediamente del 37% superiori nel gruppo con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina CLcr, 30 – 50 mL/min) confrontati con quelli del gruppo con funzione renale normale. L’analisi della regressione lineare dei valori dell’AUC(0-24h) del DRSP in relazione alla clearance della creatinina ha rivelato un incremento del 3,5% con una riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. Non si ritiene che questo leggero aumento sia di rilevanza clinica.
Musiqa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Musiqa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Musiqa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Musiqa: dati sulla sicurezza
Studi con estradiolo e drospirenone condotti su animali hanno evidenziato gli effetti estrogenici e progestinici previsti. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore che siano aggiuntivi rispetto a quelli già inclusi in altre sezioni dell’RCP.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Musiqa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Musiqa
Musiqa: interazioni
Effetti di altri medicinali su Musiqa:
Il ritonavir ed il nelfinavir, sebbene siano noti per essere dei potenti inibitori, se usati contemporaneamente agli ormoni steroidei esplicano, al contrario, proprietà di induzione. Le preparazioni erboristiche a base di Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni [e dei progestinici].
Dal punto di vista clinico, l’aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può provocare una diminuzione del loro effetto ed alterazioni nella tipologia del sanguinamento endometriale.
Interazioni di Musiqa con altri medicinali:
Sulla base di studi di inibizione enzimatica in vitro e di uno studio in vivo sulle interazionifarmaco-farmaco, condotto su donne volontarie e usando l’omeprazolo quale substrato marker, il drospirenone non manifesta alcuna potenziale capacità di aumentare i livelli plasmatici dei farmaci somministrati contemporaneamente.
Nelle pazienti non affette da insufficienza renale, l’uso contemporaneo di drospirenone e di ACE-inibitori o di farmaci antiinfiammatori non steroidei non ha mostrato un significato effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia l’uso contemporaneo di Musiqa e di antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In tale caso deve essere controllato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. (Vedere anche la sezione 4.4.)
Musiqa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Musiqa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco