Naropina (Ropivacaina Cloridrato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Naropina (Ropivacaina Cloridrato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Naropina 7,5 mg/ml e 10 mg/ml è indicata negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni per:
Anestesia chirurgica:
– blocchi epidurali in chirurgia, incluso parto cesareo
– blocchi dei nervi maggiori
blocchi del campo chirurgico
Naropina 2 mg/ml è indicata per il trattamento del dolore acuto:
Negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni per:
infusione epidurale continua o somministrazione in bolo intermittente per dolore post-operatorio e nell’analgesia del parto
blocchi del campo chirurgico
blocco continuo dei nervi periferici per infusione continua o per iniezioni in bolo intermittenti, per esempio per il trattamento del dolore post-operatorio
Negli infanti da 1 anno e nei bambini fino a 12 anni inclusi (peri e post operatorio):
– blocco singolo e continuo dei nervi periferici
Nei neonati, negli infanti e nei bambini fino a 12 anni inclusi per (peri e post operatorio):
blocco epidurale caudale
infusione epidurale continua
Naropina: come funziona?
Ma come funziona Naropina? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Naropina
Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01B B09.
Ropivacaina è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d’azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi Naropina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con limitato e non progressivo blocco motorio.
Il meccanismo d’azione è ascrivibile ad una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l’aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale.
La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d’azione. L’inizio dell’attività e la durata dell’efficacia anestetica a livello locale, dipendono dal sito di somministrazione e dal dosaggio e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. adrenalina (epinefrina)). Per i dettagli riguardanti l’inizio dell’attività e la durata dell’azione si rimanda alla Tabella 1 riportata nella “Posologia e modo di somministrazione”.
In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Ad alti dosaggi (dose massima tollerata) si sono manifestati i sintomi attesi a carico del Sistema Nervoso Centrale. Gli studi clinici con questo farmaco indicano un buon margine di tollerabilità se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.
Naropina: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Naropina, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Naropina
Ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma enantiomera levogira pura. E’ altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina.
La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione.
Ropivacaina segue una cinetica lineare e la Cmax è proporzionale alla dose.
Ropivacaina mostra, nell’adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell’ordine rispettivamente di
14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l’emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa.
Ropivacaina mostra un assorbimento bifasico dallo spazio epidurale caudale anche nei bambini.
Ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell’ordine di
440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un’emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. Ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina ?
1– acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%.
Durante l’infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina ?
1-acida. Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale.
Poiché ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata.
Negli studi clinici condotti nei bambini e negli adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta ad un aumentato legame con le proteine che determina una diminuzione della clearance totale ed un aumento della concentrazione plasmatica totale.
La clearance di ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l’infusione post- operatoria.
E’ la concentrazione plasmatica non legata ad essere correlata alla tossicità ed agli effetti farmacodinamici sistemici.
Ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l’equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre.
Ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l’86% della dose viene eliminata nelle urine e di questo solo l’1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3 – idrossi-ropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L’escrezione urinaria di 4 – idrossi-ropivacaina, del metabolita N – dealchilato (PPX) e del 4 – idrossi-dealchilato è pari all’1 – 3%. La 3 – idrossi- ropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma.
Il quadro metabolico è risultato simile nei bambini al di sopra di 1 anno.
La compromissione della funzionalità renale ha poca o nessuna influenza sulla farmacocinetica della ropivacaina. La clearance renale del PPX è significativamente correlata alla clearance della creatinina. La mancanza di correlazione tra l’esposizione totale, espressa come AUC, con la clearance della creatinina indica che la clearance totale di PPX comprende una eliminazione non renale in aggiunta alla escrezione renale. Alcuni pazienti con insufficienza renale possono mostrare un aumento dell’esposizione al PPX derivante da una bassa clearance non renale. A causa della ridotta tossicità del PPX a livello del SNC rispetto alla ropivacaina le conseguenze cliniche sono considerate trascurabili nel trattamento a breve termine. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi non sono stati studiati.
Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo di ropivacaina.
Pediatria
La farmacocinetica di ropivacaina è stata caratterizzata mediante l’analisi dei dati di farmacocinetica di una popolazione formata da 192 bambini tra 0 e 12 anni.
La clearance della frazione di ropivacaina non legata, del metabolita PPX ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata sono in funzione sia del peso corporeo, sia dell’età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata di ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del
metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata entro i 2 anni di vita.
Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale.
La clearance di ropivacaina non legata (Clu), per età superiori ai 6 mesi, ha raggiunto valori all’interno del range degli adulti. I valori di clearance totale di ropivacaina (CL), riportati nella Tabella 5, sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio della AAG.
| Peso | |||
|---|---|---|---|
| corpore | |||
| Età | oa | Club | Vuc |
Tabella 5 Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dalla analisi di una popolazione pediatrica
|
CLd (L/h/kg) |
t1/2 e (h) |
t1/2ppx f (h) |
|---|---|---|
| 0,096 | 6,3 | 43,3 |
| 0,143 | 5,0 | 25,7 |
| 0,320 | 3,6 | 14,5 |
| 0,451 | 3,2 | 13,6 |
| 0,633 | 2,8 | 15,1 |
| 0,555 | 3,3 | 17,8 |
| Gruppo | kg | (L/h/kg) | (L/kg) |
|---|---|---|---|
| Neonati | 3,27 | 2,40 | 21,86 |
| 1 mese | 4,29 | 3,60 | 25,94 |
| 6 mesi | 7,85 | 8,03 | 41,71 |
| 1 anno | 10,15 | 11,32 | 52,60 |
| 4 anni | 16,69 | 15,91 | 65,24 |
| 10 anni | 32,19 | 13,94 | 65,57 |
a peso corporeo mediano per fascia di età -WHO database. b clearance di ropivacaina non legata
c volume di distribuzione di ropivacaina non legata d clearance totale di ropivacaina
e emivita terminale di ropivacaina f emivita terminale di PPX
La media della massima concentrazione plasmatica non legata simulata (Cumax), dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età (Tabella 6). La media delle concentrazioni plasmatiche non legate simulate al termine di 72 ore di infusione epidurale continua alla dose raccomandata, ha evidenziato livelli maggiori nei neonati rispetto ai lattanti ed ai bambini. Vedere paragrafo 4.4.
Tabella 6 Media e range di Cumax non legata simulata dopo un singolo blocco caudale
Gruppo di
max max max
età Dose Cu a t b Cu c
| (mg/kg) | (mg/L) | (h) | (mg/L) | |
|---|---|---|---|---|
| 0-1 mese | 2,00 | 0,0582 | 2,00 | 0,05 – 0,08 (n=5) |
| 1-6 mesi | 2,00 | 0,0375 | 1,50 | 0,02 – 0,09 (n=18) |
| 6-12 mesi | 2,00 | 0,0283 | 1,00 | 0,01 – 0,05 (n=9) |
| 1-10 anni | 2,00 | 0,0221 | 0,50 | 0,01 – 0,05 (n=60) |
Concentrazione plasmatica massima non legata
Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata
Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata
A 6 mesi di vita, break point per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance di ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiunge rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita.
Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nella analisi della popolazione, indicano che per un singolo blocco caudale la dose raccomandata deve essere aumentata di un fattore di 2,7 nel gruppo dei più giovani e di un fattore di 7,4 nel gruppo da 1 a 10 anni, in modo tale che la predittività del limite superiore di intervallo di confidenza del 90% raggiunga la soglia della tossicità sistemica.
I fattori di corrispondenza per l’infusione epidurale continua sono rispettivamente 1,8 e 3,8.
Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco, raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/L, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/L). L’intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/L, un quinto della soglia di tossicità. Similmente per il blocco continuo dei nervi periferici (0,6 mg di ropivacaina/kg per 72 ore) preceduto da un singolo blocco dei
nervi periferici da 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco è pari a 0,053 mg/L. L’intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,088 mg/L, un quarto della soglia di tossicità.
Naropina: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Naropina agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Naropina è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Naropina: dati sulla sicurezza
In base agli studi farmacologici convenzionali di tollerabilità, di tossicità di dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all’azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Naropina: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Naropina
Naropina: interazioni
Naropina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi.
L’uso contemporaneo di Naropina con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi).
Non sono stati condotti studi specifici di interazione con ropivacaina e farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere anche paragrafo 4.4).
Naropina: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Naropina: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Non ci sono dati disponibili in merito. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco