Nexavar 200 mg compresse rivestite con film (Sorafenib Tosilato): sicurezza e modo d’azione
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film (Sorafenib Tosilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Epatocarcinoma
Nexavar è indicato per il trattamento dell’epatocarcinoma (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule renali
Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia.
Carcinoma tiroideo differenziato
Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al radioiodio.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Nexavar 200 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nexavar 200 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE05
Sorafenib è un inibitore delle chinasi che ha dimostrato proprietà sia anti-proliferative sia anti- angiogeniche in vitro ed in vivo.
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Sorafenib è un inibitore delle chinasi che inibisce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Sorafenib inibisce la crescita di un ampio spettro di tumori umani trapiantati in topi atimici, determinando anche una riduzione dell’angiogenesi tumorale. Sorafenib inibisce l’attività di bersagli presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e nei vasi sanguigni del tumore (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß). Le RAF chinasi sono serin/treonin-chinasi, mentre c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß sono tirosin-chinasi del recettore.
Efficacia clinica
La sicurezza e l’efficacia clinica di sorafenib sono state studiate in pazienti con epatocarcinoma (hepatocellular carcinoma, HCC), in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (renal cell carcinoma, RCC) e in pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC).
Epatocarcinoma
Lo Studio 3 (studio 100554) era uno studio clinico internazionale di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto in 602 pazienti con epatocarcinoma. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano comparabili fra i gruppi trattati con sorafenib e placebo in riferimento alla classificazione ECOG (Estern Cooperative Oncology Group) (grado 0: 54 % contro il 54%; grado 1: 38 % contro il 39 %; grado 2: 8 % contro il 7 %), alla classificazione TNM (stadio I: <1 % contro < 1 %; stadio II: 10,4 % contro 8,3 %;
stadio III: 37,8 % contro 43,6 %; stadio IV: 50,8 % contro 46,9 %) e alla classificazione BCLC (stadio B: 18,1 % contro il 16,8 %; stadio C: 81,6% contro il 83,2 %; stadio D: < 1 % contro 0 %).
Lo studio è stato chiuso dopo che una pianificata interim analisi di sopravvivenza complessiva (OS – Overall Survival) ha oltrepassato il limite di efficacia predefinito. Questa analisi di OS ha mostrato un aumento di OS statisticamente significativo per i pazienti trattati con sorafenib rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, vedere tabella 3).
In questo studio i dati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh B sono limitati, e solo un paziente con Child Pugh C è stato incluso.
Tabella 3: Risultati di Efficacia dallo studio 3 (studio 100554) nell’epatocarcinoma
| Parametro di efficacia | Sorafenib (N=299) | Placebo (N=303) | P-value | HR (95% CI) |
|---|---|---|---|---|
|
Overall Survival (OS) [mediana, settimane (95% CI)] |
46.3 (40,9; 57.9) |
34.4 (29,4; 39.4) |
0.00058* |
0.69 (0,55; 0.87) |
|
Time to Progression (TTP) [mediana, settimane (95% CI)]** |
24.0 (18,0; 30.0) |
12.3 (11,7; 17.1) |
0.000007 |
0.58 (0,45; 0.74) |
CI=Confidence interval (intervallo di confidenza, HR=Hazard ratio (indice di rischio) (sorafenib over placebo)
* statisticamente significativo in quanto il valore p era inferiore al limite predefinito di interruzione di O’Brien Fleming, fissato a 0,0077
** revisione radiologica indipendente
Un secondo studio di Fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 4, 11849) ha valutato il beneficio clinico di sorafenib in 226 pazienti con epatocarcinoma in stadio avanzato. Questo studio, condotto in Cina, Corea e Taiwan, ha confermato i risultati dello Studio 3 in riferimento al favorevole profilo rischio-beneficio di sorafenib (HR (OS): 0.68, p = 0.01414).
Nei fattori di stratificazione predefiniti (classificazione ECOG, presenza o assenza d’invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica della neoplasia) degli Studi 3 e 4 l’HR è stato consistentemente a favore di sorafenib rispetto al placebo. Le analisi esplorative del sottogruppo hanno suggerito un effetto del trattamento meno pronunciato nei i pazienti con metastasi a distanza già al basale.
Carcinoma a cellule renali
La tollerabilità e l’efficacia di sorafenib nel trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (RCC) sono state studiate in due studi clinici:
Lo Studio 1 (study 11213) era uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto in 903 pazienti. Sono stati arruolati solo pazienti con tumori renali a cellule chiare e con fattore di rischio basso e medio secondo MSKCC. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival).
Per circa la metà dei pazienti le condizioni generali corrispondevano allo 0 nella scala ECOG, e la metà dei pazienti apparteneva al gruppo prognostico con punteggio basso secondo la classificazione MSKCC.
Il PFS è stato valutato secondo i criteri RECIST con una revisione radiologica indipendente condotta in cieco. L’analisi del PFS è stata condotta su 342 eventi in 769 pazienti. Il valore mediano di PFS è risultato di 167 giorni nei pazienti trattati con sorafenib rispetto agli 84 giorni nei pazienti che avevano ricevuto placebo (HR = 0,44; 95 % IC: 0,35 – 0,55; p < 0,000001). Tale rapporto non risultava influenzato da età, classificazione MSKCC, scala ECOG e terapia precedente.
Un’analisi interim (seconda analisi interim) per la sopravvivenza complessiva (overall survival) è stata condotta su 367 decessi in 903 pazienti. Il valore nominale alfa per questa analisi era 0,0094. La sopravvivenza mediana era di 19,3 mesi nei pazienti trattati con sorafenib, in confronto a 15,9 mesi nei pazienti randomizzati a placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 – 0,95; p = 0,015). Al momento dell’analisi circa 200 pazienti sono passati dal gruppo trattato con placebo a quello trattato con sorafenib.
Lo Studio 2 era uno studio di Fase II con interruzione randomizzata del trattamento in pazienti con tumore metastatico, compreso l’RCC. Pazienti con malattia stabile ed in terapia con sorafenib, sono stati randomizzati verso placebo o verso la continuazione della terapia con sorafenib. Il PFS in pazienti con RCC è risultato significativamente maggiore (163 giorni) per i pazienti trattati con sorafenib rispetto a quello osservato nei pazienti che avevano ricevuto placebo (41 giorni) (p = 0,0001,
HR = 0,29).
Carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated thyroid carcinoma – DTC)
Lo studio 5 (studio 14295) è stato uno studio di fase III internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 417 pazienti con DTC, localmente avanzato o metastatico, refrattario al radioiodio. La sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), determinata tramite valutazione radiologica indipendente in cieco sulla base dei criteri RECIST, era l’endpoint primario dello studio. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (OS), il tasso di risposta tumorale e la durata della risposta. Dopo la progressione, i pazienti potevano ricevere sorafenib in aperto.
I pazienti sono stati inclusi nello studio se manifestavano progressione nei 14 mesi precedenti l’arruolamento e se presentavano un DTC refrattario al radio iodio (radioactive iodine, RAI). Il DTC refrattario a RAI è stato definito come la presenza di una lesione non captante lo iodio alla scintigrafia con RAI, o la somministrazione cumulativa di RAI ? 22,2 GBq, o la progressione dopo un trattamento con RAI entro i 16 mesi precedenti l’arruolamento o dopo due trattamenti con RAI eseguiti a distanza massima di 16 mesi l’uno dall’altro.
I dati demografici e le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciati nei due gruppi di trattamento. Metastasi erano presenti nei polmoni nell’86%, nei linfonodi nel 51% e nell’osso nel 27% dei pazienti. L’attività cumulativa mediana di radioiodio somministrata prima dell’arruolamento era di circa 14,8 GBq. La maggior parte dei pazienti era affetta da carcinoma papillare (56,8%), seguito dal carcinoma follicolare (25,4%) e dal carcinoma scarsamente differenziato (9,6%).
Il tempo mediano di PFS è stato pari a 10,8 mesi nel gruppo sorafenib, in confronto a 5,8 mesi nel gruppo placebo. (HR=0,587; intervallo di confidenza (IC) al 95%: 0,454; 0,758; p unilaterale
<0,0001).
L’effetto di sorafenib sulla PFS è stato costante indipendentemente dalla regione geografica, da un’età superiore o inferiore a 60 anni, dal sesso, dall’istotipo e dalla presenza o assenza di metastasi ossee.
In un’analisi sulla sopravvivenza complessiva, condotta 9 mesi dopo la data di cut-off per l’analisi finale della PFS, non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza complessiva tra i gruppi di trattamento (HR 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236, valore p unilaterale pari a 0,236). L’OS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con sorafenib, mentre era di 36,5 mesi nel braccio placebo. Centocinquantasette pazienti (75%) randomizzati al placebo e
61 pazienti (30%) randomizzati a sorafenib hanno ricevuto sorafenib in aperto.
La durata mediana della terapia nella fase in doppio cieco è stata pari a 46 settimane (intervallo
0,3-135) per i pazienti che hanno ricevuto sorafenib e a 28 settimane (intervallo 1,7–132) per i pazienti che hanno ricevuto il placebo.
Non è stata osservata alcuna risposta completa (complete response, CR) secondo i criteri RECIST. Il tasso di risposte complessive (CR + risposta parziale, partial response (PR)), determinato tramite valutazione radiologica indipendente, è stato maggiore nel gruppo sorafenib (24 pazienti, 12,2%) in confronto al gruppo placebo (1 paziente, 0,5%), p unilaterale <0,0001. La durata mediana della risposta è stata di 309 giorni (IC 95%: 226; 505 giorni) nei pazienti trattati con sorafenib che hanno ottenuto una PR.
Un’analisi a posteriori di sottogruppi in base alle dimensioni massime del tumore ha evidenziato un effetto del trattamento sulla PFS a favore di sorafenib in confronto al placebo nei pazienti con dimensioni massime delle lesioni tumorali di 1,5 cm o più (HR 0,54 (IC 95%: 0,41-0,71)), mentre è stato registrato un effetto numericamente inferiore nei pazienti con dimensioni massime delle lesioni tumorali inferiori a 1,5 cm (HR 0,87 (IC 95%: 0,40-1,89)).
Un’analisi a posteriori in base ai sintomi correlati al tumore della tiroide presenti in condizioni basali ha mostrato un effetto del trattamento sulla PFS in favore di sorafenib rispetto al placebo sia nei pazienti sintomatici che in quelli asintomatici. Il valore di HR per la sopravvivenza libera da progressione è stato di 0,39 (IC 95%: 0,21 – 0,72) per i pazienti con sintomi in condizioni basali e di 0,60 (IC 95%: 0,45 – 0,81) per pazienti senza sintomi in condizioni basali.
Prolungamento dell’intervallo QT
In uno studio di farmacologia clinica, è stata effettuata la misurazione in 31 pazienti del QT/QTc in condizioni basali (pre-trattamento) e dopo il trattamento. Dopo un ciclo di trattamento di 28 giorni, nel momento di massima concentrazione di sorafenib, il QTcB risultava prolungato di 4 ±19 msec ed il QTcF di 9 ±18 msec, rispetto al valore basale del gruppo placebo. Nessun paziente ha mostrato un valore di QTcB o di QTcF >500 msec durante il monitoraggio ECG successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il tumore al rene ed alla pelvi renale (escludendo nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma renale midollare e tumore rabdoide del rene) e il carcinoma del fegato e del dotto biliare intraepatico
(escludendo l’epatoblastoma) e il carcinoma differenziato della tiroide (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nexavar 200 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nexavar 200 mg compresse rivestite con film
Assorbimento e distribuzione
Dopo la somministrazione di sorafenib compresse, la biodisponibilità relativa media è del 38 – 49 % se confrontata con una soluzione orale. La biodisponibilità assoluta non è nota. In seguito a somministrazione orale, sorafenib raggiunge i livelli di picco plasmatico in circa 3 ore. Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto lipidico, l’assorbimento del sorafenib viene ridotto di circa il 30 %, se paragonato alla somministrazione a digiuno.
Il valore medio di Cmax e AUC aumentano meno che proporzionalmente con dosaggi superiori ai
400 mg due volte al giorno. Il legame del sorafenib con le proteine plasmatiche in vitro è del 99,5 %. Un dosaggio ripetuto di sorafenib per 7 giorni ha dato luogo ad un accumulo da 2,5 a 7 volte rispetto ad una somministrazione singola. Lo stato stazionario del sorafenib viene raggiunto entro 7 giorni, con un rapporto fra le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle inferiore a 2.
Nei pazienti con DTC, RCC e HCC sono state determinate le concentrazioni al’equilibrio di sorafenib somministrato a dosi di 400 mg due volte al giorno. La concentrazione media più alta è stata osservata nei pazienti con DTC (approssimativamente doppia in confronto a quella osservata nei pazienti con RCC e HCC), ma la variabilità è stata elevata per tutti i tipi di tumore. La causa di tale concentrazione maggiore nei pazienti con DTC non è nota.
Biotrasformazione ed eliminazione
Sorafenib rappresenta circa il 70 – 85 % degli analiti circolanti nel plasma allo stato stazionario. Sono stati identificati otto metaboliti del sorafenib, cinque dei quali sono stati ritrovati nel plasma. Il principale metabolita del sorafenib circolante nel plasma, la piridina N-ossido, mostra una potenza in vitro simile a quella del sorafenib. Questo metabolita rappresenta approssimativamente il 9 – 16 % degli analiti circolanti allo stato stazionario.
In seguito a somministrazione orale di una dose di 100 mg di sorafenib in soluzione, il 96 % della dose è stato recuperato entro 14 giorni: il 77 % nelle feci ed il 19 % nelle urine come metaboliti glucuronati. Sorafenib non modificato, che rappresenta il 51 % della dose, è stato ritrovato nelle feci ma non nelle urine, indicando che l’escrezione biliare del principio attivo non metabolizzato può contribuire all’eliminazione di sorafenib.
Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti
L’analisi dei dati demografici ha evidenziato che non c’è correlazione tra la farmacocinetica ed età (fino a 65 anni), sesso o peso corporeo.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi per verificare la farmacocinetica del sorafenib in pazienti in età pediatrica.
Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica fra soggetti caucasici e asiatici. Compromissione renale
In quattro studi clinici di Fase I, l’esposizione al sorafenib allo stato stazionario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata era simile a quella riscontrabile nei pazienti con funzionalità renale normale. In uno studio di farmacologia clinica (dose singola di 400 mg di sorafenib) non è stata osservata alcuna relazione fra l’esposizione a sorafenib e la funzione renale in soggetti con funzione renale normale o con una sua compromissione lieve, moderata o grave. Non sono disponibili dati in pazienti che necessitano di dialisi.
Compromissione epatica
In pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e con compromissione della funzionalità epatica valutata come Child-Pugh A o B (da lieve a moderata), i valori di esposizione erano comparabili e all’interno dell’intervallo osservato in pazienti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di sorafenib in pazienti Child-Pugh A e B non affetti da HCC era simile a quella riscontrata in volontari sani. Non ci sono dati per pazienti con una compromissione grave della funzionalità epatica (Child-Pugh C). Sorafenib è eliminato principalmente per via epatica e l’esposizione può risultare aumentata in questa popolazione di pazienti.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nexavar 200 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nexavar 200 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Il profilo di sicurezza preclinico del sorafenib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio.
Studi di tossicità a dosi ripetute hanno rilevato cambiamenti in vari organi (degenerazioni e rigenerazioni) a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base ad un confronto di AUC).
Dopo dosaggio ripetuto nel cane giovane e in fase di crescita, si sono osservati effetti su ossa e denti a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici. Tali effetti consistevano in un ispessimento irregolare della cartilagine di accrescimento del femore, ipoplasia midollare in vicinanza delle cartilagini di accrescimento alterate e alterazioni nella composizione della dentina.
Effetti simili non venivano indotti nel cane adulto.
E’ stato condotto il programma standard di studi di genotossicità e sono stati ottenuti risultati positivi in quanto si è notato un aumento nelle aberrazioni strutturali cromosomiali in un dosaggio in vitro in cellule di mammifero (ovaie di criceto cinese) per la misurazione della clastogenicità in presenza di attivazione metabolica. Sorafenib non è risultato genotossico nel test di Ames o nel test del micronucleo in vivo nel topo. Un intermedio del processo produttivo, che è anche presente nella sostanza attiva finale (<0,15 %) risultava avere proprietà mutagene in un test in vitro su cellule batteriche (test di Ames). Inoltre, il lotto di sorafenib testato nella batteria genotossica standard includeva uno 0,34 % di PAPE.
Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità con sorafenib.
Non sono stati eseguiti studi specifici con sorafenib sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità. Un effetto negativo sulla fertilità maschile e femminile è comunque prevedibile, poiché gli studi nell’animale con dose ripetuta hanno mostrato cambiamenti negli organi riproduttivi maschili e femminili a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base alle AUC). I cambiamenti consistevano tipicamente in segni di degenerazione e di ritardo nello sviluppo di testicoli, epididimi, prostata e vescicole seminali nei ratti. Le femmine di ratto mostravano una necrosi centrale dei corpi lutei e un blocco dello sviluppo follicolare nelle ovaie. I cani mostravano degenerazione tubulare nei testicoli e oligospermia.
E’ stato dimostrato che sorafenib è embriotossico e teratogeno se somministrato a ratti e conigli a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici. Gli effetti osservati
includevano una diminuzione del peso corporeo materno e fetale, un aumento nel numero di riassorbimenti fetali e un aumentato numero di malformazioni esterne e viscerali.
Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno evidenziato che sorafenib tosilato è potenzialmente persistente, bioaccumulabile e tossico per l’ambiente. Le informazioni relative alla valutazione del rischio ambientale sono disponibili nella relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) di questo medicinale (vedere paragrafo 6.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nexavar 200 mg compresse rivestite con film
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: interazioni
Si raccomanda cautela quando si somministra sorafenib con sostanze che sono metabolizzate e/o eliminate prevalentemente attraverso le vie metaboliche della UGT1A1 (es. irinotecan) o della UGT1A9 (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.5).
L’associazione con neomicina o con altri antibiotici in grado di provocare gravi disturbi ecologici nella microflora gastrointestinale può portare ad una diminuzione della biodisponibilità di sorafenib (vedere
paragrafo 4.5). Il rischio di una diminuzione della concentrazione plasmatica di sorafenib deve essere valutato prima di iniziare un ciclo di trattamento con antibiotici.
Una mortalità più elevata è stata osservata in pazienti affetti da carcinoma del polmone a cellule squamose e trattati con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino.
In due studi clinici randomizzati, che hanno studiato pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), il valore di hazard ratio (HR) relativo alla sopravvivenza complessiva (overall survival) in un sottogruppo di pazienti con carcinoma del polmone a cellule squamose è stato di 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con paclitaxel/carboplatino e di 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con gemcitabina/cisplatino. Non è stata osservata una causa di morte predominante, ma nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta ad una terapia basata sul platino è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza respiratoria, emorragie ed infezioni.
Avvertenze specifiche per patologia
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda ai medici di valutare con attenzione la prognosi del singolo paziente in base alle dimensioni massime della lesione (vedere paragrafo 5.1), ai sintomi correlati alla malattia (vedere paragrafo 5.1) e alla velocità di progressione.
La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può rendere necessaria un’interruzione temporanea o una riduzione della dose della terapia con sorafenib. Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1), il 37% dei soggetti ha interrotto temporaneamente la terapia e il 35% ha ridotto la dose già nel ciclo 1 del trattamento con sorafenib.
La riduzione della dose è stata solo parzialmente efficace nell’alleviare le reazioni avverse. Pertanto si raccomandano valutazioni ripetute del beneficio e del rischio, tenendo in considerazione l’attività antitumorale e la tollerabilità.
Emorragia nel DTC
A causa del rischio potenziale di emorragia, l’infiltrazione tracheale, bronchiale ed esofagea devono essere trattate tramite terapia locale prima che sorafenib venga somministrato a pazienti affetti da DTC.
Ipocalcemia nel DTC
Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli di calcio nel sangue. Negli studi clinici, l’ipocalcemia è stata più frequente e più grave nei pazienti con DTC, in particolare in quelli con anamnesi di ipoparatiroidismo, in confronto ai pazienti con carcinoma a cellule renali o epatocarcinoma. Un’ipocalcemia di grado 3 e 4 si è manifestata nel 6,8% e 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib affetti da DTC (vedere paragrafo 4.8). L’ipocalcemia grave deve essere corretta per prevenire complicanze quali il prolungamento dell’intervallo QT o la torsione di punta (vedere paragrafo Prolungamento dell’ìntervallo QT).
Soppressione del TSH nel DTC
Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1) sono stati osservati aumenti dei livelli di TSH superiori a 0,5 mU/L nei pazienti trattati con sorafenib. Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli di TSH.
Carcinoma a cellule renali
I pazienti ad alto rischio, secondo la definizione del gruppo prognostico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma a cellule renali (vedere studìo 1 nel paragrafo 5.1) e il rapporto beneficio-rischio in questi pazienti non è stato determinato.
Informazioni sugli eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Induttori di enzimi metabolici
Substrati di UGT1A1 e UGT1A9
In vitro, sorafenib inibiva la glucuronizzazione mediante UGT1A1 e UGT1A9. La rilevanza clinica di questo dato non è nota (vedì sotto e paragrafo 4.4).
Studi in vitro sull’induzione degli enzimi del sistema CYP
Substrati per P-gp
In vitro, sorafenib ha mostrato di inibire la proteina di trasporto p-glicoproteina (P-gp). In caso di trattamento concomitante con sorafenib non si può escludere un aumento della concentrazione plasmatica di substrati per P-gp, come la digossina.
Associazione con altri agenti antineoplastici
In studi clinici, sorafenib è stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici alla loro posologia comunemente usata, fra cui gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina,doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide. Sorafenib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamide.
Paclitaxel/carboplatino
La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (? 400 mg due volte al giorno), con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di
paclitaxel/carboplatino), non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di paclitaxel.
La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m2, una somministrazione ogni 3 settimane) e carboplatino (AUC=6) con sorafenib (400 mg due volte al giorno, senza interruzione della somministrazione di sorafenib) ha portato ad un aumento del 47% nell’esposizione a sorafenib, un aumento del 29% nell’esposizione al paclitaxel e ad un aumento del 50% nell’esposizione al 6-OH paclitaxel. La farmacocinetica del carboplatino non è stata influenzata.
Questi dati indicano che non è necessario alcun adeguamento della posologia quando paclitaxel e carboplatino sono somministrati in concomitanza con sorafenib con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino). Non è nota la rilevanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e paclitaxel subito dopo la somministrazione concomitante di sorafenib senza interruzione della somministrazione.
La somministrazione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m2 due volte al giorno, giorni 1-14 ogni 21 giorni) e sorafenib (200 o 400 mg due volte al giorno senza interruzione della somministrazione) non ha portato a cambiamenti significativi nell’esposizione a sorafenib, ma ad un aumento del 15-50% nell’esposizione a capecitabina e ad un aumento del 0-52% nell’esposizione a 5-FU. Non è nota la rilevanza clinica di questi piccoli, modesti incrementi nell’esposizione a capecitabina e 5-FU quando somministrati in concomitanza con sorafenib.
Doxorubicina/Irinotecan
Il trattamento concomitante con sorafenib ha indotto un aumento del 21 % nell’AUC della doxorubicina. Quando somministrato con irinotecan, il cui metabolita SN-38 viene successivamente metabolizzato attraverso la via metabolica della UGT1A1, si è verificato un aumento del 67 – 120 % nell’AUC del SN-38 e del 26 – 42 % nell’AUC dell’irinotecan. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Docetaxel (una dose di 75 o 100 mg/m2 ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con un’interruzione di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumento nella AUC e nella Cmax
di docetaxel rispettivamente del 36 – 80 % e del 16 – 32 %. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.4).
Associazione con altri agenti
Neomicina
L’associazione con neomicina, un agente antimicrobico non sistemico usato per eradicare la flora gastrointestinale, interferisce con il ricircolo enteroepatico di sorafenib (vedere paragrafo 5.2, Bìotrasformazìone e Metabolìsmo), comportando una diminuita esposizione a sorafenib. In volontari sani trattati con neomicina per 5 giorni, l’esposizione media a sorafenib diminuiva del 54%. Non sono stati studiati gli effetti di altri antibiotici, ma molto probabilmente dipenderanno dalla loro capacità di interferire con microrganismi con attività glucuronidasica.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nexavar 200 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non ci sono motivi per ritenere che sorafenib alteri la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco