Palexia compresse (Tapentadolo Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Palexia compresse (Tapentadolo Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PALEXIA è indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore acuto da moderato a severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.
Palexia compresse: come funziona?
Ma come funziona Palexia compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Palexia compresse
Gruppo farmacoterapeutico: analgesici; oppiacei; altri oppiacei Codice ATC: N02AX06
Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo.
Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico. L’ efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato è stata valutata nel corso di studi clinici su pazienti con dolore nocicettivo e neuropatico cronico.
Gli studi in pazienti con artrosi o lombalgia cronica hanno dimostrato un’ efficacia analgesica simile a quella di un forte oppioide di confronto. In uno studio condotto su pazienti affetti da neuropatia diabetica, tapentadolo si differenziava dal placebo usato come confronto.
Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’ uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple o oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell’onda T o dell’onda U).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei farmaci (EMA) ha prorogato l’obbligo di invio dei risultati degli studi sul dolore da moderato a severe, con PALEXIA in tutte le fasce d’età pediatriche. (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso ìn pedìatrìa).
Palexia compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Palexia compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Palexia compresse
Assorbimento
Tapentadolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale di Palexia. La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di PALEXIA è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato.
In seguito a somministrazione di compresse a rilascio prolungato è stato dimostrato un incremento dei valori di AUC proporzionale alle dosi somministrate per tutto il range di dosi terapeutiche (AUC è il principale parametro per indicare l’esposizione al farmaco).
Uno studio multi dose (ogni 6 ore) con dosaggi da 75 a 175 mg di tapentadolo, somministrato come compresse rivestite con film, ha dimostrato un rapporto di accumulo di circa 1.7 per la molecola attiva e fra 1.7 e 2.0 per il principale metabolita tapentadolo-O-glucuronide, determinato dall’intervallo fra le dosi e l’emivita apparente di tapentadolo e del suo metabolita. Le
concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime di trattamento.
Effetto del cibo
Quando compresse rivestite con film sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, del 25% e del 16%. Il Tmax della concentrazione plasmatica era ritardato di 1,5 ore . Basandosi sui dati di efficacia ottenuti durante gli studi di fase II/II, l’effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica.
PALEXIA può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno.
Distribuzione
Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l’organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%.
Metabolismo
Nessuno dei metaboliti contribuisce all’attività analgesica.
Eliminazione
L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale, dopo somministrazione endovena è di 1530 +/- 177 ml/min. L’emivita terminale è in media di 4 ore dopo la somministrazione orale.
Popolazioni particolari Pazienti anziani
In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (età compresa tra i 65 e i 78 65-78 anni), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti.
L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale si è avuto un aumento dell’esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma.
Insufficienza epatica
La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico più accentuato.
Interazioni farmacocinetiche
Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione di fase 2 e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative.
Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti al glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo.
Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.
Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull’assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.
Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.
Palexia compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Palexia compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Palexia compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Palexia compresse: dati sulla sicurezza
Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell’aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato un potenziale rischio carcinogenetico rilevante per l’uomo.
Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò è mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia, sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale a seguito di somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività ?-oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei neonati F1 che subivano un’esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non vi era alcun neurocomportamentale.
L’escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo O- glucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Palexia compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Palexia compresse
Palexia compresse: interazioni
Farmaci sedativi come benzodiazepine e sostanze correlate
L’uso concomitante di oppioidi con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con PALEXIA e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull’apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4.).
Oppioidi con azione mista agonista/antagonista
Occorre cautela nell’associare PALEXIA con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori µ -oppioidi (come pentazocina , nalbufina) o agonisti parziali dei recettori µ -oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.).
PALEXIA può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del re- uptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena.
Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di PALEXIA in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs) e antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti:
mioclono spontaneo
clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi
tremori e iperriflessia
ipertonia e temperatura corporea>38° e clono inducibile.
La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura ed alla gravità dei sintomi.
La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridina difosfato glucuroniltransferase (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con potenti inibitori di questi enzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) possono portare ad un aumento dell’esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato)), in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati.
Il trattamento con PALEXIA va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive
Palexia compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Palexia compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
PALEXIA può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all’inizio del trattamento, ad ogni modifica del dosaggio così come in associazione con l’alcol o con i tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco