Parareg: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Parareg (Cinacalcet Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Parareg (Cinacalcet Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento.

Parareg può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti con carcinoma paratiroideo.

Parareg: come funziona?

Ma come funziona Parareg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Parareg

Categoria farmacoterapeutica: preparati antiparatiroidei. Codice ATC: H05BX01

Meccanismo d’azione

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH). Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH. La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.

La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet. Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2-6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet. In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell’intervallo fra le somministrazioni (ogni 24 ore). Negli studi clinici su Parareg i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell’intervallo tra una dose e la successiva.

Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell’intervallo fra le somministrazioni.

Iperparatiroidismo secondario

Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) e iperparatiroidismo secondario non controllato sottoposti a dialisi sono stati condotti tre studi clinici in doppio cieco e controllati verso placebo della durata di 6 mesi (n = 1136). I dati demografici e le valutazioni basali erano tipici della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario. Le concentrazioni basali di PTH intatto (iPTH) nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo. Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’iPTH, del prodotto calcio-fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi. Nei tre studi, l’endpoint primario (la percentuale di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l]) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet e dal 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. All’incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ≥ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato registrato per qualsiasi livello basale di iPTH. Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.

Le riduzioni dell’iPTH e del prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi. Cinacalcet ha ridotto l’iPTH, il prodotto Ca x P, il calcio e il fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P e a prescindere dalla modalità di dialisi (dialisi peritoneale o emodialisi), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di vitamina D.

La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N-telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea). Esaminando a posteriori i dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.

Studi clinici in pazienti con insufficienza renale cronica ed iperparatiroidismo secondario, non in dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e iperparatiroidismo secondario in dialisi. Non sono state tuttavia ancora stabilite l’efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi. Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi trattati con cinacalcet: ciò potrebbe essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Carcinoma paratiroideo

In uno studio clinico sono stati trattati con cinacalcet 29 pazienti (21 con carcinoma paratiroideo, 8 con iperparatiroidismo primario non trattabile [per insuccesso o controindicazione della terapia chirurgica]) per un periodo di tempo fino a 2 anni (in media 188 giorni). Cinacalcet è stato somministrato a dosi da 30 mg due volte al giomo a 90 mg quattro volte al giomo. L’endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media è diminuita da 14,5 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,6 mmol/l a 3,1 mmol/l). Quindici dei 21 pazienti con carcinoma paratiroideo hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Diminuzioni simili dei livelli di calcemia sono state osservate nei pazienti con iperparatiroidismo primario non trattabile, ma i dati sono troppo limitati per permettere conclusioni riguardanti l’utilità di cinacalcet in questa patologia.


Parareg: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Parareg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Parareg

Dopo somministrazione orale di Parareg, si raggiunge la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet in circa 2-6 ore.

In base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta in soggetti a digiuno pari a circa il 20-25%. La somministrazione di Parareg con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50-80%. Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.

Dopo l’assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un’emivita iniziale di circa 6 ore e un’emivita terminale di 30-40 ore. I livelli di Cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo. La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range posologico da 30 a 180 mg una volta al giomo. L’assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della limitata solubilità. La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo. Il volume di distribuzione è elevato (circa 1000 litri), indicando un’ampia distribuzione. Cinacalcet è legato alle proteine del plasma per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti.

Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet è stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione. L’escrezione renale dei metaboliti è stata la prevalente via di eliminazione della radioattività. Circa l’80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.

Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all’età.

Insufficienza renale: il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale è simile a quello rilevato in volontari sani.

Insufficienza epatica: l’insufficienza epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC media di cinacalcet è stata all’incirca 2 volte più elevata in soggetti con insufficienza moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con insufficienza grave. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave l’emivita media di cinacalcet è più lunga rispettivamente del 33% e del 70%. Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dall’insufficienza epatica. Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso: la clearance di cinacalcet nelle donne potrebbe essere più bassa che negli uomini. Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al sesso.

Bambini e adolescenti: la farmacocinetica di cinacalcet non è stata studiata in pazienti di età < 18 anni.


Parareg: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Parareg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Parareg è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Parareg: dati sulla sicurezza

Cinacalcet non si è dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell’uomo per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (180 mg al giomo). In base ai dati della AUC, la dose non teratogena nel ratto è stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell’uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all’incirca la metà di quelli sopra indicati).

Nelle ratte gravide è stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell’assunzione di alimenti alla dose più elevata. Nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un’ipocalcemia grave. È stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare.

Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno. I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell’ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali sperimentali. Cataratta e opacità del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata. Nei roditori è nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia.

In studi in vitro, i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali KATP sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali. La rilevanza clinica non è nota, tuttavia, la possibilità che cinacalcet agisca su questi target secondari non può essere completamente esclusa.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Parareg: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Parareg

Parareg: interazioni

Effetto di altri medicinali su cinacalcet

Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giomo) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Effetto di cinacalcet su altri medicinali

Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).


Parareg: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Parareg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco