Pubblicità

Parareg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Parareg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

PARAREG

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Ogni compressa contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Ogni compressa contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film (compressa).

30 mg: compresse rivestite con film, ovali, di colore verde chiaro, con la dicitura AMGEN su un lato e 30 sull’altro lato.

60 mg: compresse rivestite con film, ovali, di colore verde chiaro, con la dicitura AMGEN su un lato e 60 sull’altro lato.

90 mg: compresse rivestite con film, ovali, di colore verde chiaro, con la dicitura AMGEN su un lato e 90 sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento.

Parareg può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti con carcinoma paratiroideo.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Per uso orale. Si raccomanda di assumere Parareg durante i pasti o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto insieme agli alimenti (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse devono essere assunte intere e senza essere divise.

Insufficienza epatica: non è necessario modificare la dose iniziale. Parareg deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante la titolazione della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Iperparatiroidismo secondario

Adulti e anziani (> 65 anni): la dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giomo. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) (saggio del paratormone intatto – iPTH), la dose di Parareg deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Parareg. Si raccomanda di fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.

Dopo l’inizio del trattamento con Parareg o dopo una modifica della dose occorre determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all’incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH), il trattamento con Parareg non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto.

Le informazioni concernenti il profilo farmacocinetico e farmacodinamico di cinacalcet sono riportate nel paragrafo 5.1.

Durante la titolazione della dose è necessario misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall’inizio del trattamento con Parareg o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalità, sarà necessario prendere appropriate misure (vedere paragrafo 4.4). La terapia concomitante a base di chelanti del fosfato e/o vitamina D deve essere corretta secondo necessità.

Bambini e adolescenti: nei pazienti di età inferiore a 18 anni la sicurezza e l’efficacia non sono state ancora stabilite.

Carcinoma paratiroideo

Adulti e anziani (> 65 anni): la dose iniziale di Parareg raccomandata nell’adulto è pari a 30 mg due volte al giomo. La dose di Parareg deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giomo, 60 mg due volte al giomo, 90 mg due volte al giomo e 90 mg tre o quattro volte al giomo come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giomo.

Dopo l’inizio del trattamento con Parareg o dopo una modifica della dose occorre determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di Parareg fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con Parareg (vedere paragrafo 5.1).

Bambini e adolescenti: nei pazienti di età inferiore a 18 anni la sicurezza e l’efficacia non sono state ancora stabilite.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pubblicità

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Convulsioni

In tre studi clinici condotti in pazienti con nefropatia cronica (CKD) in dialisi, nel 5% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento Parareg e placebo alla valutazione basale era stata riferita una storia di disturbi di tipo convulsivo. In questi studi, sono state osservate convulsioni nell’1,4% dei pazienti trattati con Parareg e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza.

Ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca

In studi di farmacovigilanza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento di insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si è verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si è verificata insufficienza cardiaca.

Calcio sierico

Il trattamento con Parareg non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità. Poichè cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con CKD sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato Parareg sono stati riscontrati valori di calcemia inferiori a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) nel 4% delle misurazioni effettuate. Per elevare la concentrazione di calcio nel siero in caso di ipocalcemia, è possibile somministrare chelanti del fosfato contenenti calcio, vitamina D e/o correggere le concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica. In caso di persistenza dell’ipocalcemia è necessario ridurre la dose di Parareg o interromperne la somministrazione. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le possibili manifestazioni di ipocalcemia.

Cinacalcet non è indicato nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi. In sperimentazioni cliniche, in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Generali

Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell’osso. Se nei pazienti trattati con Parareg i livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, è necessario ridurre la dose di Parareg e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.

Livelli di testosterone

Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico condotto in pazienti con ERSD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con Parareg e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con Parareg per un periodo di 3 anni.

La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.

Insufficienza epatica

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2-4 volte superiori, Parareg deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Interazioni

È necessario esercitare cautela nella somministrazione di Parareg contemporaneamente a potenti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o del CYP1A2. In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Parareg (vedere paragrafo 4.5).

Si deve usare cautela in caso di concomitante somministrazione di Parareg e medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico. In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

I livelli plasmatici di cinacalcet potrebbero essere più bassi nei fumatori a causa dell’induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare nel corso del trattamento con cinacalcet (vedere paragrafo 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Effetto di altri medicinali su cinacalcet

Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall’enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Parareg potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Parareg inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4).

I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è stata del 36-38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L’effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.

Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giomo) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Effetto di cinacalcet su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dall’enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri Parareg contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo somministrato per l’insufficienza cardiaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).

Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di Parareg qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0 – 4,4) nei metabolizzatori rapidi.

Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).

Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

Midazolam:la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) com midazolam, un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale (2 mg) non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull’embrione e sul feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Parareg deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con Parareg.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Pubblicità

Indice

Iperparatiroidismo secondario

I dati presentati sono stati raccolti in studi controllati che hanno incluso 656 pazienti trattati con Parareg e 470 pazienti che hanno ricevuto placebo per un periodo massimo di 6 mesi.

Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza sono stati la nausea (osservata nel 31% dei pazienti trattati con Parareg e 19% dei pazienti del gruppo placebo) e il vomito (osservato nel 27% dei pazienti trattati con Parareg e 15% dei pazienti del gruppo placebo). La nausea e il vomito erano di entità lieve o moderata e hanno avuto un carattere transitorio nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata soprattutto dalla nausea (1% con placebo e 5% con cinacalcet) e dal vomito (< 1% con placebo e 4% con cinacalcet).

Le reazioni avverse, definite come eventi avversi considerati almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità e segnalate con maggiore frequenza rispetto al placebo negli studi clinici in doppio cieco, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10); comuni (> 1/100, < 1/10); non comuni (> 1/1.000, < 1/100); rare (> 1/10.000, < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000).

Alterazioni del sistema immunitario

Non comuni: reazioni di ipersensibilità.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Comuni: anoressia.

Alterazioni del sistema nervoso

Comuni: capogiri, parestesia.

Non comuni: convulsioni.

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Molto comuni: nausea, vomito.

Non comuni: dispepsia, diarrea.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: rash.

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Comuni: mialgia.

Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Comuni: astenia.

Indagini diagnostiche

Comuni: ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4), riduzione dei livelli di testosterone (vedere paragrafo 4.4).

Carcinoma paratiroideo

Il profilo di sicurezza di Parareg in questa popolazione di pazienti è generalmente sovrapponibile a quello osservato nei pazienti con nefropatia cronica. Le più frequenti reazioni avverse da farmaco in questa popolazione di pazienti sono state nausea e vomito.

Esperienza post-marketing

In studi di farmacovigilanza post-marketing, sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, trattati con cinacalcet.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giomo senza che abbiano causato problemi di sicurezza.

Il sovradosaggio di Parareg può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio è necessario monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poichè cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l’emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: preparati antiparatiroidei. Codice ATC: H05BX01

Meccanismo d’azione

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH). Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH. La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.

La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet. Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2-6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet. In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell’intervallo fra le somministrazioni (ogni 24 ore). Negli studi clinici su Parareg i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell’intervallo tra una dose e la successiva.

Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell’intervallo fra le somministrazioni.

Iperparatiroidismo secondario

Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) e iperparatiroidismo secondario non controllato sottoposti a dialisi sono stati condotti tre studi clinici in doppio cieco e controllati verso placebo della durata di 6 mesi (n = 1136). I dati demografici e le valutazioni basali erano tipici della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario. Le concentrazioni basali di PTH intatto (iPTH) nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo. Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’iPTH, del prodotto calcio-fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi. Nei tre studi, l’endpoint primario (la percentuale di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l]) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet e dal 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo. All’incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ≥ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato registrato per qualsiasi livello basale di iPTH. Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.

Le riduzioni dell’iPTH e del prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi. Cinacalcet ha ridotto l’iPTH, il prodotto Ca x P, il calcio e il fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P e a prescindere dalla modalità di dialisi (dialisi peritoneale o emodialisi), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di vitamina D.

La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N-telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea). Esaminando a posteriori i dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.

Studi clinici in pazienti con insufficienza renale cronica ed iperparatiroidismo secondario, non in dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e iperparatiroidismo secondario in dialisi. Non sono state tuttavia ancora stabilite l’efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi. Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi trattati con cinacalcet: ciò potrebbe essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Pubblicità

Carcinoma paratiroideo

In uno studio clinico sono stati trattati con cinacalcet 29 pazienti (21 con carcinoma paratiroideo, 8 con iperparatiroidismo primario non trattabile [per insuccesso o controindicazione della terapia chirurgica]) per un periodo di tempo fino a 2 anni (in media 188 giorni). Cinacalcet è stato somministrato a dosi da 30 mg due volte al giomo a 90 mg quattro volte al giomo. L’endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media è diminuita da 14,5 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,6 mmol/l a 3,1 mmol/l). Quindici dei 21 pazienti con carcinoma paratiroideo hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Diminuzioni simili dei livelli di calcemia sono state osservate nei pazienti con iperparatiroidismo primario non trattabile, ma i dati sono troppo limitati per permettere conclusioni riguardanti l’utilità di cinacalcet in questa patologia.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale di Parareg, si raggiunge la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet in circa 2-6 ore.

In base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta in soggetti a digiuno pari a circa il 20-25%. La somministrazione di Parareg con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50-80%. Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.

Dopo l’assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un’emivita iniziale di circa 6 ore e un’emivita terminale di 30-40 ore. I livelli di Cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo. La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range posologico da 30 a 180 mg una volta al giomo. L’assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della limitata solubilità. La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo. Il volume di distribuzione è elevato (circa 1000 litri), indicando un’ampia distribuzione. Cinacalcet è legato alle proteine del plasma per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti.

Cinacalcet viene metabolizzato da diversi enzimi, soprattutto dal CYP3A4 e dal CYP1A2 (il contributo del CYP1A2 non è stato ancora caratterizzato clinicamente). I principali metaboliti circolanti sono inattivi.

I dati in vitro mostrano che cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6, ma alle concentrazioni raggiunte con dosi terapeutiche non inibisce altri enzimi CYP inclusi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 o gli induttori del CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet è stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione. L’escrezione renale dei metaboliti è stata la prevalente via di eliminazione della radioattività. Circa l’80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.

Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all’età.

Insufficienza renale: il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale è simile a quello rilevato in volontari sani.

Insufficienza epatica: l’insufficienza epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, la AUC media di cinacalcet è stata all’incirca 2 volte più elevata in soggetti con insufficienza moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con insufficienza grave. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave l’emivita media di cinacalcet è più lunga rispettivamente del 33% e del 70%. Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dall’insufficienza epatica. Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con insufficienza epatica non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso: la clearance di cinacalcet nelle donne potrebbe essere più bassa che negli uomini. Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al sesso.

Bambini e adolescenti: la farmacocinetica di cinacalcet non è stata studiata in pazienti di età < 18 anni.

Fumo: la clearance di cinacalcet è più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente a causa dell’induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2. Il fatto che un paziente inizi o smetta di fumare potrebbe influenzare i livelli plasmatici di cinacalcet e rendere pertanto necessaria una correzione della dose.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Cinacalcet non si è dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell’uomo per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (180 mg al giomo). In base ai dati della AUC, la dose non teratogena nel ratto è stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell’uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all’incirca la metà di quelli sopra indicati).

Nelle ratte gravide è stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell’assunzione di alimenti alla dose più elevata. Nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un’ipocalcemia grave. È stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare.

Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno. I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell’ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali sperimentali. Cataratta e opacità del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata. Nei roditori è nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia.

In studi in vitro, i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali KATP sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali. La rilevanza clinica non è nota, tuttavia, la possibilità che cinacalcet agisca su questi target secondari non può essere completamente esclusa.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

– Amido di mais pregelatinizzato.

– Cellulosa microcristallina.

– Povidone.

– Crospovidone.

Magnesio stearato.

– Silice colloidale anidra.

Rivestimento della compressa

– Cera carnauba.

– Opadry II verde: (lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio biossido [E171], glicerolo triacetato, indigotina [E132], ossido di ferro giallo [E172]).

– Opadry chiaro: (ipromellosa, macrogol).

– Opacode nero.

Inchiostro di stampa

– Gomma lacca.

– Ossido di ferro nero [E172].

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

Pubblicità

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Blister: 4 anni.

Flacone: 4 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in Aclar/PVC/PVAc/alluminio contenente 14 compresse. Confezioni da 1 blister (14 compresse), 2 blister (28 compresse) o 6 blister (84 compresse).

Flacone in polietilene ad alta densità con elemento contenente materiale essiccante, spirale in poliestere e coperchio di sicurezza per bambini in polipropilene con chiusura interna per induzione, confezionato in una scatola di cartone. Ciascun flacone contiene 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Dompé Biotec S.p.A. - Via San Martino 12 - I-20122 Milano - Italia

Pubblicità

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/04/293/001 - A.I.C. n. 036719019

EU/1/04/293/002 - A.I.C. n. 036719021

EU/1/04/293/003 - A.I.C. n. 036719033

EU/1/04/293/004 - A.I.C. n. 036719045

EU/1/04/293/005 - A.I.C. n. 036719058

EU/1/04/293/006 - A.I.C. n. 036719060

EU/1/04/293/007 - A.I.C. n. 036719072

EU/1/04/293/008 - A.I.C. n. 036719084

EU/1/04/293/009 - A.I.C. n. 036719096

EU/1/04/293/010 - A.I.C. n. 036719108

EU/1/04/293/011 - A.I.C. n. 036719110

EU/1/04/293/012 - A.I.C. n. 036719122

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

22 Ottobre 2004

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

17 Marzo 2008

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *