Parsabiv (Etelcalcetide Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Parsabiv (Etelcalcetide Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Parsabiv è indicato per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (SHPT) in pazienti adulti con malattia renale cronica (CKD) in emodialisi.
Parsabiv: come funziona?
Ma come funziona Parsabiv? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Parsabiv
Categoria farmacoterapeutica: omeostasi del calcio, agenti anti-paratiroidei. Codice ATC: H05BX04
Meccanismo d’azione
Il recettore sensibile al calcio sulla superficie della cellula principale della ghiandola paratiroidea è il principale regolatore della secrezione di PTH. Etelcalcetide è un agente calciomimetico peptidico sintetico che riduce la secrezione di PTH attraverso il legame e l’attivazione del recettore sensibile al calcio. La riduzione del PTH è associata a un calo concomitante dei livelli sierici di calcio e fosfato.
Effetti farmacodinamici
In seguito ad una singola somministrazione di 5 mg di etelcalcetide mediante bolo endovenoso, i livelli di PTH si sono abbassati rapidamente nell’arco di 30 minuti e si sono mantenuti bassi al massimo per 1 ora, prima di tornare al basale. L’entità e la durata della riduzione del PTH sono
aumentate con l’aumentare della dose. La riduzione dei livelli di PTH era correlata alle concentrazioni plasmatiche di etelcalcetide nei pazienti emodializzati. L’effetto di riduzione dei livelli di PTH è stato mantenuto per tutti i 6 mesi del dosaggio quando etelcalcetide è stato somministrato mediante bolo endovenoso 3 volte a settimana.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi controllati verso placebo
Due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6 mesi sono stati condotti su pazienti affetti da SHPT con CKD sottoposti a emodialisi 3 volte a settimana (n = 1.023).
Ai pazienti è stato somministrato Parsabiv o placebo ad una dose iniziale di 5 mg 3 volte a settimana al termine dell’emodialisi, la quale è stata titolata ogni 4 settimane fino alla settimana 17 fino a una dose massima di 15 mg 3 volte a settimana, per raggiungere il livello target di PTH ? 300 pg/mL.
La dose settimanale mediana di Parsabiv durante il periodo di valutazione dell’efficacia (EAP) era
di 20,4 mg (6,8 mg per somministrazione). I pazienti con livelli più bassi di PTH durante lo screening generalmente hanno richiesto dosi inferiori (dosi settimanali mediane di 15,0 mg, 21,4 mg e 27,1 mg rispettivamente per i pazienti con livelli di PTH durante lo screening < 600 pg/mL, tra 600 e
? 1.000 pg/mL, e > 1.000 pg/mL). I pazienti sono stati mantenuti con una concentrazione stabile di calcio nel dializzato ? 2,25 meq/L.
L’endpoint primario di ciascuno studio era la percentuale di pazienti con riduzione del PTH > 30% rispetto al basale durante l’EAP (EAP, definito come il periodo dalla settimana 20 alla settimana 27 compresa). Gli endpoint secondari erano la percentuale di pazienti con PTH medio ? 300 pg/mL durante l’EAP e la variazione percentuale rispetto al basale di PTH, cCa sierico, fosfato e prodotto calcio-fosfato (Ca x P) durante l’EAP.
Le caratteristiche demografiche e al basale erano simili tra i due gruppi di ciascuno studio. L’età media dei pazienti nei 2 studi era di 58,2 (range 21-93) anni. Le concentrazioni medie (ES) di PTH al basale nei 2 studi erano di 846,9 (21,8) pg/mL e 835,9 (21,0) pg/mL rispettivamente per il gruppo
trattato con Parsabiv e per il gruppo placebo, e il 21% circa dei soggetti arruolati nei 2 studi presentava un PTH al basale > 1.000 pg/mL. La durata media dell’emodialisi prima dell’ingresso nello studio era di 5,4 anni e il 68% dei pazienti assumeva steroli della vitamina D all’ingresso nello studio, con assunzione di chelanti del fosforo da parte dell’83% dei soggetti.
Entrambi gli studi hanno dimostrato che Parsabiv riduce il PTH, mentre abbassa calcio, fosfato e Ca x P. I risultati di tutti gli endpoint primari e secondari sono stati statisticamente significativi e i risultati si sono rivelati coerenti in entrambi gli studi, come mostrato nella tabella 2.
Tabella 2: Effetti di Parsabiv su PTH, calcio sierico corretto, fosfato e Ca x P negli studi controllati verso placebo della durata di 6 mesi
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Parsabiv (N = 254) | Placebo (N = 254) | Parsabiv (N = 255) | Placebo (N = 260) | |
| PTH | ||||
|
Pazienti con riduzione del PTH > 30% durante l’EAP, n (%) |
188 (74,0)a | 21 (8,3) | 192 (75,3)a | 25 (9,6) |
|
Pazienti con PTH ? 300 pg/mL durante l’EAP, n (%) |
126 (49,6)a | 13 (5,1) | 136 (53,3)a | 12 (4,6) |
|
Variazione percentuale media durante l’EAP, % (ES) |
-55,11 (1,94)a | 13,00 (2,81) | -57,39 (1,91)a | 13,72 (2,50) |
|
Calcio sierico corretto Variazione percentuale media durante l’EAP, % (ES) |
-7,29 (0,53)a | 1,18 (0,29) | -6,69 (0,55)a | 0,58 (0,29) |
|
Fosfato Variazione percentuale media durante l’EAP, % (ES) |
-7,71 (2,16)b | -1,31 (1,42) | -9,63 (1,61)a | -1,60 (1,42) |
|
Ca x P Variazione percentuale media durante l’EAP, % (ES) |
-14,34 (2,06)a | -0,19 (1,44) | -15,84 (1,57)a | -1,06 (1,42) |
a p < 0,001 verso placebo
b p = 0,003 verso placebo
Parsabiv ha ridotto il PTH indipendentemente da PTH al basale, durata della dialisi e assunzione
o meno di steroli della vitamina D da parte dei pazienti. I pazienti con livelli più bassi di PTH durante lo screening avevano maggiori probabilità di raggiungere livelli di PTH ? 300 pg/mL durante l’EAP.
Parsabiv è stato associato a riduzioni di marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea e telopeptide C-terminale del collagene di tipo I) e del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (endpoint esploratori) al termine dello studio (settimana 27) rispetto al placebo.
Studio controllato verso trattamento attivo
In uno studio in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, della durata di 6 mesi, l’efficacia e la sicurezza di Parsabiv sono state messe a confronto con quelle di cinacalcet in 683 pazienti affetti da SHPT con CKD in emodialisi. Il regime posologico di Parsabiv era simile a quello utilizzato negli studi controllati verso placebo (dose iniziale di 5 mg titolata ogni 4 settimane con incrementi da
2,5 mg a 5 mg fino a un massimo di 15 mg 3 volte alla settimana). La dose iniziale di cinacalcet era di 30 mg al giorno, titolata ogni 4 settimane con incrementi di 30 mg o di 60 mg in occasione dell’ultima titolazione fino a una dose massima di 180 mg al giorno, attenendosi alle informazioni prescrittive di cinacalcet. La dose settimanale mediana di Parsabiv durante l’EAP era di 15,0 mg
(5,0 mg per somministrazione) e quella di cinacalcet era di 360,0 mg (51,4 mg per somministrazione). L’endpoint primario era la non inferiorità in termini di percentuale di pazienti con riduzione del valore medio di PTH > 30% rispetto al basale durante l’EAP (settimane dalla 20 alla 27). I principali endpoint secondari erano la percentuale di pazienti con riduzioni > 50% e > 30% del valore medio
di PTH rispetto al basale durante l’EAP e il numero medio di giorni di vomito o nausea alla settimana nelle prime 8 settimane, valutati in sequenza in termini di superiorità. Le concentrazioni medie (ES) di PTH al basale erano 1.092,12 (33,8) e 1.138,71 (38,2) pg/mL rispettivamente per il gruppo trattato con Parsabiv e per quello trattato con cinacalcet. Le caratteristiche demografiche e le altre caratteristiche al basale erano simili a quelle degli studi controllati verso placebo.
Parsabiv si è dimostrato non inferiore a cinacalcet per quanto riguarda l’endpoint primario ed è risultato superiore a cinacalcet per quanto riguarda gli endpoint secondari di percentuale di pazienti con una riduzione > 30% del valore medio di PTH rispetto al basale durante l’EAP (68,2% Parsabiv verso 57,7% cinacalcet; p = 0,004); e percentuale di pazienti con una riduzione > 50% del valore medio di PTH rispetto al basale durante l’EAP (52,4% Parsabiv verso 40,2% cinacalcet; p = 0,001). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda
l’endpoint secondario relativo alla valutazione del numero medio di giorni di vomito o nausea alla settimana nelle prime 8 settimane.
Studio di “passaggio”
I risultati di uno studio in cui sono state valutate le variazioni dei livelli sierici di calcio corretto,
al momento del passaggio da cinacalcet a Parsabiv, hanno mostrato che il trattamento con Parsabiv, a una dose iniziale di 5 mg, può essere iniziato in modo sicuro dopo 7 giorni dall’interruzione del trattamento con cinacalcet, purché il livello di calcio sierico corretto sia ? 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).
Studio di estensione in aperto
Uno studio di estensione a braccio singolo della durata di 52 settimane degli studi controllati verso placebo e di “passaggio” descritti sopra è stato condotto su 891 pazienti affetti da SHPT con CKD in emodialisi per caratterizzare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Parsabiv. Tutti i soggetti hanno ricevuto Parsabiv a una dose iniziale di 5 mg 3 volte a settimana. La dose di Parsabiv poteva essere titolata alle settimane 5, 9, 17, 25, 33, 41 e 49 fino a una dose massima di 15 mg per raggiungere livelli target di PTH ? 300 pg/mL mantenendo le concentrazioni sieriche di cCa.
Al termine delle 52 settimane, Parsabiv non è risultato associato a nuovi risultati di sicurezza e ha dimostrato di mantenere l’effetto del trattamento, come evidenziato da una riduzione dei livelli di PTH predialisi > 30% rispetto al basale in 2/3 dei pazienti. Parsabiv ha inoltre abbassato i livelli di PTH predialisi a ? 300 pg/mL in più del 50% dei pazienti e ha ridotto il valore medio di PTH, cCa, cCa x P e fosfato rispetto al basale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Parsabiv in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’iperparatiroidismo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Parsabiv: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Parsabiv, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Parsabiv
Distribuzione
Nel modello farmacocinetico di popolazione, il volume di distribuzione allo stato stazionario era all’incirca di 796 L. Etelcalcetide si lega prevalentemente all’albumina plasmatica mediante legame covalente reversibile. Il legame non covalente di etelcalcetide alle proteine plasmatiche è basso con un rapporto della frazione libera di 0,53. Il rapporto tra le concentrazioni di [14C]-etelcalcetide nel sangue e quelle plasmatiche è approssimativamente pari a 0,6.
Biotrasformazione
Eliminazione
La somministrazione endovenosa per 3 volte alla settimana alla fine di una sessione di emodialisi è risultata in un’emivita effettiva compresa tra 3 e 5 giorni. Etelcalcetide viene eliminato rapidamente nei soggetti con funzionalità renale nella norma, mentre in pazienti affetti da CKD che richiedono l’emodialisi è stato eliminato prevalentemente mediante emodialisi. Etelcalcetide è stato eliminato in modo efficace con un valore di clearance di emodialisi di 7,66 L/ora. In seguito a una singola dose di
etelcalcetide radiomarcato in pazienti affetti da CKD con HPT secondario in emodialisi, il 60% circa di [14C]-etelcalcetide somministrato è stato rinvenuto nel dializzato e il 7% circa nelle urine e nelle feci raccolte in un periodo di 175 giorni. La variabilità tra soggetti della clearance sistemica nella popolazione di pazienti è all’incirca del 70%.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica di etelcalcetide è lineare e non varia nel corso del tempo in seguito a dosi endovenose singole (5-60 mg) e multiple (2,5-20 mg) in pazienti affetti da CKD con HPT secondario in emodialisi. In seguito alla somministrazione endovenosa 3 volte a settimana al termine di ciascuna sessione di emodialisi della durata di 3-4 ore nei pazienti affetti da CKD, i livelli plasmatici di etelcalcetide hanno raggiunto quasi lo stato stazionario 4 settimane dopo la somministrazione con un rapporto di accumulo osservato di 2-3 volte.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici su etelcalcetide in pazienti con compromissione renale da lieve a grave. La farmacocinetica di etelcalcetide è stata caratterizzata in pazienti affetti da CKD in emodialisi. Etelcalcetide è destinato a pazienti affetti da CKD in emodialisi.
Compromissione epatica
Non è stato eseguito alcuno studio specifico su pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo, genere, età ed etnia
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate a peso corporeo, genere, età o etnia nei pazienti adulti studiati.
Parsabiv: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Parsabiv agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Parsabiv è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Parsabiv: dati sulla sicurezza
L’effetto farmacologico atteso di riduzione di PTH e calcio nel sangue è stato osservato in studi sugli animali a livelli di esposizione clinici. Sono state riscontrate riduzioni del calcio sierico associate
a tremore, convulsioni ed eventi legati allo stress a livelli di esposizione clinici. Tutti gli effetti sono risultati reversibili al termine del trattamento.
Etelcalcetide si è dimostrato mutageno in alcuni ceppi di batteri (Ames), ma non è risultato genotossico nei test di genotossicità su mammiferi in vitro e in vivo e, pertanto, è considerato non genotossico negli esseri umani. Negli studi di carcinogenicità su topi e ratti, non sono stati riscontrati tumori correlati a etelcalcetide fino a un’esposizione pari a 0,4 volte i livelli di esposizione clinici.
Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile quando etelcalcetide è stato somministrato a ratti a livelli di esposizione fino a 1,8 volte i livelli di esposizione clinici raggiunti nei pazienti trattati con etelcalcetide alla dose di 15 mg 3 volte a settimana.
Non sono stati riscontrati effetti sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli esposti a livelli fino a 1,8-4,3 volte i livelli di esposizione clinici durante l’organogenesi. In uno studio sullo sviluppo
pre- e post-natale condotto sui ratti sono stati osservati un aumento minimo della mortalità perinatale della prole, ritardo nel parto e riduzioni transitorie della crescita post-natale associate a tossicità materna di ipocalcemia, tremore e riduzioni del peso corporeo e del consumo di cibo a 1,8 volte
i livelli di esposizione clinici.
Studi condotti sui ratti hanno mostrato che [14C]-etelcalcetide viene escreto nel latte a concentrazioni simili a quelle plasmatiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Parsabiv: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Parsabiv
Parsabiv: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non vi è un rischio noto di interazione farmacocinetica con etelcalcetide.
La co-somministrazione in concomitanza di Parsabiv con altri medicinali noti per abbassare i livelli sierici di calcio può determinare un aumento del rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con Parsabiv non deve essere somministrato cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).
Parsabiv: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Parsabiv: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Parsabiv non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, alcune possibili manifestazioni di ipocalcemia possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.4).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco