Primesin (Fluvastatina Sodica): sicurezza e modo d’azione
Primesin (Fluvastatina Sodica) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Dislipidemia
Trattamento, in aggiunta alla dieta, dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia di tipo misto in adulti quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (come per es. esercizio fisico, riduzione di peso) non è adeguata.
Prevenzione secondaria della cardiopatia coronarica
Prevenzione secondaria di eventi cardiaci maggiori in adulti con cardiopatia coronarica dopo interventi coronarici percutanei (vedere paragrafo 5.1).
Primesin: come funziona?
Ma come funziona Primesin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Primesin
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Codice ATC: C10A A04.
La fluvastatina, un’agente ipolipemizzante di completa sintesi chimica, è un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi, responsabile della conversione di HMG-CoA a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello epatico ed è principalmente un racemo di due eritro-enantiomeri, uno dei quali è responsabile dell’attività farmacologica. L’inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo negli epatociti, il che stimola la sintesi dei recettori per le LDL e di conseguenza incrementa la captazione delle LDL stesse. Il risultato finale di questi meccanismi è una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo.
Primesin 20 mg e 40 mg capsule rigide/Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato riduce i livelli di Ctotale, C-LDL, Apo B e trigliceridi ed aumenta i livelli di C-HDL in pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia di tipo misto.
In 12 studi controllati verso placebo condotti in pazienti con iperlipoproteinemia di Tipo IIa o IIb, Primesin è stato somministrato da solo a 1.621 pazienti con dosaggi giornalieri di 20 mg, 40 mg e 80 mg (40 mg due volte al giomo) per almeno 6 settimane. Nell’analisi alla settimana 24, i dosaggi giornalieri di 20 mg, 40 mg e 80 mg hanno portato a riduzioni dose-correlate del C-totale, C-LDL, Apo B e dei trigliceridi e incrementi del C-HDL (vedere Tabella 2).
Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato è stato somministrato a più di 800 pazienti nell’ambito di tre studi registrativi con durata del trattamento con il farmaco attivo di 24 settimane ed è stato confrontato con Primesin 40 mg una o due volte al giomo. Somministrato in singola dose giornaliera di 80 mg, Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato ha ridotto significativamente il C-totale, C-LDL, trigliceridi (TG) e Apo B (vedere Tabella 2).
La risposta terapeutica è chiaramente dimostrata entro due settimane e una risposta massima è raggiunta entro quattro settimane. Dopo quattro settimane di terapia, la riduzione media del C-LDL è stata del 38% e alla settimana 24 (endpoint) la riduzione media del C-LDL è stata del 35%. Sono stati osservati anche incrementi significativi del C-HDL.
Tabella 2 Modifica percentuale media dei parametri lipidici alla settimana 24 rispetto al basale Studi controllati verso placebo (Primesin 20 mg e 40 mg capsule rigide) e studi controllati verso attivo (Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato)
| C-totale | TG | C-LDL | Apo B | C-HDL | ||||||
| Dosaggio | N | % Δ | N | % Δ | N | % Δ | N | % Δ | N | % Δ |
| Tutti i pazienti | ||||||||||
| Primesin 20 mg¹ | 747 | -17 | 747 | -12 | 74 | -22 | 11 | -19 | 74 | +3 |
| Primesin 40 mg¹ | 748 | -19 | 748 | -14 | 74 | -25 | 12 | -18 | 74 | +4 |
| Primesin 40 mg due volte al giorno¹ | 257 | -27 | 257 | -18 | 25 | -36 | 23 | -28 | 25 | +6 |
| Primesin 80 mg² | 750 | -25 | 750 | -19 | 74 | -35 | 74 | -27 | 75 | +7 |
| TG al basale ≥ 200 mg/dl | ||||||||||
| Primesin 20 mg¹ | 148 | -16 | 148 | -17 | 14 | -22 | 23 | -19 | 14 | +6 |
| Primesin 40 mg¹ | 179 | -18 | 179 | -20 | 17 | -24 | 47 | -18 | 17 | +7 |
| Primesin 40 mg due volte al giorno¹ | 76 | -27 | 76 | -23 | 76 | -35 | 69 | -28 | 76 | +9 |
| Primesin 80 mg² | 239 | -25 | 239 | -25 | 23 | -33 | 23 | -27 | 23 | +11 |
¹ Dati per Primesin da 12 studi controllati verso placebo
² Dati per Primesin compressa a rilascio prolungato da 80 mg da tre studi controllati della durata di 24 settimane
Nello studio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), l’effetto della fluvastatina sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in pazienti di sesso maschile e femminile (da 35 a 75 anni) con malattia coronarica e livelli basali di C-LDL da 3,0 a 4,9 mmol/l (da 115 a 190 mg/dl). In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato, 429 pazienti sono stati trattati con fluvastatina 40 mg/die o con placebo. Gli angiogrammi coronarici quantitativi sono stati valutati al basale e dopo 2,5 anni di trattamento e su 429 pazienti ne sono stati valutati 340. Il trattamento con fluvastatina ha rallentato la progressione delle lesioni aterosclerotiche coronariche di 0,072 mm (intervalli di confidenza del 95% per la differenza di trattamento da -0,1222 a -0,022 mm) durante i 2,5 anni, misurata come modifica del diametro minimo del lume interno (fluvastatina -0,028 mm vs placebo -0,100 mm). Non è stata dimostrata alcuna correlazione diretta tra le evidenze angiografiche e il rischio di eventi cardiovascolari.
Nello studio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l’effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci maggiori (MACE; cioè morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione coronarica) è stato valutato in pazienti con cardiopatia coronarica che erano già stati sottoposti con successo ad un primo intervento coronarico percutaneo. Lo studio comprendeva pazienti maschi e femmine (da 18 a 80 anni) e con livelli basali di C-totale compresi tra 3,5 e 7,0 mmol/l (da 135 a 270 mg/dl).
In questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, la fluvastatina (n=844), somministrata a 80 mg al giomo per 4 anni, ha significativamente ridotto il rischio del primo MACE del 22% (p = 0,013) in confronto al placebo (n=833). L’endpoint primario MACE si è verificato nel 21,4% dei pazienti trattati con fluvastatina rispetto al 26,7% dei pazienti trattati con placebo (differenza in rischio assoluto: 5,2%; 95% IC: 1,1 a 9,3). Tali effetti benefici sono stati particolarmente evidenti in pazienti con diabete mellito e in pazienti con malattia multivasale.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
La sicurezza e l’efficacia di Primesin 20 mg e 40 mg capsule rigide e Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e 16 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in 2 studi clinici non controllati, in aperto della durata di 2 anni. Sono stati trattati con fluvastatina 114 pazienti (66 ragazzi e 48 ragazze) ai quali è stato somministrato Primesin capsule (da 20 mg/die a 40 mg due volte al giomo) o Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giomo, con un regime di titolazione della dose basatosi sui valori di C-LDL.
Nel primo studio sono stati arruolati 29 maschi in età prepubere, di età compresa tra 9 e 12 anni, che avevano un livello di C-LDL> 90° percentile in base all’età ed un genitore con ipercolesterolemia primaria e storia familiare di cardiopatia ischemica precoce o xantomi tendinei. La media basale di C-LDL era 226 mg/dl, equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 137-354 mg/dl, equivalente a 3,6-9,2 mmol/l). Tutti i pazienti avevano iniziato con Primesin capsule da 20 mg una volta al giomo, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane a 40 mg al giomo e quindi a 80 mg al giomo (40 mg due volte al giomo) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL compreso tra 96,7 e 123,7 mg/dl (da 2,5 mmol/l a 3,2 mmol/l).
Nel secondo studio sono stati arruolati 85 pazienti maschi e femmine, di età compresa tra 10 e 16 anni, con C-LDL > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o C-LDL > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) ed uno o più fattori di rischio di cardiopatia coronarica, o C-LDL > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) ed un accertato difetto del recettore LDL. La media basale di C-LDL era 225 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (intervallo: 148-343 mg/dl equivalente a 3,8-8,9 mmol/l). Tutti i pazienti avevano iniziato con Primesin capsule 20 mg una volta al giomo, con aggiustamenti della dose ogni 6 settimane a 40 mg al giomo e quindi a 80 mg al giomo (compressa a rilascio prolungato da 80 mg di Primesin) con l’obiettivo di raggiungere un valore di C-LDL < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pazienti erano in età puberale o postpuberale (n=69 valutati per l’efficacia).
Nel primo studio (in ragazzi prepuberi), dosi giornaliere di Primesin comprese tra 20 e 80 mg avevano diminuito i livelli plasmatici di C-totale e di C-LDL rispettivamente del 21% e del 27%. Il valore medio raggiunto di C-LDL è stato 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (intervallo: 74-336 mg/dl, equivalente a 1,9-8,7 mmol/l). Nel secondo studio (in ragazze e ragazzi in età puberale o postpuberale), dosi giornaliere di Primesin comprese tra 20 e 80 mg avevano diminuito i livelli plasmatici di C-totale e di C-LDL rispettivamente del 22% e 28%. Il valore medio raggiunto di C-LDL è stato 159 mg/dl equivalente a 4,1 mmol/l (intervallo: 90-295 mg/dl equivalente a 2,3-7,6 mmol/l).
In entrambi gli studi, la maggioranza dei pazienti (83% nel primo studio e 89% nel secondo studio) sono stati titolati alla dose massima giornaliera di 80 mg. All’endpoint dello studio, dal 26 al 30% dei pazienti di entrambi gli studi avevano raggiunto l’obiettivo prefissato di valori di C-LDL < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
Primesin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Primesin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Primesin
Assorbimento
La fluvastatina è assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale di una soluzione a volontari a digiuno. Dopo somministrazione orale di Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato, la velocità di assorbimento della fluvastatina è del 60% circa inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina è aumentato di circa 4 ore. A stomaco pieno, la velocità di assorbimento della sostanza è ridotta.
Distribuzione
La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che è anche il principale organo per il suo metabolismo. La biodisponibilità assoluta, valutata dalle concentrazioni ematiche sistemiche, è del 24%. Il volume apparente di distribuzione (Vz/f) è di 330 litri. Più del 98% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche e questo legame non è influenzato né dalle concentrazioni di fluvastatina, né da quelle di warfarin, acido salicilico o gliburide.
Biotrasformazione
Eliminazione
Dopo somministrazione di 3H-fluvastatina a volontari sani, l’escrezione della radioattività è di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattività totale escreta. La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell’uomo è di 1,8 ± 0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche in condizioni di "steady state" non evidenziano fenomeni di accumulo di fluvastatina a seguito della somministrazione di 80 mg al giomo. Dopo somministrazione orale di 40 mg di Primesin, l’emivita terminale di fluvastatina è di 2,3 ± 0,9 ore.
Caratteristiche dei pazienti
Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda dell’età né del sesso. Tuttavia, nelle donne e negli anziani si è osservata una maggiore risposta al trattamento. Poiché la fluvastatina è eliminata principalmente per via biliare ed è soggetta ad un significativo metabolismo presistemico, esiste la possibilità di un accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei bambini.
Primesin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Primesin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Primesin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Primesin: dati sulla sicurezza
Gli studi convenzionali, compresi studi di safety pharmacology, genotossicità, tossicità a dosi ripetute, carcinogenicità e tossicità della riproduzione non indicano altri rischi per il paziente se non quelli previsti a causa del meccanismo d’azione farmacologico. Negli studi di tossicità sono state rilevate diverse alterazioni, comuni agli inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi. Sulla base delle osservazioni cliniche, sono già raccomandati esami di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). L’ulteriore tossicità osservata nell’animale era non rilevante per l’uso nell’uomo o si manifestava a livelli di esposizione sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico. Malgrado le considerazioni teoriche sul ruolo del colesterolo sullo sviluppo embriofetale, gli studi nell’animale non hanno suggerito un potenziale embriotossico e teratogeno di fluvastatina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Primesin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Primesin
Primesin: interazioni
Fibrati e niacina
L’assunzione concomitante di fluvastatina e bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della fluvastatina o dell’altro agente ipolipemizzante. Poiché si è osservato un rischio maggiore di miopatia e/o rabdomiolisi in pazienti in trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione a una qualsiasi di queste molecole, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante deve essere valutato attentamente e queste associazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Colchicina
Con la somministrazione concomitante di colchicina sono stati riportati in casi isolati miotossicità, compresi dolore e debolezza muscolare e rabdomiolisi. Il beneficio e il rischio del trattamento concomitante deve essere valutato attentamente e queste associazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Ciclosporina
Studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilità della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non viene aumentata in modo clinicamente significativo in pazienti in terapia stabilizzata con ciclosporinaI risultati ottenuti da un altro studio clinico in cui Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) veniva somministrato a pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia stabile con ciclosporina, dimostrano che l’esposizione a fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) venivano aumentate di 2 volte rispetto ai valori ottenuti su soggetti sani. Sebbene questi aumenti dei livelli di fluvastatina non fossero clinicamente significativi, si raccomanda cautela nell’utilizzo di tale associazione. Quando associata a ciclosporina, la dose iniziale e di mantenimento di fluvastatina deve essere la più bassa possibile.
Sia Primesin capsule (40 mg di fluvastatina) che Primesin 80 mg compresse a rilascio prolungato (80 mg di fluvastatina) non hanno avuto alcun effetto sulla biodisponibilità della ciclosporina in caso di somministrazione concomitante.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Nei volontari sani, la somministrazione di fluvastatina e di warfarin (dose singola) non ha influenzato negativamente i livelli plasmatici di warfarin ed il tempo di protrombina, in confronto alla somministrazione di warfarin da solo.
Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi isolati di episodi di sanguinamento e/o incrementi del tempo di protrombina, in pazienti in trattamento contemporaneo con fluvastatina e warfarin o altri derivati cumarinici. Nei pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina quando si inizia, si interrompe il trattamento con fluvastatina o quando se ne varia il dosaggio.
Rifampicina
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani, pretrattati con rifampicina (rifampin), ha comportato una riduzione della biodisponibilità della fluvastatina di circa il 50%. Sebbene attualmente non esistano evidenze cliniche che supportino un’alterazione dell’efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es. nella terapia della tubercolosi) può essere giustificato un adeguato aggiustamento della dose di fluvastatina, per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici.
Antidiabetici orali
Per i pazienti in terapia con sulfaniluree per via orale (glibenclamide (gliburide), tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito (tipo 2) non insulino-dipendente (NIDDM), l’aggiunta di fluvastatina non ha indotto variazioni clinicamente significative del controllo glicemico. In pazienti con NIDDM trattati con glibenclamide (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giomo per 14 giorni) ha aumentato la Cmax media, l’AUC ed il t½ della glibenclamide di circa il 50%, 69% e 121% rispettivamente.
La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giomo) ha aumentato la Cmax media e l’AUC della fluvastatina rispettivamente del 44% e del 51%. In questo studio non si sono verificate modifiche dei livelli di glucosio, insulina e C-peptide. Tuttavia i pazienti in terapia concomitante con glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono continuare ad essere adeguatamente monitorati quando la dose di fluvastatina viene aumentata a 80 mg al giomo.
Sequestranti degli acidi biliari
La fluvastatina deve essere assunta almeno 4 ore dopo l’assunzione della resina (per es. colestiramina) per evitare un’interazione significativa dovuta al legame del farmaco con la resina.
Fluconazolo
La somministrazione di fluvastatina a volontari sani pretrattati con fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha comportato un aumento dell’esposizione a fluvastatina e della concentrazione di picco di fluvastatina di circa l’84% e del 44%. Sebbene non vi siano evidenze cliniche che il profilo di sicurezza di fluvastatina sia stato alterato in pazienti pretrattati con fluconazolo per 4 giorni, si deve prestare cautela quando fluvastatina viene somministrata in associazione con fluconazolo.
Antagonisti dei recettori H2 per l’istamina ed inibitori della pompa protonica
L’assunzione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento della biodisponibilità della fluvastatina, che tuttavia non è di rilevanza clinica.
Fenitoina
L’entità complessiva delle variazioni dei valori farmacocinetici della fenitoina durante la somministrazione contemporanea con fluvastatina è relativamente modesta e clinicamente non significativa. Di conseguenza è sufficiente il monitoraggio routinario dei livelli plasmatici di fenitoina durante la somministrazione contemporanea con fluvastatina.
Farmaci cardiovascolari
Quando la fluvastatina è somministrata in concomitanza con propranololo, digossina, losartan, clopidogrel o amlodipina non si verificano interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. In base ai dati di farmacocinetica non sono richiesti controlli o aggiustamenti della dose quando la fluvastatina è somministrata contemporaneamente a questi farmaci.
Succo di pompelmo
Primesin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Primesin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco