Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione (Immunoglobulina Umana Normale): sicurezza e modo d’azione
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione (Immunoglobulina Umana Normale) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:
Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con alterata produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4).
Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e con insufficienza anticorpale specifica accertata (PSAF)*, o livelli sierici di IgG <4 g/l
* PSAF = incapacità ad incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico.
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:
Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica.
Sindrome di Guillain-Barré.
Morbo di Kawasaki.
Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP). Esistono solo esperienze limitate sull’uso delle immunoglobuline endovenose nei bambini con CIDP.
Neuropatia motoria multifocale (MMN).
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, per somministrazione endovascolare, codice ATC: J06BA02.
L’immunoglobulina umana normale contiene soprattutto immunoglobulina G (IgG), con un ampio spettro di anticorpi diretti contro agenti infettivi.
L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi della sottoclasse IgG presenti nella popolazione normale e viene abitualmente preparata da pool plasmatici di almeno 1.000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate del medicinale possono riportare nella norma i livelli di immunoglobulina G patologicamente bassi ed essere quindi di aiuto contro le infezioni.
Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è stato pienamente chiarito, ma comprende effetti di immunomodulazione.
La sicurezza e l’efficacia di Privigen sono state analizzate in 5 studi multicentrici prospettici, in aperto, a braccio singolo, condotti in Europa (studi PTI, PID e CIDP) e negli USA (studio PID).
PID
Lo studio cardine PID ha incluso un totale di 80 pazienti di età compresa fra 3 e 69 anni. 19 bambini (da 3 a 11 anni), 12 adolescenti (da 12 a 16 anni) e 49 adulti sono stati trattati con Privigen nell’arco di 12 mesi. Sono state somministrate 1.038 infusioni, 272 (a 16 pazienti) nel regime di 3 settimane e 766 (a 64 pazienti) nel regime di 4 settimane. La dose mediana somministrata per i regimi di trattamento di 3 e di 4 settimane è stata pressoché identica (428,3 vs. 440,6 mg IgG/kg di p.c.).
Lo studio di estensione PID ha incluso un totale di 55 pazienti di età compresa fra 4 e 81 anni. 13 bambini (da 3 a 11 anni), 8 adolescenti (da 12 a 15 anni) e 34 adulti sono stati trattati con Privigen nell’arco di 29 mesi. Sono state somministrate 771 infusioni e la dose mediana somministrata è stata di 492,3 mg IgG/kg di p.c..
ITP
Nello studio cardine ITP, complessivamente 57 pazienti di età compresa fra 15 e 69 anni sono stati trattati con 2 infusioni di Privigen per un totale di 114 infusioni. La dose programmata di 1 g/kg di p.c. per infusione è stata rispettata rigorosamente per tutti i pazienti (mediana di 2 g IgG/kg di p.c.).
Nel secondo studio ITP, 57 pazienti con ITP (conta piastrinica basale ? 30×109 / l) di età compresa tra 18 e 65 anni sono stati trattati con Privigen alla dose di 1 g/kg p.c.. Al terzo giorno i pazienti potevano ricevere una seconda dose di 1 g/kg p.c., per i pazienti con una conta piastrinica < di 50×109 / l al terzo giorno, la somministrazione della seconda dose era obbligatoria. Complessivamente, in 42 pazienti (74%) la conta piastrinica aumentava almeno una volta fino a ? di 50×109 / l entro 6 giorni dopo la prima infusione, e questo era ben all’interno del range previsto. La somministrazione di una seconda dose nei pazienti con conta piastrinica ? di 50×109 / l dopo la prima dose ha determinato un rilevante beneficio aggiuntivo in termini di aumento maggiore e più duraturo della conta piastrinica rispetto a una singola dose. Nei pazienti con una conta piastrinica < di 50×109 / l dopo la prima dose, il 30% ha evidenziato una risposta piastrinica ? di 50×109 / l dopo la somministrazione della seconda dose obbligatoria.
CIDP
Nel primo studio CIDP, uno studio prospettico multicentrico, in aperto (studio PRIMA, Privigen impact on mobility and autonomy), 28 pazienti (13 dei quali avevano precedentemente ricevuto IVIg e 15 dei quali non lo avevano ricevuto) sono stati trattati con una dose di carico di Privigen di 2g/kg p.c.
somministrata in 2-5 giorni, seguita da 6 dosi di mantenimento di 1g/kg p.c. in 1-2 giorni ogni tre settimane. Nei pazienti precedentemente trattati, la somministrazione di IVIg è stata interrotta fino al peggioramento confermato prima dell’inizio del trattamento con Privigen. Sulla scala modificata INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) da 10 punti, in 17 pazienti su 28 è stato osservato un miglioramento clinicamente significativo di almeno 1 punto dal basale fino alla settimana 25 di trattamento. La percentuale di risposta INCAT è stata del 60,7% (intervallo di confidenza 95% [42,41; 76,4]). Nove pazienti hanno risposto dopo la dose iniziale di induzione entro la 4a settimana, 16 pazienti hanno risposto entro la 10a settimana.
La forza muscolare, misurata con il punteggio MRC (Medical Research Council), è migliorata di 6,9 punti (intervallo di confidenza 95% [4,11; 9,75] in tutti i pazienti, di 6,1 punti (intervallo di confidenza 95% [2,72; 9,44]) nei pazienti precedentemente trattati e di 7,7 punti (intervallo di confidenza 95% [2,89; 12,44]) nei pazienti non trattati. La percentuale di risposta MRC, cioè di un aumento di almeno 3 punti, è stata dell’84,8%, con valori simili nei pazienti precedentemente trattati (81,5% [58,95; 100,00]) e non trattati (86,7% [69,46; 100,00]).
Nei pazienti definiti non responder INCAT, la forza muscolare è migliorata di 5,5 punti (intervallo di confidenza 95% [0,6; 10,2]) in confronto ai responder INCAT (7,4 punti (intervallo di confidenza 95%
[4,0; 11,7]).
In un secondo studio clinico prospettico, multicentrico randomizzato, controllato con placebo (Studio PATH, Polyneuropathy and Treatment with Hizentra), 207 soggetti con CIDP sono stati trattati con Privigen nella fase di pre-randomizzazione dello studio. Tali soggetti, tutti precedentemente trattati con IVIg da almeno 8 settimane e dipendenti dalla terapia con IVIg come confermato da un peggioramento clinicamente evidente durante una fase di sospensione delle IVIg fino a 12 settimane, hanno ricevuto Privigen alla dose di carico di 2 g/kg p.c. seguita da un massimo di 4 dosi di mantenimento di 1 g/kg p.c. ogni 3 settimane fino a 13 settimane.
Dopo la fase del peggioramento clinico durante la sospensione delle IVIg, il miglioramento clinico della CIDP è stato in primo luogo definito come una diminuzione di ? 1 punto nel punteggio INCAT corretto. Ulteriori indici di miglioramento della CIDP sono stati un aumento di ? 4 punti nella scala R- ODS (Rasch-built Overall Disability Scale), un aumento medio della forza di presa ? 8 kPa o un aumento del punteggio MRC di ? 3 punti. Complessivamente, il 91% dei soggetti (188 pazienti) ha mostrato un miglioramento in almeno uno dei suddetti criteri entro la 13a settimana.
Secondo il punteggio INCAT corretto, la percentuale di coloro che hanno risposto al trattamento entro la 13a settimana è stata del 72,9% (151/207 pazienti), con 149 pazienti che hanno risposto già entro la 10a settimana. In totale, 43 su 207 pazienti hanno raggiunto un miglioramento dello stato della CIDP, valutato tramite punteggio INCAT corretto rispetto a quello rilevato al momento all’entrata in studio.
Il miglioramento medio alla fine del periodo di trattamento rispetto alla visita di monitoraggio è stato di 1,4 punti nello studio PRIMA (1,8 punti in soggetti già trattati con IVIg) e 1,2 punti nello studio PATH.
Nello studio PRIMA, la percentuale di coloro che hanno risposto al trattamento nel punteggio Medical Research Council (MRC) complessivo (definito come aumento di ? 3 punti) era dell’85% (87% nei non trattati con IVIg e 82% in quelli già trattati con IVIg) e il 57% nello studio PATH. Il tempo mediano complessivo alla prima risposta del punteggio MRC nello studio PRIMA era di 6 settimane (6 settimane nei non trattati con IVIg e 3 settimane in quelli precedentemente trattati con IVIg) e 9,3 settimane nello studio PATH. Il punteggio MRC nello studio PRIMA è migliorato di 6,9 punti (7,7 punti per i non trattati con IVIg e 6,1 punti per i pazienti precedentemente trattati con IVIg) e 3,6 punti nello studio PATH.
La forza di presa della mano dominante è migliorata di 14,1 kPa (17,0 kPa nei non trattati con IVIg e 10,8 kPa nei soggetti precedentemente trattati con IVIg) nello studio PRIMA, mentre nello studio PATH la forza di presa della mano dominante è migliorata di 12,2 kPa. Per la mano non dominante sono stati osservati risultati simili in entrambi i trial PRIMA e PATH.
Il profilo dell’efficacia e della sicurezza nello studio PRIMA e nello studio PATH nei pazienti con CIDP erano complessivamente paragonabili.
Popolazione pediatrica
Non sono state riscontrate differenze nelle proprietà farmacodinamiche tra i pazienti adulti e pediatrici inclusi nello studio.
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione
Assorbimento
L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa.
Distribuzione
Si distribuisce in maniera relativamente rapida tra il plasma e il liquido extravascolare, l’equilibrio tra i compartimenti endo- ed extravascolare è raggiunto dopo circa 3-5 giorni.
Eliminazione
Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. L’emivita può variare da paziente a paziente. I parametri di farmacocinetica di Privigen sono stati determinati in uno studio clinico in pazienti PID (vedere paragrafo 5.1). Venticinque pazienti (di età compresa tra 13 e 69 anni) hanno partecipato alla valutazione farmacocinetica. In questo studio l’emivita mediana di Privigen nei pazienti con PID è stata di 36,6 giorni. Un ulteriore studio clinico è stato condotto su tredici pazienti affetti da PID (di età compresa tra 3 e 65 anni). I risultati di questo studio mostrano che l’emivita mediana di Privigen è stata di 31,1 giorni (vedere tabella rìportata dì seguìto).
Parametri farmacocinetici di Privigen in pazienti PID
| Parametro |
Studio pilota (N=25) ZLB03 002CR Mediana (range) |
Studio di estensione (N=13) ZLB05 006CR Mediana (range) |
|---|---|---|
| Cmax (picco, g/l) | 23,4 (10,4-34,6) | 26,3 (20,9-32,9) |
| Cmin (minimo, g/l) | 10,2 (5,8-14,7) |
12,3 (10,4-18,8) (protocollo di 3 settimane) 9,4 (7,3-13,2) (protocollo di 4 settimane) |
| t½ (giorni) | 36,6 (20,6-96,6) | 31,1 (14,6-43,6) |
Cmax, concentrazione sierica massima; Cmin, concentrazione sierica minima (livello minimo); t½, emivita di eliminazione
Popolazione pediatrica
Non sono state riscontrate differenze nelle proprietà farmacocinetiche tra i pazienti adulti e pediatrici con PID inclusi nello studio. Non vi sono dati sulle proprietà farmacocinetiche nei pazienti pediatrici con CIDP.
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Le immunoglobuline sono un costituente normale dell’organismo umano. La L-prolina è un aminoacido fisiologico non essenziale.
La sicurezza di Privigen è stata valutata in diversi studi preclinici, con particolare attenzione all’eccipiente L-prolina. In alcuni studi pubblicati relativamente all’iperprolinemia è stato osservato che dosi di L-prolina elevate, a lungo termine hanno effetti sullo sviluppo cerebrale nei ratti molto giovani. Tuttavia, in studi nei quali la posologia è stata tale da rispecchiare le indicazioni cliniche di Privigen, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo cerebrale. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e tossicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: interazioni
Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobuline può ridurre, per un periodo compreso tra un minimo di 6 settimane e un massimo di 3 mesi, l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo medicinale si dovrebbe attendere 3 mesi prima di somministrare un vaccino contenente virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, la riduzione dell’efficacia del vaccino può persistere fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti vaccinati contro il morbillo si raccomanda di controllare il titolo anticorpale.
Popolazione pediatrica
Pur essendo disponibili solo dati limitati, si prevede che le stesse interazioni possano verificarsi nella popolazione pediatrica.
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Privigen 100 mg/ml soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere compromessa da alcune reazioni avverse associate a Privigen. I pazienti che presentano reazioni avverse durante il trattamento devono attendere che queste si siano risolte prima di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco