Rydapt (Midostaurina): sicurezza e modo d’azione
Rydapt (Midostaurina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Rydapt è indicato
in combinazione con chemioterapia standard di induzione con daunorubicina e citarabina e di consolidamento con citarabina ad alte dosi seguita, per pazienti in risposta completa, da terapia di mantenimento con Rydapt come agente singolo per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi con mutazione FLT3 positiva (vedere paragrafo 4.2);
in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mastocitosi sistemica aggressiva (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocitosi sistemica associata a neoplasie ematologiche (systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm, SM-AHN), o leucemia mastocitica (mast cell leukaemia, MCL).
Rydapt: come funziona?
Ma come funziona Rydapt? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rydapt
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE39
Meccanismo d’azione
Midostaurina inibisce molteplici recettori delle tirosin chinasi, comprese le chinasi FLT3 e KIT. Midostaurina inibisce il segnale del recettore FLT3 e induce l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi nelle cellule leucemiche che esprimono i recettori mutanti FLT3 ITD o TKD o sovra-esprimono i recettori FLT3 wild-type. Dati in vitro indicano che midostaurina inibisce i recettori KIT con mutazione D816V a livelli di esposizione raggiunti nei pazienti (esposizione media raggiunta più alta della IC50). Dati in vitro indicano che i recettori KIT wild-type sono inibiti in misura minore a queste concentrazioni (esposizione media raggiunta più bassa della IC50). Midostaurina interferisce con i segnali aberranti mediati dai KIT D816V e inibisce proliferazione, sopravvivenza e rilascio di istamina dei mastociti.
Inoltre midostaurina inibisce molti altri recettori delle tirosin chinasi come PDGFR (platelet derived growth factor receptor, recettore dei fattori di crescita derivati dalle piastrine) o VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, recettore dei fattori di crescita endoteliali vascolari 2), così come i membri delle serina/treonina chinasi della famiglia PKC (protein chinasi C). Midostaurina si lega al dominio catalitico di queste chinasi e inibisce nelle cellule il segnale mitogenico dei rispettivi fattori di crescita con conseguente arresto della crescita.
Midostaurina in combinazione con agenti chemioterapici (citarabina, doxorubicina, idarubicina e daunorubicina) ha determinato un’inibizione sinergica della crescita nelle linee cellulari di LMA esprimenti FLT3-ITD.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
Efficacia clinica
LMA
L’efficacia e la sicurezza di midostaurina in combinazione con chemioterapia standard rispetto a placebo più chemioterapia standard e come monoterapia di mantenimento sono state studiate in
717 pazienti (18-60 anni di età) in uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco. I pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3, determinata come da studio clinico, sono stati randomizzati (1:1) per ricevere midostaurina 50 mg due volte al giorno (n=360) o placebo (n=357) in modo sequenziale in combinazione con trattamento standard di induzione con daunorubicina
(60 mg/m2 die nei giorni 1-3) / citarabina (200 mg/m2 die nei giorni 1-7) e di consolidamento con citarabina ad alte dosi (3 g/m2 ogni 12 ore nei giorni 1, 3, 5), seguita dal trattamento continuativo con midostaurina o placebo secondo l’assegnazione iniziale per ulteriori 12 cicli (28 giorni/ciclo). Mentre lo studio ha incluso pazienti con diverse anomalie citogenetiche correlare alla LMA, sono stati esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta (M3) o LMA secondaria alla terapia. I pazienti sono stati stratificati secondo lo status della mutazione FLT3: TKD, ITD con rapporto allelico <0,7 e ITD con rapporto allelico ?0,7.
I due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciati rispetto ai dati demografici delle caratteristiche della malattia al basale. L’età mediana era 47 anni (range: 18-60 anni), la maggioranza dei pazienti aveva un performance status ECOG di 0 o 1 (88,3%), e la maggior parte dei pazienti aveva LMA de novo (95%). Dei pazienti con informazioni disponibili sulla razza, l’88,1% era caucasico. La maggioranza dei pazienti (77,4%) aveva mutazioni FLT3-ITD, la maggior parte dei quali (47,6%) con un basso rapporto allelico (<0,7), e il 22,6% dei pazienti aveva mutazioni
FLT3-TKD. Gli uomini erano il 48% nel braccio midostaurina e il 41% nel braccio placebo.
I pazienti che sono stati sottoposti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT) hanno interrotto il trattamento in studio prima di iniziare il regime di condizionamento per SCT. Il tasso complessivo di SCT è stato del 59,4% (214/360) per i pazienti nel braccio midostaurina più chemioterapia standard rispetto al 55,2% (197/357) nel braccio placebo più chemioterapia standard. Tutti i pazienti sono stati seguiti per la sopravvivenza.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (overall survival, OS), misurata dalla data di randomizzazione fino al decesso da qualsiasi causa. L’analisi primaria è stata condotta dopo un follow-up minimo di circa 3,5 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS con una riduzione del rischio di morte del 23% per midostaurina più chemioterapia standard rispetto a placebo più chemioterapia standard (vedere Tabella 6 e Fìgura 1).
Figura 1 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale, non censurate per SCT
Midostaurina (n=360) Mediana: 74,7 mesi
Placebo (n=357) Mediana: 25,6 mesi
HR: 0,774 (95% IC, 0,629-0,953)
P=0,0078
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100
Probabilità di sopravvivenza globale, %
80
60
40
20
0
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 | 72 | 78 | 84 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Mesi | ||||||||||||||
| Pazienti a rischio | ||||||||||||||
| Mesi 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 | 72 | 78 | 84 |
| Midostaurina 360 | 314 | 269 | 234 | 208 | 189 | 181 | 174 | 133 | 120 | 77 | 50 | 22 | 1 | 0 |
| Placebo 357 | 284 | 221 | 179 | 163 | 152 | 148 | 141 | 110 | 95 | 71 | 45 | 20 | 1 | 0 |
L’endpoint secondario principale era la sopravvivenza libera da eventi (event free survival, EFS; un evento EFS è definito come un insuccesso a ottenere una remissione completa (complete remission, CR) entro 60 giorni dall’inizio della terapia in studio, o recidiva o decesso da qualsiasi causa). La EFS ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo per midostaurina più chemioterapia standard rispetto a placebo più chemioterapia standard (HR:0,78 [95% IC, 0,66-0,93] p = 0,0024), e una EFS mediana rispettivamente di 8,2 mesi e 3,0 mesi; vedere Tabella 5.
Tabella 5 Efficacia di midostaurina nella LMA
| Parametro di Efficacia | Midostaurina n=360 | Placebo n=357 | HR* (95% IC) | P-value¥ |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza globale (OS)1 | ||||
| OS mediana in mesi (95% IC) | 74,7 (31,5, NS) | 25,6 (18,6, 42,9) | 0,77 (0,63, 0,95) | <0,0078 |
| Stime di Kaplan Meier a 5 anni (95% IC) | 0,51 (0,45, 0,56) | 0,43 (0,38, 0,49) | ||
| Sopravvivenza libera da eventi (EFS)2 | ||||
|
EFS mediana in mesi, considerando CR entro 60 giorni dall’inizio del trattamento (95% IC) |
8,2 (5,4, 10,7) | 3,0 (1,9, 5,9) | 0,78 (0,66, 0,93) | 0,0024 |
|
EFS mediana in mesi, considerando CR in qualsiasi momento durante l’induzione (95% IC) |
10,2 (8,1, 13,9) | 5,6 (2,9, 6,7) | 0,73 (0,61, 0,87) | 0,0001 |
| Sopravvivenza libera da malattia (disease free survival, DFS) | ||||
| DFS mediana in mesi (95% IC) | 26,7 (19,4, NS) | 15,5 (11,3, 23,5) | 0,71 (0,55, 0,92) | 0,0051 |
| Remissione completa (CR) | ||||
|
entro 60 giorni dall’inizio del trattamento (%) |
212 (58,9) | 191 (53,5) | NS | 0,073§ |
|
in qualsiasi momento durante l’induzione (%) |
234 (65,0) | 207 (58,0) | NS | 0,027§ |
| Incidenza cumulativa di recidiva (cumulative incidence of relapse, CIR) | ||||
| Mediana (95% IC) | NS (25,7, NS) | 17,6 (12,7, 46,3) | 0,68 (0,52, 0,89) | 0,0023 |
|
1endpoint primario; 2endpoint secondario principale; NS: Non Stimata *Hazard ratio (HR) stimato utilizzando il modello di regressione di Cox stratificato in base al fattore di randomizzazione della mutazione FLT3. ¥1-sided p-value calcolato utilizzando il test log-rank stratificato in base al fattore di randomizzazione della mutazione FLT3. §Non Significativo |
||||
Una tendenza a favore di midostaurina è stata osservata per il tasso della CR entro il giorno 60 per il braccio midostaurina (58,9% verso 53,5%; p = 0,073) che è continuata quando sono state considerate tutte le CR durante l’induzione (65,0% verso 58,0%; p = 0,027). Inoltre, nei pazienti che hanno raggiunto una remissione completa durante l’induzione, l’incidenza cumulativa di recidiva a 12 mesi è stata del 26% nel braccio midostaurina verso il 41% nel braccio placebo.
Anche le analisi di sensibilità sia per OS sia per EFS censurate al tempo del SCT hanno supportato il beneficio clinico con midostaurina più chemioterapia standard rispetto a placebo.
I risultati per OS secondo lo stato di SCT sono riportati nella Figura 2. Per EFS, considerando le remissioni complete entro 60 giorni dall’inizio della terapia in studio, l’HR era 0,602 (95% IC: 0,372, 0,974) per i pazienti con SCT e 0,827 (95% IC: 0,689, 0.993) per i pazienti senza SCT, a favore di midostaurina.
Figura 2 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale secondo lo stato di SCT nella LMA
Sopravvivenza
Mediana
Soggetti Eventi
MIDOSTAURINA – SCT PLACEBO – SCT MIDOSTAURINA – no SCT PLACEBO – no SCT
(mesi) 95% IC
214 100 74,7 37,3 N.S.
197 105 35,9 22,6 N.S.
146 71 31,7 16,9 N.S.
160 81 14,7 10,0 36,9
1: MIDOSTAURINA – SCT
2: PLACEBO – SCT
3: MIDOSTAURINA – no SCT
4: PLACEBO – no SCT
Censurati
HR (95% IC) – SCT 0,780 (0,593, 1,026)
HR (95% IC) – no SCT 0,798 (0,580, 1,098)
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100%
80%
Probabilità di sopravvivenza (%)
60%
40%
20%
0%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Sopravvivenza globale (mesi)
No. dei pazienti ancora a rischio
| 1 | 214 | 207 | 178 | 154 | 137 | 122 | 117 | 112 | 84 | 76 | 50 | 33 | 12 | 1 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2 | 197 | 184 | 151 | 118 | 105 | 97 | 93 | 90 | 67 | 58 | 42 | 28 | 12 | 1 | 0 |
| 3 | 146 | 107 | 91 | 80 | 71 | 67 | 64 | 62 | 49 | 44 | 27 | 17 | 10 | 0 | |
| 4 | 160 | 100 | 70 | 61 | 58 | 55 | 55 | 51 | 43 | 37 | 29 | 17 | 8 | 0 |
In un’analisi di sottogruppo, nessun beneficio apparente di OS è stato osservato nelle donne, tuttavia, un beneficio del trattamento è stato osservato nelle donne in tutti gli endpoint secondari di efficacia (vedere Tabella 6).
Tabella 6 Quadro generale di OS, EFS, CR, DFS e CIR per sesso nella LMA
| Endpoint | Globale 95% IC | Uomini 95% IC | Donne 95% IC |
|---|---|---|---|
| OS (HR) |
0,774 (0,629, 0,953) |
0,533 (0,392, 0,725) |
1,007 (0,757, 1,338) |
|
EFS (induzione della CR) (HR) |
0,728 (0,613, 0,866) |
0,660 (0,506, 0,861) |
0,825 (0,656, 1,037) |
|
Induzione della CR (OR) |
0,743* (0,550, 1,005) |
0,675* (0,425, 1,072) |
0,824* (0,552, 1,230) |
|
DFS (induzione della CR) (HR) |
0,663 (0,516, 0,853) |
0,594 (0,408, 0,865) |
0,778 (0,554, 1,093) |
|
CIR (induzione della CR) (HR) |
0,676 (0,515, 0,888) |
0,662 (0,436, 1,006) |
0,742 (0,516, 1,069) |
|
*Odds ratio calcolato come (Nessuna remissione completa con trattamento/ Remissione completa con trattamento) / (Nessuna remissione completa con placebo/ Remissione completa con placebo) HR= Hazard ratio; OR=odds ratio |
|||
L’efficacia e la sicurezza di midostaurina in combinazione con terapia intensiva di induzione e consolidamento, compreso SCT allogenico, e terapia di mantenimento come agente singolo in pazienti di età compresa tra i 60 e i 70 anni con LMA con mutazione FLT3-ITD sono state valutate in uno studio di fase II, a braccio singolo, condotto da ricercatori indipendenti. Sulla base di un’analisi ad interim, il tasso di EFS a 2 anni (endpoint primario) è stato del 27,1% (95% IC: 16,6, 44,1) e la OS mediana è stata di 15,5 mesi nei pazienti di età superiore ai 60 anni (46 pazienti su 145).
ASM, SM-AHN e MCL
L’efficacia di midostaurina in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL, complessivamente descritte come mastocitosi sistemica (SM) in stadio avanzato, è stata valutata in due studi multicentrici in aperto a braccio singolo (142 pazienti in totale).
Lo studio registrativo è stato uno studio multicentrico di fase II a braccio singolo in 116 pazienti con SM in stadio avanzato (Studio CPKC412D2201). Midostaurina è stata somministrata per via orale a 100 mg due volte al giorno fino progressione della malattia o tossicità intollerabile. Dei 116 pazienti arruolati, 89 sono stati considerati eleggibili per la valutazione della risposta e hanno costituito la popolazione per l’efficacia primaria. Di questi, 73 pazienti avevano ASM (57 con AHN) e 16 pazienti avevano MCL (6 con AHN). L’età mediana nella popolazione per l’efficacia primaria era di 64 anni, con circa metà dei pazienti di età ?65 anni. Circa un terzo (36%) aveva ricevuto precedente terapia antineoplastica per ASM, SM-AHN e MCL. Nella popolazione per l’efficacia primaria, al basale il 65% dei pazienti aveva ?1 reperto-C misurabile (trombocitopenia, ipoalbuminemia, anemia, bilirubina totale elevata, anemia trasfusione dipendente, perdita di peso, neutropenia, ALT elevata o AST elevata). La mutazione D816V di KIT è stata rilevata nell’82% dei pazienti.
L’endpoint primario era la percentuale della risposta globale (overall response rate, ORR). Le percentuali delle risposte sono state valutate in base ai criteri modificati di Valent e Cheson e le risposte sono state assegnate da un comitato di esperti dello studio. Gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, il tempo alla risposta e la sopravvivenza globale. Le risposte a midostaurina sono riportate nella Tabella 7. L’attività è stata osservata indipendentemente dal numero di precedenti terapie e dalla presenza o assenza di AHN. Risposte confermate sono state osservate sia in pazienti con mutazione KIT D816V positiva (ORR=63%) sia in pazienti con KIT D816V wild type o non noto (ORR=43,8%). Tuttavia, la sopravvivenza mediana per i pazienti con KIT D816V positivo è stata più lunga, cioè 33,9 mesi (95% IC: 20,7, 42), rispetto ai pazienti con KIT D816V wild type o non noto, cioè 10 mesi (95% IC: 6,9, 17,4). Il quarantasei per cento dei pazienti ha avuto una diminuzione di infiltrazione nel midollo osseo che ha superato il 50% e il 58% ha avuto una diminuzione dei livelli di triptasi sierica che ha superato il 50%. Il volume della milza è diminuito del
?10% nel 68,9% dei pazienti con almeno una valutazione post-basale (il 26,7% dei pazienti ha avuto una riduzione del ?35%, che si correla con un 50% di riduzione alla palpazione).
Il tempo mediano alla risposta è stato di 0,3 mesi (range: 0,1-3,7 mesi). La durata mediana del follow-up è stata di 43 mesi.
Tabella 7 Efficacia di midostaurina nell’ASM, SM-AHN e MCL: popolazione per efficacia primaria
| Tutti | ASM | SM-AHN | MCL | |
|---|---|---|---|---|
| N=89 | N=16 | N=57 | N=16 | |
|
Endpoint primario Risposta globale, n (%) |
53 (59,6) | 12 (75,0) | 33 (57,9) | 8 (50,0) |
| (95% IC) | (48,6, 69,8) | (47,6, 92,7) | (44,1, 70,9) | (24,7, 75,3) |
| Risposta maggiore, | 40 (44,9) | 10 (62,5) | 23 (40,4) | 7 (43,8) |
| n (%) | ||||
| Risposta parziale, n | 13 (14,6) | 2 (12,5) | 10 (17,5) | 1 (6,3) |
| (%) | ||||
| Malattia stabile, n (%) | 11 (12,4) | 1 (6,3) | 7 (12,3) | 3 (18,8) |
| Malattia progressiva, n | 10 (11,2) | 1 (6,3) | 6 (10,5) | 3 (18,8) |
| (%) | ||||
| Endpoint secondari | ||||
| Durata mediana della | 18,6 (9,9, 34,7) | 36,8 (5,5, NS) | 10,7 (7,4, 22,8) | NR (3,6, NS) |
| risposta, mesi (95% IC) | ||||
| Sopravvivenza globale | 26,8 (17,6, 34,7) | 51,1 (28,7, NS) | 20,7 (16,3, 33,9) | 9,4 (7,5, NS) |
| mediana, mesi (95% IC) | ||||
| Stime di Kaplan-Meier a | 26,1 (14,6, 39,2) | 34,8 (1,7, 76,2) | 19,9 (8,6, 34,5) | 33,7 (12,3, 56,8) |
| 5 anni (95% IC) |
NS: Non Stimata, NR: Non Raggiunta
I pazienti che hanno ricevuto terapia antineoplastica non in studio sono stati considerati come se fossero in progressione al momento della nuova terapia.
Sebbene lo studio fosse stato disegnato per essere valutato con i criteri modificati di Valent e Cheson, secondo un’analisi esplorativa post-hoc, l’efficacia è stata valutata anche sulla base dei criteri stabiliti dall’International Working Group – Myeloproliferative Neoplasms Research and
Treatment – European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM) del 2013. La risposta a Rydapt è stata determinata usando un algoritmo computazionale applicato senza alcuna aggiudicazione. Dei 116 pazienti, 113 avevano un reperto-C definito secondo i criteri di risposta IWG (escludendo le asciti come un reperto-C). Tutte le risposte sono state considerate e hanno richiedono una conferma a 12 settimane (vedere Tabella 8).
Tabella 8 Efficacia di midostaurina nell’ASM, SM-AHN e MCL secondo i criteri stabiliti dall’IWG-MRT-ECNM usando un approccio algoritmico
|
Tutti i pazienti valutati |
ASM | SM-AHN | MCL | Sottotipo non noto | |
|---|---|---|---|---|---|
| N=113 | N=15 | N=72 | N=21 | N=5 | |
| Percentuale di risposta globale, n (%) | 32 (28,3) | 9 (60,0) | 15 (20,8) | 7 (33,3) | 1 (20,0) |
| (95% IC) | (20,2, 37,6) | (32,3, 83,7) | (12,2, 32,0) | (14,6, 57,0) | (0,5, 71,6) |
| Migliore risposta globale, n (%) | |||||
| Remissione completa | 1 (0,9) | 0 | 0 | 1 (4,8) | 0 |
| Remissione parziale | 17 (15,0) | 5 (33,3) | 8 (11,1) | 3 (14,3) | 1 (20,0) |
| Miglioramento clinico | 14 (12,4) | 4 (26,7) | 7 (9,7) | 3 (14,3) | 0 |
| Durata della risposta* | |||||
| n/N (%) | 11/32 (34,4) | 4/9 (44,4) | 4/15 (26,7) | 3/7 (42,9) | 0/1 (0,0) |
| mediana (95% IC) | NS | 36,8 | NS | NS | NS |
| (27,0, NS) | (10,3, 36,8) | (17,3, NS) | (4,1, NS) | ||
| Sopravvivenza globale | |||||
| n/N (%) | 65/113 | 4/15 | 49/72 | 12/21 | 0/5 |
| (57,5) | (26,7) | (68,1) | (57,1) | (0,0) | |
| mediana (95% IC) | 29,9 | 51,1 | 22,1 | 22,6 | NS |
| (20,3, 42,0) | (34,7, NS) | (16,8, 32,2) | (8,3, NS) |
*Periodo di conferma per le risposte: 12 settimane L’analisi esclude le asciti come un reperto-C.
I pazienti che hanno ricevuto terapia antineoplastica non in studio sono stati considerati come se fossero in progressione al momento della nuova terapia.
Lo studio di supporto è stato uno studio multicentrico di fase II in aperto a braccio singolo di
26 pazienti con ASM, SM-AHN e MCL (CPKC412A2213). Midostaurina è stata somministrata per via orale a 100 mg due volte al giorno in cicli da 28 giorni. La mancanza di una risposta maggiore (major response, MR) o di una risposta parziale (partial pesponse, PR) alla fine del secondo ciclo ha richiesto l’interruzione del trattamento in studio. Venti (76,9%) pazienti avevano ASM (17 [85%] con AHN) e 6 pazienti (23,1%) avevano MCL (2 [33,3%] con AHN). L’età mediana era di 64,5 anni con metà dei pazienti di età ?65 anni. Al basale, l’88,5% aveva >1 reperto-C e il 69,2% aveva ricevuto almeno una precedente terapia antineoplastica.
L’endpoint primario era la ORR valutata in base ai criteri di Valent durante i primi due cicli di trattamento. Diciannove pazienti (73,1%; 95% IC=[52,2, 88,4]) hanno ottenuto una risposta durante i primi due cicli di trattamento (13 MR; 6 PR). La durata mediana del follow-up è stata di 73 mesi, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. La sopravvivenza globale mediana è stata di
40,0 mesi (i pazienti sono stati seguiti per la sopravvivenza solo per un anno dopo l’interruzione del trattamento).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rydapt in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della mastocitosi maligna e la leucemia mastocitica (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rydapt in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della leucemia mieloide acuta (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Rydapt: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rydapt, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rydapt
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di midostaurina a seguito di somministrazione orale non è nota.
Nell’uomo, l’assorbimento di midostaurina era rapido dopo somministrazione per via orale, con Tmax della radioattività totale osservata a 1-3 ore dopo la dose. L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha indicato che a dosi >50 mg due volte al giorno l’assorbimento nei pazienti era meno che proporzionale alla dose.
In soggetti sani, dopo somministrazione di una dose singola di midostaurina 50 mg con il cibo, l’AUC di midostaurina era aumentata a 20800 ng*h/ml e la Cmax era ridotta a 963 ng/ml (vedere
Distribuzione
Midostaurina ha una distribuzione tissutale di media geometrica di 95,2 l (Vz/F). Midostaurina e i suoi metaboliti sono distribuiti principalmente nel plasma piuttosto che nei globuli rossi. Dati in vitro hanno mostrato che più del 98% di midostaurina è legato alle proteine plasmatiche, come albumina,
?-1 glicoproteina acida (AGP) e lipoproteine.
Biotrasformazione
Eliminazione
Linearità/Non linearità
In generale, midostaurina e i suoi metaboliti non hanno mostrato grande deviazione dalla proporzionalità della dose dopo una singola dose nell’intervallo 25 mg-100 mg. Tuttavia, vi è stato un aumento dell’esposizione inferiore alla proporzionalità della dose dopo dosi multiple giornaliere nell’intervallo 50 mg-225 mg.
In seguito a dosi multiple per via orale, midostaurina ha evidenziato una farmacocinetica tempo-dipendente con un aumento iniziale delle concentrazioni plasmatiche durante la prima
Valutazione in vitro del potenziale di interazione farmacologica
Interazioni farmacologiche trasportatore mediate
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, per i pazienti di età compresa tra 65 e 85 anni non è stato identificato alcun impatto significativo dell’età sulla farmacocinetica di midostaurina e dei suoi due metaboliti attivi. Nei pazienti adulti con ASM, SM-AHN e MCL o LMA, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di midostaurina in base all’età.
Pazienti pediatrici
Nei bambini e negli adolescenti l’uso di Rydapt non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti pediatrici la farmacocinetica di midostaurina in monoterapia è stata esplorata in uno studio di fase I di incremento della dose su 22 pazienti (12 di età da 0 a 2 anni e 10 di età da 10 a 17 anni) con LMA o leucemia linfoblastica acuta (LLA) con riarrangiamento del gene MLL (Mixed Lineage Leukemia) utilizzando un approccio di farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di midostaurina era meno che proporzionale alla dose con le dosi di 30 mg/m2 e 60 mg/m2 dopo dosi singole e multiple. A causa dei limitati dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici, nessun confronto può essere fatto con la farmacocinetica di midostaurina negli adulti.
Sesso
Sulla base delle analisi, secondo il modello di farmacocinetica di popolazione, degli effetti del sesso sulla clearance di midostaurina e dei suoi metaboliti attivi non vi è stato alcun risultato statisticamente significativo e i cambiamenti previsti in termini di esposizione (<20%) non sono stati ritenuti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di midostaurina in base al sesso.
Razza/etnia
Compromissione epatica
L’esposizione sistemica a midostaurina dopo somministrazione orale di 50 mg due volte al giorno per 6 giorni, in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (rispettivamente Child Pugh di classe A o B) al basale e in soggetti di controllo con normale funzionalità epatica, è stata valutata in uno studio dedicato alla compromissione epatica. La massima concentrazione è stata raggiunta tra 2 e 3 ore dopo somministazione di dosi singole o ripetute per tutti gruppi. Il giorno 1, nei soggetti sani l’AUC0-12 e la Cmax erano rispettivamente 8130 ng*h/ml e 1206 ng/ml. Nei soggetti con leggera e moderata compromissione epatica l’AUC era diminuita rispettivamente del 39% e del 36%. Il
giorno 7, nei soggetti sani l’AUCCtrough (esposizione sotto la curva di Ctrough dal giorno 1 al giorno 7) era 5410 ng*h/ml e nei soggetti con leggera e moderata compromissione epatica era diminuita rispettivamente del 35% e del 20%. Il giorno 7, l’AUCtau era diminuita rispettivamente del 28% e del 20%. Infine, i dati a lungo termine dei pazienti sono stati analizzati utilizzando un approccio di farmacocinetica di popolazione. Nessun impatto della compromissione epatica può essere identificato nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica nelle popolazioni con ASM, SM-AHN, MCL e LMA.
Complessivamente, non vi è stato un aumento clinicamente rilevante nell’esposizione (AUC) a midostaurina plasmatica in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale. La farmacocinetica di midostaurina non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh di classe C) al basale (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Per midostaurina l’eliminazione renale è una via minore di eliminazione. Nessuno studio dedicato alla compromissione renale è stato condotto per midostaurina. Analisi di farmacocinetica di popolazione sono state condotte utilizzando dati da studi clinici in pazienti con LMA (n=180) e ASM, SM-AHN e MCL (n=141). Dei 321 pazienti inclusi, 177 pazienti mostravano una preesistente lieve (n=113), moderata (n=60) o severa (n=4) compromissione renale (15 ml/min ? clearance della creatinina [CrCL] <90 ml/min). 144 pazienti mostravano al basale una normale funzionalità renale (CrCL
>90 ml/min). Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance della midostaurina non è stata influenzata significativamente dalla compromissione renale e, pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Rydapt: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rydapt agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rydapt è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rydapt: dati sulla sicurezza
A causa di tossicità dose-limitante, negli animali non è stato possibile raggiungere un’esposizione ai livelli clinici terapeutici. Tutti i risultati sugli animali descritti di seguito sono stati osservati con un’esposizione a midostaurina significativamente inferiore ai livelli terapeutici.
Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi singole e ripetute
Negli studi a dosi ripetute, organi bersaglio per tossicità erano il tratto gastrointestinale (emesi nei cani e nelle scimmie, diarrea e alterazioni mucose), i testicoli (diminuzione della spermatogenesi), il midollo osseo (ipocellularità) e gli organi linfoidi (deplezione/atrofia). L’effetto sul midollo osseo e sugli organi linfoidi è stato accompagnato da cambiamenti ematologici di diminuzione dei globuli bianchi, linfociti e parametri eritrocitari. Un aumento degli enzimi epatici (ALT e AST) è stato costantemente osservato nei ratti, e nei cani e nelle scimmie in studi a lungo termine della durata di
?3 mesi. Non ci sono state corrispondenti alterazioni patologiche nel fegato. Inibizione della spermatogenesi è stata osservata nei cani a dosi ?3 mg/kg, senza correlati istopatologici.
Tossicità riproduttiva
In uno studio sulla fertilità nei ratti, midostaurina è stata associata a riduzione della fertilità, degenerazione e atrofia testicolare, riduzione della motilità degli spermatozoi, oligo- e aspermia, aumento dei riassorbimenti, diminuzione del tasso di gravidanza, del numero di impianti e di embrioni vivi.
In studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli, sono stati osservati aumento nel numero di rassorbimenti tardivi, riduzione del peso dei feti e riduzione della ossificazione scheletrica.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, sono stati notati distocia materna e ridotte dimensioni della nidiata, pesi corporei più bassi dei piccoli, apertura completa degli occhi accelerata e ontogenesi ritardata del riflesso di trasalimento dopo stimolo sonoro.
Studi su animali giovani
In uno studio di tossicità in ratti giovani, midostaurina è stata somministrata dal giorno 7 al giorno 70 post parto. Sono stati osservati riduzione del peso corporeo, emorragia e infiltrazione di cellule miste nei polmoni e eritrocitosi/eritrofagocitosi nei linfonodi mesenterici. Non vi sono stati effetti sullo sviluppo fisico, sulla funzionalità sensoriale o sulla funzionalità comportamentale. L’indice di accoppiamento, l’indice di fertilità e i tassi di concepimento sono risultati ridotti a 0, 5 e 15 mg/kg/die, ma non a 2 mg/kg/die.
Genotossicità
Studi di genotossicità in vitro e in vivo comprendenti i relativi endpoint di genotossicità non hanno evidenziato attività mutagenica o clastogenica. Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che midostaurina ha il potenziale di essere persistente, bioaccumulabile e tossica per l’ambiente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rydapt: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rydapt
Rydapt: interazioni
Eccipienti
Rydapt contiene macrogolglicerolo idrossistearato, che può causare disturbi allo stomaco e diarrea.
Una dose di 100 mg di Rydapt contiene circa 14 vol. % etanolo anidro, che corrisponde a 333 mg di alcool. Questo è equivalente a 8,4 ml di birra o a 3,5 ml di vino. L’alcool può essere dannoso nei pazienti con problemi legati all’alcool, epilessia o problemi al fegato o durante la gravidanza o l’allattamento con latte materno.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetto di altri medicinali su Rydapt
Effetto di Rydapt su altri medicinali
Attualmente non è noto se midostaurina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, e quindi le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera (vedere paragrafo 4.6).
Interazioni con il cibo
In soggetti sani, l’assorbimento di midostaurina (AUC) era aumentato in media del 22% quando Rydapt era somministrato in concomitanza con un pasto standard, e in media del 59% quando somministrato in concomitanza con un pasto ricco di grassi. La concentrazione di picco di midostaurina (Cmax) era ridotta del 20% con un pasto standard e del 27% con un pasto ricco di grassi rispetto a uno stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda che Rydapt sia somministrato con cibo.
Rydapt: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rydapt: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Rydapt altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiri e vertigini sono stati riportati in pazienti che assumono Rydapt e devono essere considerati quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco